蛋白多糖与骨性关节炎的研究

１６２第１ｉ届奎国中西医结合骨伤科学术研讨会论文汇编蛋白多糖与骨性关节炎的研究王玉泉宋敏甘肃中医学院兰州７３００００骨性关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）以其高发病率及由此产生的病废，生活质量下降等问题已引起人们的广泛关注，但至今其发病机制并不完全清楚・ＯＡ的原发病变在关节软骨。以往人们对软骨细胞和基质胶原成分研究较多，而对基质中另一主要成分蛋白多薷（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ，ＰＧ）未引起足箍重视。进来分子生物学的研究进展向人们揭示：陌在缅胞问信息传递．维持缅胞表型，与其他基质问相互作用及保持组织整体功能方面发挥着极其重要的生物学功能Ⅲ。１蛋白多糖的生物化学组成蛋白多睹（ＰＧ）是～类非常复杂的大分子藉复台物，主要由糖胺聚糖（ＧＡＧ）链共价连接于核心蛋白所组成蜘。分子量从ｌｌ至２２０ｋｄ・在软骨中蛋白聚糖以巨大分子聚集体存在，许多巨大的单体可能非共价地连或聚集在一根中央丝上，该中央丝由透明质酸的重复二糖单位构成其总分子量可达到几千万道尔顿单位。现有研究表明，核心蛋白的分子量与构型具有多样性咖，这些多肽的氨基酸组成在不同的物种与组织中差别很大，但通常都不舍半胱氨酸．而富含谷氨酸，丝氨酸及苏氨酸。氨基酸序列分析显示有不同功能区的存在硼。过去ＧＡＧ常被称为酸性粘多糖，ＧＡＧ的基本构成区段与重复单位由数目不等的相同的或类似的＝糖单位构成。Ｃ８ｍｅｙ啪等已发现了许多氨基葡聚糖类物质的重要结构，包括透明质酸（ｍ）、４一或６－硫酸软骨素（ｃｓ）、肝素（Ｈｅｐ）、硫酸乙酰肝素（Ｈｓ）、硫酸皮肤素（Ｄｓ）及硫酸角质素（ＫＳ）。２蛋白多糖的生化特性蛋白多糖可根据在离心时的浮力密度差异进行分类。低密度蛋白多糖群体一般为低分子量的分子群，主要由携带着一条或两条ＧＡＧ链的核心蛋白组成．核心蛋白上也可能存在Ｎ＿和／或ｏ．连接的寡糖啪，这种蛋白多糖是软骨中的主要类型，也是细胞外的各组成部分（例如胶原、纤维结合素）的主要生物粘合剂。高密度的蛋白多糖的分子量比低密度型的分子量大的多。并且可分为非聚集型与聚集型两类。在软骨中．最主要的高密度蛋白多糖类型是聚集型，它由许多蛋白多糖亚单位组成，这些蛋白多糖亚单位与透明质酸连接，形成非常大的分子结构。３０Ａ时关节软骨基质中蛋白多糖的变化在０Ａ的病理过程中，有许多基质参与ｐＧ的破坏过程。首先是机械因素，过度的应力集中，使软骨细胞的表型改变【５】，导致ＰＧ代谢的异常增加，早期合成多于分解。随着细胞功能的丧失，ＰＧ的分解多于合成，最终ＰＧ大量丢失。其次许多酶类参与ＰＧ的降解过程，主要包括金属蛋白酶家族啪和软骨蛋白多糖醇叫。酶作用的结果是直接导致ＰＧ的降解，同时也激活一些细胞活性因子，这些小分子蛋白通过复杂的网络调节，直接或间接的促进ＰＧ的降解。此外基质中胶原和ＰＧ结构的破坏也可引起免疫反应。反过来更加剧ＰＧ的破坏咖。以上共同作用的结果导致０Ａ时ＰＧ从基质中迅速丢失。有研究显示，０Ａ不同时期的ＧＡＧ台量均明显低于正常组，尽管形态学部分发现４周时软骨完整性尚好，也见到明显合成代谢增加的表现。但此时软骨基质中因胶原损害，组织水合增加“】，相对ＧＡＧ的含量已明显减少，说明ＰＧ的分解代谢更强。Ｐ６的丢失在中晚期表现的更为明显。关节软骨基质中ＧＡＧ主要包括ｃｓ、Ｋｓ、｜ＩＡ。一定的ｃｓ、Ｋｓ含量比，一定的｝Ｉ＾的量和其他功能基因对保证整个分子发挥其生理功能非常重要。内部结构的改变将直接影响到其功能，也就是说在ＧＡＧ的转化过程中。新生的ＧＡＧ不仅要有量也要有质。如上所述，在综合因素作用的结果下，在０Ａ时基质中的ＰＧ总量丢失其内部结构也发生变化，新合成的ＰＧ是不成熟的，类似于胎儿时期特征“∞。在增龄过程中也有类似的改变，但与０Ａ的病理状态下的改变并不相同。国外文献“ｏ对０Ａ和增龄时ＧＡＧ各组分的变化已有研究，但并不系统和全面．甚至有矛盾的结论。有研究发现随增龄和０Ａ发展，卧的变化表现出相反的结果，随增龄ＩＩＡ增多，随０Ａ发展ＩＩ＾减少．其可能原因是，随增龄出现的是一些糖连缩短的ｌＩＡ分子。虽然其分子总数增多，但形成ＰＧ聚集体的能量下降，而０Ａ时更多是病理性破坏所致，避＝者的结果都是ＰＧ聚集体的破坏。ＰＧ的解幕，蠢初的裂解是在核心蛋白连接区和主要的ｃｓ．Ｋｓ连接区，这是限制ＰＧ在细胞外基质中生存的关键一步。因为它分割了ＰＧ的可聚部分和提供主要生理功能的ＧＡＧ连接区，失去大分子的屏障和保护作用，单体在诸多酶的作用下，破坏和丢失将明显加速。ＧＡＧ因含有丈量阴离子基团而具有高度水合排斥其他大分子及屏障作用，其阴离子主要是ｓＯｚ－４。ＧＡＧ对东和Ｃａ２＋．、｜￡Ｆ■Ｋ＋．、Ｎａ＋等阳离子具有较大的亲和力，对保持结缔组织的水分及调节阳离子在组织的分布有重要意义，是基质肿胀压的物质基础。有研究发现在ＯＡ中ＧＡＧ的硫酸化程度减低，并随病变进展而加重。而在增龄中，这种变化趋势并不明显。ＧＡＧ的硫酸化水平还与基质中另一主要成分胶原纤维的形成密切相关．低硫酸化的岱促进胶原的形成“４。ＰＧ与胶原比例失调，也是ｏＡ发生的机制之一。另外在０Ａ发病中．软骨细胞表型改变，出现非ＩＩ型胶原的纤维，推测这种病理改变可能与此机制有关。总之・０Ａ时关节软骨基质中ＰＧ表现出量和内部结构的明显改变。４ｏ＾体液中蛋白多糖代谢改变第１１届全国中西医结合骨伤科学术研讨会论文汇编１６３ＰＧ的核心蛋白有多个酶解位点，在多种酶的作用下基蛋白部分裂解，成为含不同结构域和ＧＡＧ链的代谢片段。０Ａ时ＰＧ分解代谢增强和基质渗透性的改变使这些片段易于通过基质进入关节液。关节液中的ＰＧ代谢片段能被滑膜细胞和软组织再吸收、降解，但大部分进入淋巴系统，并在淋巴结内进一步退变。少部分最终进入血循环。根据这些ＰＧ片段的结构不同，人们己发显了许多针对这些片段表位的多抗和单抗“”。利用免疫学技术可特异性和高灵敏度地检测出体液中的这些成分的含量，针对Ｋｓ表位的单抗５Ｄ‘，更多反映了ＰＧ的分解代谢。在０Ａ的病理过程中ＰＧ的分解代谢明显增强，另外还因为ＫＳ是机体关节软骨和角膜特有，考虑到角膜的代谢很微量，故卫晓恩等“”利用ＥＬＩＳＡ技术的高度特异、敏感的特性．检测体液中特别是ｓＦ中ＰＧ的降解产物Ｋｓ段．将为临床提供快速、灵敏、特异性高的０Ａ早期诊断手段。５负荷改变对较骨细胞合成蛋白多糖的影响生理性的压力对刺激软骨细胞生长和分化有着重要的作用，但异常的负荷会引起软骨组织和细胞的损伤。体外实验表明。给体外培养的软骨细胞旆加适宜的压力刺激．会促进ｃＡＭＰ和弼的合成，但当压力过大时软骨细胞的生长受到抑制，减少了３５Ｓ的摄入和ＰＧ的合成。体外实验表明，在低频压力作用下，软骨细胞合成的大分子ＰＧ可以降解为小分子ＰＧ而最终丢失“８。可能是因为组织液反复出入基质而引起大分子重新分布。有些学者认为压力引起软骨细胞生长的变化的原因，可能在于力学信号通过细胞膜受体，激活不周的信号转导通路（ＰＫＣ、ｃＡｉ“Ｐ、Ｃａ”等），作用于各种效应点，表现出细胞生长代谢、基质合成等方面的变化“６川。齐建洪等““做“低应力对髌骨软骨软化基质蛋白多糖的影响”实验显示，髌骨倾斜后髌骨内侧面软骨的接触平均压力明显降低，随着时间延长软骨变性越来越明显。术后１２—２４帐时软骨变性最为显著。表现为软骨细胞排列紊乱、细胞轮廓消失、边缘模糊．大量软骨细胞坏死溶解。与此屙时软骨表层与中层虽白多糖含量明显减少。软骨细胞变性，蛋白多糖合成减少是蛋白多糖含量减少的原因之一。另外，齐建洪等用免疫组化方法研究发现；软骨细胞变性的同时。细胞周缘与基质中释放胶原酶（金属蛋白酶的一个亚型）明显增多，表明软骨细胞释放的胶原酶也参与了软骨基质中蛋白多糖降解过程。由此可见，无论是软骨细胞变性蛋白多糖合成减少，还是软骨细胞释放胶原酶降解蛋白多糖增多均与低应力有关。６关节软骨蛋白多糖降解的ＭＲＩ研究Ｐａｕｌｒｉｇ］等在研究人膝关节软骨时，发现关节软骨的信号强度变化曲线与蛋白多糖含量的变化曲线相似。因此，推测关节软骨的信号强度和蛋白多糖相关。周根泉等嗍发现犬膝关节腔内注射木瓜蛋白酶后ｚ４、４８小时．组织切片及ＭＩｌ上均显示软骨厚度明显变薄，这是由于蛋白多糖的降解，使关节软骨丧失弹性和承受负荷的能力，以致关节软骨出现变薄现象。但注射７２小时，软骨蛋自多糖含量逐渐增加，软骨的厚度也随之较快的恢复。周根泉等的实验袭明，软骨的躲信号强度对蛋白多糖含量具有相关性，但并不完全一致。因此他们认为关节软骨的信号强度并非完全由蛋白多糖含量决定，可能还与胶原纤维的结构、排列方向以及蛋白多糖结合的水质子有关。７蛋白多糖和关节软骨在细胞因子方面的研究蛋白多糖可使生长因子与蛋白水解酶隔离而调节其活性。碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）和转化生长因子一Ｂ（ＴＧＦ—Ｂ）不仅与信使受体有很高的结合力，也与细胞表面的ＰＧ有较低的结合，这有助于生长园子与其受体高度结合。有研究表明，转化生长因子一ｐ在一定条件下对软骨细胞的蛋白多糖核心蛋白基因表达有正向调控作用。８结论蛋白多糖在许多因素的参与中逐步出现由量变到质变的病理生理现象，而这些变化往往构成了机体组织的结构与功艟改变的基础。ＰＧ是保持关节软骨富有弹性和抗压性的重要软骨基质，它的丧失可导致软骨的变性咀致破坏。参考文献１ＩｏｌｌｅｓＰ．Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ．Ｂｅｒｌｉｎ：ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＹｅｒｌａｇ，１９９４．１．３１—２４８２万福德，杨烧明，等．分子生物学前沿技术．中国协和医科大学和北京医科大学联合出版社，１９９８，第一版３ＣａｒｎｅｙＳＬ。ＭｕｉｒＨ．Ｔｈｅｓｔｒｕｅｔｕｒｅａｎｄｅｎａｃｔｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ．ＰｈｙｓｉｏｌＲｍｖ，１９８８，６８（３）：８５８４ＲｏｕａｌａｈｔｉＢｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｂｉｏｌｏｇｙｏｆｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎａｆＪ］．ＡａｎｎＲｅｖｅｅｌｌＢｉｅｌ，１９８８，４（２）：２２９５ＴｈｏｎａｒＥｊ。ＢｊｏｒｎａａｏｎＳ，Ｋｕｅｔｔｈｏｒｎ．Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｃａｒｔｉｌａｇｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ．Ｉｎ：ＫｕｅｔｔｎｅｒＫ，Ｓｃｈｌｅｙｅｒ—ｂａｃｈＲ．（ａｄｓ）．ＡｒｔｉｃｕｌａｒＣａｒｔｉｌａｇｅＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ【Ｍ】ＮｅｗＹｏｒｋ：ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，１９８６．２７３－２８８６ＬｉｔｔｉｅＣＢ，ＧｈｏｓｈＰ，ＢｅｌｌｅｎｓｅｒＣＲ．Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎｂｉｇｌｙｃａｎａｎｄｃｌｅｃｏｒｉｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙａｒｔｉｃｎｌａｒｃａｒｔｉｌａｇｅｉｎｔｈｅｅａｒ｛ｙｓｒａｇｅｏｆｏ＾：ａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｌｓｔｎｄｙｉｎｓｈｅｅｐ．ＪＯｒｔｈｏｐＲｅｓ，１９９６，１４：４３３—４４４７ＦｏｓａｎｇＡＪ。ＬａｓｔＫ．ＧａｒｄｉｎｅｒＰ．ｅｔａ１．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｃｌｅａｖａｇｅａｉｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｎｏｅｌｏｎａＩａｎｔｉｂｏｄｙｆａｒｄｅｔｅｃｔ—ｉｎｇｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａａｅｄｅｒｉｖｅｄａｇｇｒｅｃａｎｆｒａｇｍｅｎｔｓ：ｄｅｔａｃｔｉｏｎｏｆｆｒａｇｍｅｎｔｓｉｎｈｕｍａｎｓｙｎｏｖｉａｌｆｌｕｉｄｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ】．１９９５，３１０：３３７－３４３８Ｌａｒｋ删．ＢａｙｎｅＥＫ，ＦｌａｕａｇａｎＪ，ｅｔａ１．Ａｇｇｒｅｅａｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｃａｒｔｉｌａｇｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｂｏｔｈｍａｔｒｉｘｍｅｔ一８１ｌｏＤｒｏｔｅｉｎａｓｃａｎｄａｇｇｒｅｃａｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｏｒｍａｌ。ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ，ａｎｄｈｅｎｍａｔｏｉｄｊｏｉｎｔｓ．ｊｃｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９９７，１００：９３—１０６９ＮｅａｍｅＰＪ，ＳａｎｄｙＪＤ．Ｃａｒｔｉｌａｇｅａｇｇｒｅｃａｎ：ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ＪＦｉｎＭｅｄＡｓｓｏｅ，１９９４・８１：１９１－１９３１０ＳｌａｔｅｒＲＲ．ＢａｙｉｉｓｓＭＴ．ＬａｃｈｉｃｗｉｃｚＰＦ．ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｈａｔｄｅｔｅｃｔｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｏｆａｒｔｈｒｉｔＩｓｌ６４第１１屈全国中西医结合骨伤科学术研讨会论文汇编ｉｎｈｕｍａｎｓ．ｋｒｔｈｒｉｔｓＲｈｅｕｍ，１９９５，３８：６５５１１ＦｒａｎｃｉｓｃｏＪＭ。ＬｏｒｉＡＳ＋ＤａｎｉｅｌＨＭｏｔａ１．ＣｅｎｔｒｉｆｕｇａｌａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｒｉＳＯｎｏｆｐｒｏｔｏｏｇｌｙｃａｎａｇｇｒｅｇａｔｅｓｆｒｏｍａｒｔｉｃｕｌａｒｃａｒｔｉｌｏｇｏｉｎｅｘｐｏｒｉｍｏｎｔａｌｊｏｉｎｔｄｉｓｕｓｏａｎｄｊｏｉｎｔｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．ＪＯｒｔｈｏｐＲｃｓ。１９９４，１２：４９８．５０８１２周秋丽，王金木，等－太骨节病病区粮水对恒河猴软骨基质成分的损害作用．中国地方病学杂志，１９９２，１Ｉ：３２ｌ３ＬｉｎｄｈｏｒｓｔＥ．ＶａｉｌＴＰ，ＯｕｉｌａｋＦ，ｅｔ０１．Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｃｈａｒａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｙｎｏｖｉａｌｆｌｕｉｄｂｉｏｍｒｋｅｒｓｉｎｔｈｅｏａｎｉｎｅｍｅｎｉｓｃｏｃｔｏｍｙｍｏｄｅｌｏｆｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ＪＯｒｔｈｏｐＲｏｓ，２０００，１８：２６９—２８０１４卫晓思，杨庚铭，等．骨关节炎体蔽中蛋白多糖代谢改变的实验研究．中华风湿病学杂志，２００２，６（６）：４４５～４４６１５张文涛，卢世壁．力学刺激与软骨细胞培养．国外医学生物医学工程分册，１９９７，２０（１６）：３４８１６ＦｕｋｕｄａＫ．ｋｓａｄａＳ，ＫｕｍａｎｏＦ。ｏｔ＆１．ＣｙｃｌｉｏｔｏｎｓｉｌｅＳｔｒｅｔｃｈｏｎｂｏｙｉｎｏａｒｔｉｃ０１０ｒｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｃｓｉｎｈｉｂｉｔｓｐｒｏｔｏｉｏｋｉｎａｓｅＣａｃｔｉｖｉｔｙ．ＪＬａｂＭｅｄ，１９９７，１３０（２）：２０９ｌ７ＷｒｉｇｈｔＭＯ，ＮｉｓｈｉｄａＫ．ＢａｙｉｎｇｔｏｎＣ，ｏｔａ１．ＨｙｐｏｒｐｏｔａｒｉｓａｔｉｏｎｏｆｃｕｔｔｕｒｅｄｈｕｍａｎｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔＯＳｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃｙｃｌｉ—ｃａｌｐｒｏｓＳｕｒｏｉｎｄｕｃｅｄｓｔｔｏｉｎｏｖｉｄｏｎｅｅｏｆａｒ０１０ｆｏｒａｌｐｈａ５ｂｏｔｏ１ｉｏｔｅｇｒｉｎａｓａｅｈｏｎｄｒｏｅｙｔｏｍｅｃｈａｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＪＯｒｔｈｏｐＲｏｓ，１９９７，１５（５）：７４２Ｉ８齐建洪，黄煌澜，等．低应力对髌骨软骨软化基质蛋白多塘含量的影响．泰山医学院学报，１９９７，１８（ｉ）：２６－２８１９ＰａｕｌＰＫ，ＪａｓａｎｉＭＫ，ＳｃｂｏｋＤ，ｏｔ＆１．Ｖａｔｉａｔｉｏｎｉｎ眦ｓｉｇｎａｌｉｎｔｏｎｓｉｔｙａｃｒｏｓｓｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｋｎｏｏｇａｆｆｉｌｏｇｏ，ＪＭａｇｎＲｅｓｏｏＩｍａｇｉｎｇ，１９９３，３：５６９２０周根泉，沈天真．实验性关节软骨蛋白多糖降解的ＭＲＩ研究．临床放射学杂志，１９９８，１７（５）：３０６－３０９血管内皮生长因子与骨肿瘤刘忠何李盛华甘肃中医学院兰州７３００５０血管内皮生长园子（ｖａｓｃｕ］ａｒｅｎｄｏｔｈｌｉａ］ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＶＥＧＦ）作为～种人属二聚蛋自信号肽，能特异作用于内皮细胞，促进其增殖和血管生成，并可增加血管通透性“‘２１。其它促血管生成因子的血管生成作用是通过增强ＶＥＧＦ的表达及生成来实现的“１，其作用的发挥贯穿于人类生殖、发育、组织再生和修复以及肿瘤发生等生理、病理过程，恶性肿瘤的无限制侵袭性生长依赖持续和广泛的血管新生以保证其生长和转移，如果能抑制和破坏肿瘤及周边血管新生，就有可能阻止肿瘤的生长和转移。１ＶＥＧＦ的结构和受体表达血管内皮生长因子是由两个相同的分子量为２３ＫＤ的亚基经二硫键连接的二聚体糖蛋白，分子量为３４－４５ＫＩ）。人的ＶＥＧＦ基因位于染色体的６Ｐ２１，３，全长２８Ｋｂ，编码ＶＥＧＦ的基因长约１４Ｋｂ，有８个外显子和７个内含子交替构成叫。因其能促使微血管周围内皮细胞的增殖、迁移并改变其基因表达，曾被称为血管调理素（ｖａｓｃｕｌｏｔｒｏｐｉｎ，ｖａｓ）；又因为它能改变血管通透性，促使血管蛋白的渗出，形成富含纤维素并有利于新血管形成的细胞外基质，故也被称血管渗透因子（ＶａｓｃｕｌａｒＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙＦａｃ—ｔｏｒ，ＶＰＦ）。目前发现有６个单体，根据氨基酸的长短依次命名为ＶＥＧＦ２０６（包含所有外显子及部分第７内舍子）、ＶＥＧＦｌ８９（包含８个外显子）、ＶＥＧＦｌ６５（缺少外显子６）、ＶＥＧＦｌ４５（缺少外显子７）、ＶＥＧＦｌ２１（缺少外显子６和７）和ＶＥＧＦｌ８３嘲。ＶＥＧＦ受体包含ＶＥＧＦＲ一１（ｆｉｔ一１）和ＶＥＧＦＲ－２（ｋｔｒ／ｆｌｋ一１）广泛存在于内皮细胞膜上的两种酪氨酸激酶受体中，ｆｉｔ一１也存在于滋养细胞、单核细胞和肾小球系膜细胞内，而ＶＥＧＦＲ－２在造血干细胞、巨核细胞及视两膜祖细胞上均有表达。此外，某些肿瘤如恶性黑色素瘤也有两种受体的存在。两受体均可被ＶＥＧＦ亚型激活而引起细胞迁移，但单纯应用ＶＥＧＦ激活ＶＥＧＦＲ一２可促进细胞有丝分裂，而仅激活ＶＥＧＦＲ一１却不发生细胞增殖，表明两者所引发的信号转导级联效应并不完全相同ｔ００。ＶＥＧＦＲ一３受体主要存在于淋巴管上。ＶＥＧＦ和其受体有极高亲和性，可引起胞浆内Ｃａ２＋浓度短暂性升高，刺激三磷酸肌醇（ＩＰ３）积聚，通过磷酸肌酸特异性的磷脂酸ｃ完成自身磷酸化，促进内皮细胞的分裂、迁移和增殖ｍ。此外，ＶＥＧＦ通过旁分泌机制，刺激体内新生血管的生成，增加血管通透性，对维持血管的正常状态和完整性有重要意义嘲。ＶＥＧＦ的最重要的生物学活性，就是促血管生成作用，ＶＥＧＦ可特异作用于内皮细胞，在已知的促血管生成因子中，＂ＶＥＧＦ是唯一分泌型蛋白，特异作用于内皮细胞，促其增殖和生成血管・２血管新生与ＶＥＧＦ在缺血缺氧条件下，血管新生迅速启动，ＮＯ介导的血管舒张是内皮细胞进入血管级联反应的前提条件。同样内皮细胞形态发生改变使得内皮细胞间的间隙增加，这有利于有丝分裂原对内皮细胞的作用科。ＶＥＧＦ能够通过产生ＮＯ诱导血管舒张并能增加内皮细胞的通透性，在血管新生的启动方面起主要作用ｎ啊。ＶＥＧＦ还能调控～些蛋白酶和受体的表达，后者在细胞浸润和组织