(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103980476 A(43)申请公布日 2014.08.13
(21)申请号 201410233253.3(22)申请日 2014.05.29
(71)申请人湖南尔康制药股份有限公司
地址410331 湖南省长沙市长沙国家生物产
业基地康平路167号(72)发明人帅放文 王向峰 章家伟(51)Int.Cl.
C08G 65/28(2006.01)
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(54)发明名称
一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成方法(57)摘要
本发明公开了一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成方法，该方法包含如下步骤：1）羟基硬脂酸前处理；2）与环氧乙烷进行乙氧基化反应；3）产品脱保护与分离提纯，运用该方法能制得聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，并可用于医药用途。
CN 103980476 ACN 103980476 A
权 利 要 求 书
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1.一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：1）12-羟基硬脂酸前处理；2）与环氧乙烷进行乙氧基化反应；3）产品脱保护与分离提纯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的12-羟基硬脂酸前处理，包括下列步骤：
1）取1份12-羟基硬脂酸，加适量CH2Cl2溶剂配成溶液，按照摩尔比1：1.03的比例加入选择性羟基保护剂（Ph2CHO）以及5%的12-羟基硬脂酸摩尔比的三氟乙酸催化剂，加3PO，热至回流反应2-4h；
2）依次用纯化水、饱和NaCl溶液洗涤反应液直至洗涤液呈中性，合并有机层，干燥，过滤，蒸去CH2Cl2溶剂，得到羟基被保护的12-羟基硬脂酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的与环氧乙烷进行乙氧基化反应，包括下列步骤：
1）将羟基被保护的12-羟基硬脂酸，以及10-30%羟基被保护的12-羟基硬脂酸质量比的醋酸镁-氢氧化钾-硫酸钡催化剂投入高压反应罐；
2）用氮气置换掉反应釜内的空气；3）升温使物料熔化呈液体，搅拌下通入相当于羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸15倍摩尔量的环氧乙烷，搅拌反应1h；
4）反应结束后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸去乙酸乙酯得到羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述产品脱保护与分离提纯，包括如下步骤：
1）将得到的羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯投入反应釜，以Pd/C为催化剂，AlCl3助催化剂，环己烯为溶剂和供氢体，加热至50-80℃，常压反应1h，脱去保护基；
2）上述反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，放冷至室温，用纯化水洗涤有机层，合并水层，减压蒸馏除水，得到聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述醋酸镁-氢氧化钾-硫酸钡催化剂按照醋酸镁：氢氧化钾：硫酸钡=1：1：1的摩尔比例，经固相研磨混合制得。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，Pd/C催化剂、AlCl3助催化剂的用量分别为反应底物羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯质量的0.2%和5%。
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说 明 书
一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成方法
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技术领域
[0001]
本发明公开了一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成方法，属于化工领域。
背景技术
[0002]
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，其结构式如下：
在药物制剂中能够作为增溶剂、乳化剂使用。理想的药物进入体内应具有良好的生物
溶解度和生物利用度。但是依据现有技术生产的药物中，有40%的候选药物存在溶解度问题，难溶性药物制备成适宜的制剂，首先要解决溶解度低的问题。在药物开发过程中超过三分之一的工作量是用来提高难溶性药物的溶解度和生物利用度的。因此，提高难溶性药物的溶解度或溶出速率成为当今药剂学家所面临最艰难的挑战之一。此外，药物制剂由增溶剂引起的安全隐患问题变得越来越显著，在取得良好增溶效果的同时，必须更加关注增溶剂的安全性。
[0003] 现有文献报道中，如华中科技大学万江陵教授课题组（陈珊. 伏立康唑冻干粉针的研制[D].华中科技大学,2012.），通过使用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂，制备了伏立康唑注射液，并发现该注射液无需再添加EDTA、甘油和1,2-丙二醇作为药物稳定剂，而且常用的增溶剂泊洛沙姆188、吐温80以及聚乙二醇400对伏立康唑的增溶能力均不及聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。[0004] 另有，沈阳药科大学崔福德教授课题组（冯丽莉. 当归、川芎挥发油静脉给药微乳研究及体内评价[D].沈阳药科大学,2007.），制备了当归、川芎挥发油静脉给药微乳制剂，通过绘制伪三元相图进行乳化剂的选择，比较了四种乳化剂（磷脂、泊洛沙姆188、Cremophor EL35和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯）以后，结果发现聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯所制备微乳的状态最佳，而且其能够提高微乳的稳定性，延长药物在血液循环中的时间，有利于制剂的开发。
[0005] 现有技术中有较多关于聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯在注射制剂里的应用技术报道，以及与其他增溶剂进行安全性比较、增溶效果比较的报道，但未见任何关于聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成工艺报道。[0006] 另外，传统的在碱性条件下由环氧乙烷和脂肪酸进行乙氧基化法反应，其产品纯度较好，但由于采用乙氧基化法使用环氧乙烷，反应活性高，不易控制；另外该反应也不具备选择性，直接使用传统乙氧基化法不适合以羟基硬脂酸为原料生产羟基硬脂酸酯。
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发明内容
本发明的目的在于，提供一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的制备方法，以及以本
发明方案所述的方法制备的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，从而提供一种安全、高效的注射用增溶剂，以替代现有增溶剂，解决因现有增溶剂增溶效果差、安全性不良等缺陷带来的注射剂安全问题。
[0008] 另一方面，本发明提供了羟基硬脂酸选择性乙氧基化生成羟基硬脂酸聚乙二醇酯的方法。该方法选择性高，分子量分布窄，反应温和，解决了乙氧基化反应的反应位点选择性问题，以及乙氧基化反应过于剧烈、不易控制、分子量分布宽的问题。[0009] 本发明所述的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的制备方法，由包含以下步骤的技术方案实现：
1）羟基硬脂酸前处理；2）与环氧乙烷进行乙氧基化反应；3）产品脱保护与分离提纯。
[0010] 以下将具体的描述每个步骤的技术内容。
[0011] 首先是羟基硬脂酸的前处理步骤。该部分由以下步骤构成：
1）取1份12-羟基硬脂酸，加适量CH2Cl2溶剂配成溶液，按照摩尔比1：1.03的比例加入选择性羟基保护剂（Ph2CHO）以及5%的12-羟基硬脂酸摩尔比的三氟乙酸催化剂，加3PO，热至回流反应2-4h；
2）依次用纯化水、饱和NaCl溶液洗涤反应液直至洗涤液呈中性，合并有机层，干燥，过
得到羟基被保护的12-羟基硬脂酸。滤，蒸去CH2Cl2溶剂，
[0007]
由于12-羟基硬脂酸分子中同时具有羟基和羧基，这两个基团均能与环氧乙烷发
生开环聚合反应。若不提高反应的选择性将无法得到目标产品，而普通的羟基或羧基保护剂，如乙酰氯、碘甲烷、硫酸二甲酯、叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMS-Cl）等均能与羧基和羟基发生反应，不能用于12-羟基硬脂酸中。经申请人长期摸索和实验，发现磷酸三（二苯甲基）酯[（Ph2CHO）所生成3PO]在特定的条件下能够选择性的与羟基成醚而不和羧基发生反应，的产物在酸性和碱性条件下均较稳定，能够作为12-羟基硬脂酸的选择性羟基保护剂。[0013] 磷酸三（二苯甲基）酯由二苯甲酮腙（CAS号：5350-57-2）和碘苯二乙酸（CAS号：3240-34-4）为原料，经由下列步骤制备得到：
（a）将二苯甲酮腙与85%磷酸按3：1的摩尔比投入二氯甲烷溶剂中，加入10%磷酸摩尔量的碘苯二乙酸作为催化剂，于40℃回流反应4h；
（b）反应结束后，用饱和NaCl溶液洗涤至中性，合并有机层，干燥，蒸去溶剂，以微粉硅胶为固定相，乙酸乙酯：二氯甲烷=1：2为洗脱液进行柱层析洗脱，收集组分，蒸馏除去溶剂得到磷酸三（二苯甲基）酯产品。
[0014] 第二步是将羟基被保护的12-羟基硬脂酸与环氧乙烷进行乙氧基化反应。具体如下：
1）将羟基被保护的12-羟基硬脂酸、醋酸镁-氢氧化钾-硫酸钡催化剂投入高压反应罐；
2）用氮气置换掉反应釜内的空气；3）升温使物料熔化呈液体，搅拌下通入相当于羟基被保护的12-羟基硬脂酸15倍摩尔
[0012]
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量的环氧乙烷；
4）反应结束后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸去乙酸乙酯得到羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。[0015] 由于环氧乙烷的高反应活性，若反应体系中残留有空气，容易发生危险，因此必须先使用氮气将体系内的空气，尤其是氧气置换干净才能将环氧乙烷投入反应器。氮气置换使用现有技术中任一合适的气体置换方法均可实现，具体的可以是多次抽真空-充氮气，取气体样使用氧气检测仪进行检验等方法。
[0016] 醋酸镁-氢氧化钾-硫酸钡复合催化剂与现有技术中乙氧基化催化剂的区别和优势在于，将醋酸镁、氢氧化钾混合后用微粉硫酸钡掺杂研磨混合，可以略微降低催化剂的碱性，在不降低引发速率的情况下，减少了乙氧基化反应的副反应，同时醋酸镁是乙氧基化反应的窄分布催化剂，能够使产物的分子量控制在一个很小的范围。[0017] 该步骤中所用的高压反应罐，可以是常规的带搅拌不锈钢高压反应釜。输气管插入液面之下，管口具备防倒吸和利于气液反应的多孔球泡。[0018] NH4Cl水溶液淬灭反应的原理在于，通过NH4+这个温和的质子供体，提供质子与乙氧基化反应的阴离子聚合位点结合，终止反应，同时将催化剂溶在水层（硫酸钡粉末做为沉淀同样在下层水层），利于与中间产品分离。[0019] 最后一步为产品脱保护和分离提纯，具体如下：
1）将得到的羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸投入反应釜，以Pd/C为催化剂，AlCl3助催化剂，环己烯为溶剂和供氢体，加热至回流反应1h，脱去保护基；
2）上述反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，放冷至室温，用纯化水洗涤有机层，合并水层，减压蒸馏除水，得到聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。[0020] 首先用加氢反应将羟基保护基二苯甲基脱去，该反应的特点在于，使用环己烯作为供氢体，不使用氢气。环己烯作为供氢体的优势在于，环己烯在催化剂的作用下，产生少量的氢，由于反应底物自身就溶解于环己烯当中，相当于被氢氛围紧紧包围，使得底物和氢能够充分接触，极大提高了氢利用率，所需的条件也比常规的高温高压氢气还原反应要温和，仅需加热至50-80℃和常压即可反应完全。AlCl3作为助催化剂，能够起到加速环己烯释放氢的过程，同时提高Pd/C催化剂的活性。当然，与AlCl3性质类似的路易斯酸，如ZnCl2、SbF5等也可以起到同样的效果。[0021] Pd/C催化剂、AlCl3助催化剂的用量为反应底物羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸质量的0.2%和5%，环己烯作为供氢体的同时也是该反应的溶剂，其用量可根据实际情况灵活调整，以完全溶解反应底物为宜。[0022] 脱去保护后，得到的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯具有良好的水溶性，而在环己烯中溶解度下降，在使用NH4Cl淬灭反应后，可以用纯化水将其从环己烯中萃取出来。经过通常减压蒸馏除水方法，可得到成品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。[0023] 所得产品依据欧洲药典EP8.0“MACROGOL 15 HYDROXYSTEARATE”（聚乙二醇15羟基硬脂酸酯）检查，各项指标均符合规定。应当注意，“聚乙二醇15羟基硬脂酸酯”的15为参与反应的环氧乙烷摩尔数，“聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯” 中的12为羟基在碳链上的位置，二者的化学本质是一样的。[0024] 本发明的创新之处在于：
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①提供了一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的合成方法，该物质的合成方法是未被公开报道的。
[0025] ②进一步的，提供了针对12-羟基硬脂酸选择性的保护羟基，以及在温和条件下脱去保护基的方法。[0026] ③进一步的，提供了一种能够在缩短引发期的同时减少副反应，使产品分子量分布较窄的乙氧基化的催化反应方法。
具体实施方式
[0027] 以下通过数个具体实施例来进一步说明本发明方案，应当理解，下述的任何一个实施例并非任何形式的对本发明的进一步限定。[0028] 实施例1 选择性羟基保护剂磷酸三（二苯甲基）酯的制备
原料：二苯甲酮腙（CAS号：5350-57-2），购自百灵威，纯度95%；碘苯二乙酸（CAS号：3240-34-4），购自百灵威，纯度98%；85%磷酸、二氯甲烷、氯化钠、乙酸乙酯均为普通市售分析纯试剂。[0029] 上述试剂均未进行任何前处理，直接使用。[0030] 步骤：
（a）将58.8g（0.3mol）二苯甲酮腙与11.5g（0.1mol）85%磷酸投入500ml二氯甲烷溶剂中，加入3.2g（0.01mol）的碘苯二乙酸作为催化剂，于40℃回流反应4h；
（b）反应结束后，用饱和NaCl溶液洗涤，每次100ml直至洗涤液呈中性，合并有机层，用无水硫酸钠干燥2h，蒸去溶剂，以微粉硅胶为固定相，乙酸乙酯：二氯甲烷=1：2为洗脱液进行柱层析洗脱，收集组分，蒸馏除去溶剂得到磷酸三（二苯甲基）酯产品。[0031] 产品使用红外光谱仪进行表征分析，于1600cm-1、1500cm-1以及1450cm-1附近存在苯基C=C骨架特征峰，示分子中存在苯取代基；于1037cm-1附近出现向高频位移的P=O双键特征峰，于1300cm-1附近出现C-O单键的特征双峰，示存在取代磷酸酯。由此认为所得产品为磷酸三（二苯甲基）酯。
[0032] 实施例2 乙氧基化反应复合催化剂制备
将15.8g醋酸镁固体、17.4g氢氧化钾固体投入研钵，研磨15min初步混匀后，在研磨状态下分批少量的加入17.1g硫酸钡粉末，在氢氧化钡固体加完之后，继续研磨30min，之后于70℃真空干燥2h得催化剂。
实施例3 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的制备原料：
12-羟基硬脂酸（CAS号：106-14-9），购自青岛通凯蓖麻化工有限公司，优级品。[0034] 环氧乙烷等以及其他无机、有机化学试剂均为市售工业级或分析纯产品。[0035] 操作方法如下：
首先为羟基硬脂酸的前处理步骤，即12-羟基硬脂酸的保护羟基步骤。[0036] 1）取30.0g （0.1mol）12-羟基硬脂酸，加适量CH2Cl2溶剂配成溶液，按照摩尔比1：1.03的比例加入选择性羟基保护剂（Ph2CHO）（0.103mol），以及0.57g（0.005mol）3PO 61.4g三氟乙酸催化剂，加热至回流反应2-4h；
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2）依次用纯化水、饱和NaCl溶液洗涤反应液直至洗涤液呈中性，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去CH2Cl2溶剂，得到羟基被保护的12-羟基硬脂酸48.1g，产率99.7%。[0037] 取该步骤的样品进行红外表征，于1600cm-1、1500cm-1以及1450cm-1附近存在苯基C=C骨架特征峰，示分子中存在苯取代基；于3650cm-1附近未看到游离醇羟基的O-H伸缩特征峰；于3150cm-1附近出现强的羧基O-H宽峰，于1700cm-1附近出现强的羧基C=O伸缩特征峰，示分子中存在羧基；由此证明该样品的羟基已经被磷酸三（二苯甲基）酯保护，且分子中的羧基未受影响。
[0038] 第二步是将羟基被保护的12-羟基硬脂酸与环氧乙烷进行乙氧基化反应。具体如下：
1）取48.0g（0.1mol）羟基被保护的12-羟基硬脂酸，9.6g（20%质量比）醋酸镁-氢氧化钾-硫酸钡催化剂投入高压反应罐；
2）用氮气置换掉反应釜内的空气；3）升温至85℃使物料熔化呈液体，搅拌下通入66.0g（1.5mol）环氧乙烷，搅拌反应1h；
4）反应结束后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸去乙酸乙酯得到羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯91.2g，产率85.0%。[0039] 取该步骤样品进行红外表征，并与前处理步骤的中间产品的红外光谱进行比较，能明显观察到羧酸的1700cm-1的C=O伸缩特征峰位移至1735cm-1处，变成酯基中的C=O，示分子中羧基被酯化。同时于3630cm-1附近出现强的锐锋为游离伯醇羟基的O-H特征峰，示分子中出现端位羟基，即为聚乙二醇的末端羟基。以上结果表明，环氧乙烷已经与羟基被保护的12-羟基硬脂酸发生反应。
[0040] 最后一步为产品脱保护和分离提纯，具体如下：
1）将得到的羟基被保护的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯取50g投入反应釜，投入0.1g Pd/C为催化剂，2.5g AlCl3助催化剂，加入环己烯溶剂使物料溶解，加热至回流反应1h，脱去保护基；
2）上述反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，放冷至室温，用纯化水洗涤有机层，合并水层，减压蒸馏除水，得到聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯40g，收率95%。[0041] 取该步骤产品样品进行红外表征，于1600cm-1、1500cm-1、1450cm-1附近未发现苯环的C=C骨架特征峰，说明分子中不存在苯基；于3650-3200cm-1附近出现强的OH峰，于1100cm-1附近出现仲醇羟基的C-O伸缩特征峰，酯基的峰未发生改变，说明保护基以完全脱去，酯基未受影响。[0042] 至此，得到终产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。[0043] 实施例4
将催化剂的用量变更为4.8g（10%质量比），其他同实施例3。得到最终产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯40g，收率95.2%。[0044] 实施例5
将催化剂的用量变更为14.4g（30%质量比），其他同实施例3。得到最终产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯41g，收率97.6%。[0045] 对比实施例1
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将催化剂变更为醋酸镁-氢氧化钾，其余同实施例3。得到最终产品聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯21g，收率50%。
[0046] 实施例6 分子量分布检查
使用凝胶色谱仪对产品的分子量分布进行检测。色谱条件如下：流动相：THF，流速为1ml/min；色谱仪：Waters-Breeze GPC仪；柱温：35℃；色谱柱：型号为StyragelHR1，分子量范围100-5000，尺寸为7.8x300mm。[0047] 取实施例3、4、5、对比实施例1的样品各10mg，于1ml THF中溶解，进样20μl，直接从系统读取分子量分布结果。
实施例实施例3实施例4实施例5对比实施例1
[0048]
分子量分布系数（Mw/Mn）1.161.201.052.68
由此可见，采用本发明所用的技术方案能够获得分布更窄的聚乙二醇-12-羟基
硬脂酸酯。
实施例7 产品质量检测取实施例3、4、5、对比实施例1所得产品，以及市售BASF产品，依据欧洲药典8.0该品种的标准进行检查，结果如下：
[0049]
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由上述结果表明，依照本发明方案制备的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，其质量同BASF市售产品相当，某些指标（酸值、碘值、过氧化值）更优于其产品。
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