非肌层浸润性膀胱癌的诊治现状及进展

现代泌尿生殖肿瘤杂志２０１４年６月第６卷第３期Ｊ　Ｃｏｎｔｅｍｐ　Ｕｒｏｌ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｏｎｃｏｌ，Ｊｕｎｅ　２０１４，Ｖｏｌ　６，Ｎｏ．３　・专家论坛・　非肌层浸润性膀胱癌的诊治现状及进展　管维周四维　ｄｏｉ：１０．３８７０／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—４６２４．２０１４．０３．００１　在刚刚结束的２０１４年美国泌尿外科年会上，对　非肌层浸润性膀胱癌的诊治策略进行了较为详细的　阐述，总结了近年来较权威的一些观点，现介绍给大　家，以供参考。　根据统计学家预测ｌ１］，美国２０１４年将新发膀胱　癌病例７４　６９０例，死亡１５　５８０例，约８９　的患者年　龄在５５岁以上，是男性中在前列腺癌、肺癌、结直肠　癌之后占第４位的肿瘤。在女性常见肿瘤中占第　１０位。也是从确诊到死亡花费最多的肿瘤之一。　准确的进行膀胱癌临床分期和病理分级依赖于　经尿道膀胱肿瘤切除术（ＴＵＲＢＴ）以及膀胱镜活检　的质量。对于Ｔ　Ｇ。的患者强烈推荐进行二次　ＴＵＲ再次评估其分级、分期。需要关注的特点包括　肿瘤单发还是多发、有无合并原位癌（ＣＩＳ）、肿瘤的　大小以及术后３个月随访时的情况等。　膀胱癌的治疗采取多阶段干预策略。对于肉眼　可见的肿瘤，主要行ＴＵＲＢＴ治疗，化疗及免疫治　疗所起的作用有限；围手术期的治疗比如术后即刻　灌注化疗则主要是防止肿瘤的种植；对于亚临床的　残留肿瘤，化疗和免疫治疗占据重要的地位；化学预　防则是针对新生的原发肿瘤。　一、膀胱肿瘤的风险分层与治疗策略的选择　根据ＥＡＵ　２０１３年的指南，非肌层浸润性膀胱　癌分为以下３种情况：①低风险：Ｔ　Ｇ　，单发，初发，　肿瘤直径在３　ｃｍ以内。在所有膀胱癌中约占　５Ｏ　。②中风险：多发肿瘤，复发的Ｔ　肿瘤，低级　别，最大径在３　ｃｍ以内。约占３５％。③高风险：　ＣＩＳ，Ｔ　Ｇ。或者Ｔ　Ｇ。；复发的多发Ｔ　低级别肿瘤　且直径在３　ｃｒｎ以上。约占１５　。　不同风险的非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略也　随之不同。低风险：只需围手术期化疗（术后即刻灌　注化疗）。中风险：围手术期化疗＋诱导化疗＋／一　维持化疗。高风险：围手术期化疗＋诱导卡介苗　（ＢＣＧ）治疗＋维持ＢＣＧ治疗，通过膀胱镜、尿脱落　作者单位：４３００３０武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院　泌尿外科　通信作者：管维，Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｅｎｉｓｋｗａｎ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｒｎ　细胞学以及活检来评估疗效。　这里有必要指出，临床上高风险非肌层浸润性　膀胱癌的分期经常会偏低，以下情况往往提示可能　会出现低估分期的可能：不完全的ＴＵＲ；ＴＵＲ标本　组织中未见肌层；多发或较大的肿瘤；合并ＣＩＳ；淋　巴管和血管受累；双合诊可触及膀胱区肿块；肾积　水；前列腺尿道受累。这里涉及到一个定向活检的　问题，其目的是发现肉眼不可见的ＣＩＳ。一般来说　定向活检的指征包括无法解释的尿脱落细胞阳性、　怀疑或者曾有ＣＩＳ病史、高级别膀胱肿瘤。对于高　级别的复发性膀胱癌还要评估上尿路和前列腺尿道　的情况，前列腺尿道活检需在精阜附近５、７点处取　材，判断有无ＣＩＳ。　手术的质量和病理重现的水平直接影响对肿瘤　分级、分期的准确判定，从而直接影响肿瘤复发或进　展的风险，进而决定治疗的方案。一些病理变异（如　微乳头）、是否合并ＣＩＳ、有无血管浸润、肿瘤的数目　及大小以及患者的年龄都会影响治疗的效果。　二、膀胱肿瘤标志物及新的检查方法　传统的尿脱落细胞学结果判定不一，敏感性较　低。因此人们发展了各种尿液肿瘤标志物用于辅助　膀胱镜检查，甄别不典型病变的性质，同时作为膀胱　治疗后的监测。新近有研究将肿瘤标志物用于膀胱　肿瘤的筛选、检测其他类型的肿瘤以及判断肿瘤的　分级。　常用标志物检测包括ＢＴＡ、ＮＭＰ２２、ＦＩＳＨ、　ＩｍｍｕｎｏＣｙｔ等，ＢＴＡ＋ＮＭＰ２２比ＦＩＳＨ用的更普　遍。根据不同文献报道综合来看，ＮＭＰ２２敏感性　为６７　，特异性为７５　；ＢＴＡ敏感性为６８　，特异　性为７４　；ＦＩＳＨ（Ｕｒｏｖｙｓｉｏｎ）敏感性为７９　，特异　性为８８　；ＩｍｍｕｎｏＣｙｔ敏感性为７７％，特异性为　７６　。　目前对于将肿瘤标志物用于筛选是否能够使患　者获益仍存在争论。如ＮＭＰ２２的一项筛选研究　中，其敏感性为９７％，但特异性仅为２８　，阳性预测　值为１２　，不能作为筛选指标。　对于术后的监测随访来说，要避免膀胱镜检需　现代泌尿生殖肿瘤杂志２０１４年６月第６卷第３期Ｊ　Ｃｏｎｔｅｍｐ　Ｕｒｏｌ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｏｎｃｏｌ，Ｊｕｎｅ　２０１４，Ｖｏｌ　６，Ｎｏ．３　要高阴性预测值（ＮＰＶ）的检测手段。多数研究证　实，ＦＩＳＨ（Ｕｒｏｖｙｓｉｏｎ）的ＮＰＶ在８Ｏ　以上。同时　脱落细胞＋ＩｍｍｕｎｏＣｙｔ以及脱落细胞＋ＮＭＰ２２也　有高的敏感性和ＮＰＶ。因此认为这些手段能够帮　助决定是否进行膀胱镜检。　在判定不典型的脱落细胞学结果方面，研究显　示对于脱落细胞学可疑的患者，如果ＩｍｍｕｎｏＣｙｔ　或者ＦＩＳＨ阴性，则高度提示膀胱镜结果阴性。　另外，根据不同的研究，如果ＢＣＧ治疗后　ＦＩＳＨ阳性，则复发率为５２　～１００　，如果ＦＩＳＨ　阴性则复发率为２５　～５２　９／６。因此认为ＢＣＧ治疗　后ＦＩＳＨ检测结果可以预测复发率和预后，而且　ＦＩＳＨ检测对于ＢＣＧ治疗后可疑的脱落细胞结果　也有价值。　目前国际上比较一致的看法是ｌ＿２］，尿液肿瘤标　志物检测可以但并不推荐用于低级别非肌层浸润性　膀胱癌患者在标志物指导下的随访，也不建议用于　高级别非肌层浸润性膀胱癌的监测。因此临床上往　往将其用于鉴别可疑的尿脱落细胞学结果、ＢＣＧ治　疗后的预后判断，在某些病例中还可以和膀胱镜一　起作为随访手段。而并不是用于常规血尿的筛查、　常规的随访或者作为膀胱切除术后上尿路的常规监　测。　新近发展的膀胱肿瘤检查方法包括荧光膀胱　镜、ＮＢＩ（窄谱成像）、ＯＣＴ（光学相干断层扫描）等。　这些检查手段的目的都是为了增强肿瘤的肉眼辨识　度，以评估ＴＵＲ是否完全、提高诊断的特异性，进　而可能进行肿瘤的实时分级、分期。　综合不同的研究结果显示，对于ＣＩＳ的检出　率，白光膀胱镜的敏感性为６０　９／６，荧光膀胱镜的敏　感性为９０％。研究发现白光膀胱镜电切后再行二　次ＴＵＲ的肿瘤检出率为２５　～４１％，而荧光膀胱　镜电切后二次ＴＵＲ的肿瘤检出率为４．５　～１６Ｖｏｏ，　显示荧光膀胱镜ＴＵＲ的完全切除率更高　］。因此　指南推荐荧光膀胱镜可用于肿瘤的初始检测，对于　之前没有应用荧光膀胱镜的复发肿瘤、脱落细胞学　阳性而白光膀胱镜阴性的患者，都推荐进行荧光膀　胱镜检查。　ＮＢＩ技术可以增强膀胱黏膜表面和上皮下血管　的可视度，增强辨别黏膜和肿瘤的能力，而同时假阳　性率无显著增加。有证据显示ＮＢＩ可以多检出　１３％的膀胱肿瘤＿４Ｊ，更准确的鉴别ＢＣＧ治疗后复发　的肿瘤，而且几乎不需要特殊训练。随机对照研究　显示ＮＢＩ与白光ＴＵＲ相比具有较高的无复发生存　率　。　三、膀胱灌注化疗　常用的膀胱灌注化疗药物包括噻替哌（烷化剂，　抑制ＤＮＡ活性）、丝裂霉素Ｃ（ＭＭＣ，抗生素，可抑　制ＤＮＡ的合成）、阿霉素和表阿霉素或戊柔比星　（均为抗肿瘤抗生素，抑制ＤＮＡ合成）以及吉西他　滨（脱氧胞苷类似物，抑制ＤＮＡ合成）。　膀胱灌注化疗为局部治疗，低渗透性，几乎不吸　收进入血液循环。其作用受膀胱内环境如ｐＨ值、　稀释程度、代谢等的影响，因此不一定能发挥正常的　药理作用。目前不同药物之间进行直接比较的研究　很少。　对于７项随机对照研究的Ｍｅｔａ分析显示　］，　单次ＴＵＲ术后（即刻）灌注化疗可以使肿瘤复发率　下降１１　。值得注意的是，主要是低风险患者获　益，高风险或者联合ＢＣＧ治疗的患者是否获益尚不　清楚｜７　Ｊ。因此ＴＵＲＢＴ术后单次灌注化疗适用于　初发、单发、低级别的膀胱肿瘤，还可以考虑应用于　大多数乳头状瘤患者。　ＭＭＣ多次灌注（每周１次，共５次）较单次术　后灌注可以减少复发率，但是对肿瘤进展无影响。　随机对照研究显示，ＭＭＣ维持灌注化疗（每周１次　×６＋每月１次×３年）可以减少中度风险膀胱肿瘤　患者的复发率＿８］。　近期的安慰剂对照研究表明，吉西他滨和　Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ（ＭＭＣ的变构体）灌注化疗并无获益，　但还需等待进一步研究的结果。　常用膀胱灌注化疗方案：ＭＭＣ　３０～４０　ｍｇ溶于　２０￣５０　ｍｌ盐水，或阿霉素４０～５０　ｍｇ溶于５０　ｍｌ盐　水，或表阿霉素８０　ｍｇ溶于５０　ｍｌ盐水，保留１～２　ｈ，　术中或术后进行，最好在ＴＵＲ术后２４　ｈ内灌注。　膀胱灌注化疗（６周疗程诱导化疗）的常见不良　反应包括化学性膀胱炎（约１５　～３０　，阿霉素最　容易出现）和膀胱挛缩（２　～３％）。全身的不良反　应罕见，所有膀胱灌注化疗药物的全身不良反应都　比ＢＣＧ要小。在可能出现膀胱穿孔时不要进行即　刻灌注，ＢＣＧ绝对不可用于术后即刻灌注。　要提高膀胱灌注化疗的疗效，其要点在于：增加　药物的浓度或者剂量，寻找更好的药物，增加药物黏　膜的渗透性，增加药物的停留时间。　一般认为ＭＭＣ灌注化疗的最佳方案　：４０　ｍｇ　溶于２Ｏ　ｍｌ盐水以增加药物浓度；灌注前晚和灌注　当日凌晨服用１．３　ｇ碳酸氢钠以碱化尿液；适度脱　水；灌注前排空膀胱。　有研究显示ＭＭＣ合并热疗（利用微波系统经　尿道导入热能，持续６０　ｍｉｎ），可增加膀胱壁细胞对　现代泌尿生殖肿瘤杂志２０１４年６月第６卷第３期Ｊ　Ｃｏｎｔｅｍｐ　Ｕｒｏｌ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｏｎｃｏｌ，Ｊｕｎｅ　２０１４，Ｖｏｌ　６，Ｎｏ．３　ＭＭＣ的渗透性，可使无疾病生存期显著延长，其主　要不良反应是膀胱刺激症状Ｌ１　。另外，还有研究认　为通过腹壁电极和导流管导人电流也可以增加　持灌注治疗时才优于ＭＭＣ（１Ａ级证据）和表柔比　星（１Ｂ级证据）。全量ＢＣＧ进行３年的维持灌注治　疗对于高危患者来说是最佳治疗方案（１Ｂ级证据），　但有研究表明，仅有１６　的患者能够完成３６个月　的ＢＣＧ治疗。对于合并ＣＩＳ的膀胱肿瘤患者，ＢＣＧ　ＭＭＣ的吸收，从而达到和ＢＣＧ类似的治疗效　果口　。在增加药物滞留时问方面，有研究显示纳米　颗粒包裹的多西他赛可增加药物停留在黏膜上的时　间口　。另外还有学者进行了膀胱灌注基因治疗的　研究，灌注后４～６　ｄ可以诱导尿液中干扰素（ＩＦＮ）　的产生。　２个诱导疗程治疗失败后不应该再进行第３个疗程　的治疗（２Ｂ类证据）。１年以后复发的患者能够用　ＢＣＧ再次达到完全缓解。　鉴于ＢＣＧ膀胱灌注的不良反应，ＢＣＧ的剂量　膀胱灌注化疗可以减少复发率，尽管对于高危　患者的效果不如ＢＣＧ，但是比ＢＣＧ不良反应要小。　ＴＵＲ术后即刻灌注有效，特别是对于低危患者；对　于中危患者，多次灌注比单次灌注效果好，但维持灌　注的地位尚不清楚，另外对于中危患者来说，膀胱灌　注化疗是ＢＣＧ治疗的合理替代方案。所有的膀胱　灌注化疗对肿瘤的进展不产生影响。　四、膀胱灌注免疫治疗　免疫治疗药物主要是ＢＣＧ和ＩＦＮ。ＢＣＧ的作　用机制是刺激宿主的炎性反应，释放细胞因子，可以　和ＩＦＮ联合使用；ＩＦＮ的作用机制是激活淋巴细　胞，释放细胞因子，激活巨噬细胞，具有抗肿瘤细胞　增生作用和抗血管生成作用。目前国际上应用较多　的是ＢＣＧ灌注治疗。　ＢＣＧ膀胱灌注治疗的适应证：所有高危的非肌　层浸润性膀胱癌患者一——高级别Ｔ　，Ｔ　，Ｔ　多发、　复发、３　ｃｍ以上的Ｔ　低级别肿瘤；是初发上述肿瘤　的标准治疗方案；对于复发的上述肿瘤，未进行过　ＢＣＧ治疗的患者、ＢＣＧ治疗失败但无膀胱切除指征　或不适合进行膀胱切除者也可以进行ＢＣＧ膀胱灌　注治疗。　ＢＣＧ膀胱灌注治疗的禁忌证：由于ＢＣＧ是减　毒的活分枝杆菌，因此在有明显肉眼血尿、损伤性留　置尿管以及尿路感染时不适于ＢＣＧ膀胱灌注；Ｒｅ—　ｍｉｃａｉｄ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，英夫利昔单抗）是肿瘤坏死因子　拮抗剂，可以阻断Ｔ细胞免疫，这种情况下有活力　的结核杆菌具有很高毒性，因此Ｒｅｍｉｅａｉｄ治疗的患　者也是ＢＣＧ治疗的禁忌人群。老年或免疫抑制的　患者不适于进行ＢＣＧ治疗，因为这些人群没有足够　的免疫应答。　目前的研究显示，对于Ｔ　，Ｔ　和ＣＩＳ患者，　ＴＵＲＢＴ后进行６周ＢＣＧ诱导治疗优于单用　ＴＵＲＢＴ，初始完全缓解率达５Ｏ　～７０％（１Ａ级证　据）。第２个６周疗程作为挽救治疗有１０　～２２％　的有效率。ＢＣＧ维持治疗可以提高无复发生存率　和无进展生存率（１Ｂ级证据）。ＢＣＧ只有在进行维　调整是一个值得探讨的课题。有证据显示，有时候　仅需标准剂量的１／１００即可达到合适水平的细胞因　子反应；出现不良反应时应逐渐减量（１／２，１／３，　１／１０，１／３０，１／１００）而不是放弃ＢＣＧ治疗，以免让那　些可能通过ＢＣＧ灌注获益的人群丧失了得到治疗　的机会。有研究显示标准剂量和１／３剂量的诱导治　疗疗效类似，但另外一些研究有不同的结论。　Ｅ０ＲＴＣ　３０９６２研究表明Ｌ１引：ＢＣＧ进行３年维　持治疗的毒性和１年维持治疗相比并无显著增加；　ＢＣＧ进行３年和１年维持治疗组的复发率有差异；　ＢＣＧ全量３年维持治疗组的５年无疾病生存率最　高，而ＢＣＧ　１／３剂量１年维持治疗组的５年无疾病　生存率最低；ＢＣＧ联合ＩＦＮ治疗以前未使用过　ＢＣＧ的患者并未显示获益。其结论认为：单个疗程　（６周）的ＢＣＧ诱导治疗并不足够；所有患者都应接　受ＢＣＧ维持治疗；有时较小剂量的ＢＣＧ也可能达　到同样效果；ＩＮＦ只有在ＢＣＧ诱导治疗失败时才使　用。　ＢＣＧ第１个疗程结束后治疗方案的选择：①多　发／复发的低级别Ｔ　——可考虑换成膀胱内灌注化　疗，并酌情加用电灼／电切治疗。②ＣＩＳ或高级别　Ｔａ——ＢＣＧ治疗至少６～８周后，再次评估患者；试　行３～６周的第２个疗程，２Ｏ　～３Ｏ　的患者会显效。　③高级别Ｔ　——肿瘤进展的风险较高，需重复疗　程；一旦出现治疗失败的征象即应考虑膀胱切除术。　ＢＣＧ治疗失败的几种情况：①无法耐受：不能　耐受不良反应。②抵抗：第１个疗程后评估时病灶　持续存在（但在第２个疗程时显效）。③难治：在２　个疗程后病灶仍持续存在。④复发：一开始有效，但　出现早期（１年以内）或晚期（１年以上）复发。　ＢＣＧ治疗失败后需要选择解救治疗方案。目　前的研究认为，ＢＣＧ失败后再选择“标准”的膀胱内　灌注化疗，或者在第２个疗程后继续ＢＣＧ治疗都是　无效的（除非１年以后再进行ＢＣＧ治疗）。目前可　选的解救治疗方案有ＢＣＧ＋ＩＮＦ、最佳ＭＭＣ膀胱　灌注治疗、戊柔比星、吉西他滨、多西他赛、联合化疗　现代泌尿生殖肿瘤杂志２０１４年６月第６卷第３期Ｊ　Ｃｏｎｔｅｍｐ　Ｕｒｏｌ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｏｎｃｏｌ，Ｊｕｎｅ　２０１４，Ｖｏｌ　６，Ｎｏ．３　以及放疗等。正在进行研究但尚未批准的方案有新　抗癌药Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ（ＥｏＱｕｉｎ）、电化学灌注ＭＭＣ　（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｏｔｉｖｅ　ＭＭＣ，ＥＭＤＡ）、ＭＭＣ结合微波热　疗（Ｓｙｎｅｒｇｏ　ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ＭＭＣ）、新的免疫治疗、新　的导入系统如基因治疗和多西他赛纳米颗粒等。　对于ＢＣＧ治疗失败的患者，目前指南推荐膀胱　切除术是适合手术的高危患者最安全的治疗手段。　ＢＣＧ失败后放疗的地位尚未明确，最佳的解救性膀　胱灌注治疗方案也尚不清楚，联合化疗可能是最有　希望的手段。迄今所有ＢＣＧ失败后的治疗最高的　显效率也只有２Ｏ％～４Ｏ％，显效的患者似乎可以受　益，但是很难准确预测哪些患者可以显效。高危患　者出现肿瘤进展的风险很高。　Ｍｅｔａ分析显示［１　，ＢＣＧ膀胱灌注治疗导致的　膀胱炎较ＭＭＣ组显著为多（５３．８　ｖｓ　３９．２％）。　而ＢＣＧ的并发症除了尿频、尿急、血尿等膀胱刺激　症状外，还可出现发热、前列腺炎／附睾炎、ＢＣＧ血　症／炎、关节痛／关节炎、皮疹、膀胱挛缩、肾脓肿、败　血症。其他少见并发症包括脓肿、感染性动脉瘤、　（Ｉ１１￣）球后肉芽肿、粟粒性肺结核、肝炎、动静脉瘘、迟　发性膀胱溃疡、细菌性动脉瘤。　ＢＣＧ毒性的管理包括局部刺激症状、全身毒性　以及ＢＣＧ败血症的处理。下面分别对３种情况进　行阐述：　１．持续刺激症状（持续４８　ｈ以上同时伴或不伴　有发热／不适）：异烟肼（ＩＮＨ）３００　ｍｇ／ｄ＋维生素　Ｂ６　５０　ｍｇ／ｄ；可考虑氟喹诺酮类药物以防止ＩＮＨ耐　药；暂停ＢＣＧ治疗直到症状缓解；下次ＢＣＧ治疗前　１　ｄ开始予以ＩＮＨ直至治疗后再持续３　ｄ。　　＋也有研究进行膀胱内灌注治疗膀胱刺激症状：　将呋喃妥因２００　ｍｇ、盐酸丁卡因１　ｇ、甲基强的松龙　１６５　ｍｇ用蒸馏水配置成１　Ｌ溶液后进行膀胱灌注，　每次约５０　ｍｌ，尽可能保留，持续５　ｄ以上，发现有　９４　的患者夜尿和疼痛症状缓解＿１引。　２．全身毒性（发热超过约３９．５℃，约３％的患　者出现）：住院治疗；ＩＮＨ　３００　ｍｇ／ｄ＋利福平６００　ｍｇ／ｄ；加用氟喹诺酮类药物。　３．ＢＣＧ败血症（０．４　的患者出现，和ＢＣＧ经　血途径吸收有关）：每日ＩＮＨ＋利福平＋乙胺丁醇　１　２００　ｍｇ，或环丝氨酸５００　ｍｇ；加用氟喹诺酮和氨　基甙类抗生素以广谱覆盖；如果症状未缓解，加用强　的松４０　ｍｇ／ｄ（治疗过敏反应）；继续三联抗结核方　案３－－６个月；患者以后禁用ＢＣＧ。　关于特殊人群ＢＣＧ的应用也进行了相关研究。　有人工植入物的患者可以应用ＢＣＧ灌注治疗；进行　过器官移植的患者或许也可以进行ＢＣＧ治疗，但效　果可能不理想；对类固醇治疗的患者也可以进行　ＢＣＧ治疗［１６　ｌｇ］。　非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略与其风险分层　有密切关系，因此对肿瘤进行准确的评估是治疗的　基础，重复ＴＵＲ有助于避免出现低估分期的风险。　如果进行无效的膀胱灌注治疗，那治疗时间越长肿　瘤转移的几率越大。高风险膀胱肿瘤的ｌ０年复发　率在７０　以上，因此有必要进行终身随访。　参　考　文　献　［１］Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｍａ　Ｊ，Ｚｏｕ　ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１４［Ｊ３．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２０１４，６４（１）：９－２９．　Ｅ２３　Ｋａｍａｔ　ＡＭ，Ｈｅｇａｒｔｙ　ＰＫ，Ｇｅｅ　ＪＲ，ｅｔ　ａ１．ＩＣＵＤ￣ＥＡＵ　Ｉｎｔｅｒ—　ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｌａｄｄｅｒ　Ｃａｎｃｅｒ　２０１２：Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉ—　ａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２０１３，６３（１）：　４—１５．　［３］Ｋａｕｓｅｈ　Ｉ，Ｓｏｍｍｅｒａｕｅｒ　Ｍ，Ｍｏｎｔｏｒｓｉ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｎｏｎ—ｍｕｓｃｌｅ—ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ　ａｎｄ　ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ￣．Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２０１０，５７（４）：５９５—６Ｏ６．　［４］Ｈｅｒｒ　ＨＷ，Ｄｏｎａｔ　ＳＭ．Ａ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｗｈｉｔｅ—ｌｉｇｈｔ　ｃｙｓｔｏｓｃｏ—　ＰＹ　ａｎｄ　ｎａｒｒｏｗ－ｂａｎｄ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｔｕｍｏｕｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓ［Ｊ］．ＢＪＵ　Ｉｎｔ，２００８，１０２（９）：ｌ１１１—１１１４．　［５］Ｎａｓｅｌｌｉ　Ａ，Ｉｎｔｒｏｉｎｉ　Ｃ，Ｔｉｍｏｓｓｉ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｒｏ—　ｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｉａｌ　ｔｏ　ａｓｓｅｓｓ　ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ　ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎａｒｒｏｗ　ｂａｎｄ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｍｏｄａｌｉｔｙ　ｏｎ　ｎｏｎ——ｍｕｓｃｌｅ——ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｌａｄ—　ｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ。２０１２，６１（５）：９０８—９１３．　［６３　Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ　ＲＪ．Ｏｏｓｔｅｒｌｉｎｃｋ　Ｗ，ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｍｅｉｊｄｅｎ　ＡＰ．Ａ　ｓｉｎｇｌｅ　ｉｍｍｅｄｉａｔｅ　ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｄｅｃｒｅａ—　ｓｅｓ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｓｔａｇｅ　Ｔａ　Ｔ１　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｕｒｏｌ，２００４，１７１（６　Ｐｔ　１）：２１８６—２１９ｏ．　［７］Ｂａｄａｌａｔｏ　ＧＭ，Ｈｒｕｂｙ　Ｇ，Ｒａｚｍｊｏｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｘｉｍｉｚｉｎｇ　ｉｎ—　ｔｒａｖｅｓｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｐｔｉｏｎｓ：ｉｓ　ｔｈｅｒｅ　ａｎ　ａｄｖａｎｔａｇｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ａｄ—　ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｍｉｔｏｍｙｅｉｎ　Ｃ　ｐｒｉｏｒ　ｔｏ　ａｎ　ｉｎｄｕｃ—　ｔｉｏｎ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ＢｃＧ？［Ｊ］．Ｃａｎ　Ｊ　Ｕｒｏｌ，２０１１，１８（５）：５８９０—　５８９５．　［８］Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ　ＭＧ，Ｐｉｅｈｌｍｅｉｅｒ　Ｕ，Ｓｃｈｗａｉｂｏｌｄ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｉｎ—　ｔｒａｖｅｓｉｃａ１　ａ￣ｕｖａｎｔ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｒａｔｅ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ　ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｗｔｈ　Ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕ６ｒｉｎ（ＢＯＧ）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ－　ｍｕｓｄｅ－ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｄｎｏｍａ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２００７，５２（４）：１１２３—　１１２９．　［９］　Ａｕ　ＪＬ，Ｂａｄａｌａｍｅｎｔ　ＲＡ，Ｗｉｅｎｔｊｅｓ　ＭＧ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ　ｍｉｔｏｍｙｅｉｎ　Ｃ：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｒａｎ—　ｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ，２００１，９３（８）：　５９７－６０４．　［１０－］Ｃｏｌｏｍｂｏ　Ｒ，Ｓａｌｏｎｉａ　Ａ，Ｌｅｉｂ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｏｆ　ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｃｏｍｐａｒｉｎｇ　ｔｈｅｒｍｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒ—　ａｐｙ　ｗｉｔｈ　ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ－Ｃ　ａｌｏｎｅ　ａｓ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｎｏｎ—　现代泌尿生殖肿瘤杂志２０１４年６月第６卷第３期Ｊ　Ｃｏｎｔｅｍｐ　Ｕｒｏｌ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｏｎｃｏｌ，Ｊｕｎｅ　２０１４，Ｖｏｌ　６，Ｎｏ．３　ｍｕｓｃｌｅ—ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ（ＮＭＩＢＣ）［Ｊ］．ＢＪＵ　Ｉｎｔ，２０１１，　［１５］　Ｐａｌｏｕ　Ｊ，Ｒｏｄｒｌｇｕｅｚ—Ｖｉｌ１ａｍ｜１　Ｌ。Ａｎｄｒｅｕ—Ｃｒｅｓｐｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎ—　１０７（６）：９１２　９１８．　ｔｒａｖｅｓｉｃａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｅｖｅｒｅ　ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｃａｌｍｅｔｔｅ—Ｇｕｅｒｉｎ　ｃｙｓｔｉ—　［１１］　Ｄｉ　Ｓｔａｓｉ　ＳＭ，Ｇｉａｎｎａｎｔｏｎｉ　Ａ，Ｓｔｅｐｈｅｎ　ＲＬ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ　ｔｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｕｒｏｌ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００１，３３（３）：４８５—４８９．　ｅｌｅｃｔｒｏｍｏｔｉｖｅ　ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ　Ｃ　ｖｅｒｓｕｓ　ｐａｓｓｉｖｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｍｉｔｏｍｙ—　［１６］　Ｒｏｓｅｖｅａｒ　ＨＭ，Ｌｉｇｈｔｆｏｏｔ　ＡＪ，Ｎｅｐｐｌｅ　ＫＧ，ｅｔ　ａ１．Ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｃｉｎ　Ｃ　ｆｏｒ　ｈｉｇｈ　ｒｉｓｋ　ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｖｅｓｉｅａｌ　ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕ６ｒｉｎ　ｐｌｕｓ　ｉｎｔｅｒｆｅｒ—　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｕｒｏｌ，２００３，１７０（３）：７７７—７８２．　ｏｎ　Ｑ一２ｂ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｎｏｎｍｕｓｃｌｅ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｐａ—　［１２］　Ｌｕ　Ｚ，Ｙｅｈ　ＴＫ，Ｗａｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｇｅｌａｔｉｎ　ｎａｎｏｐａｒｔｉ—　ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ　ｄｅｖｉｃｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｕｒｏｌ，２０１０，１８４（５）：１９２０—　ｃｌｅｓ　ｆｏｒ　ｉｎｔｒａｖｅｓｉｅａｌ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｕｒｏｌ，２０１１。　１９２４．　１８５（４）：１４７８－１４８３．　［１７３　Ｐｒａｂｈａｒａｓｕｔｈ　Ｄ，Ｍｏｓｅｓ　ＫＡ，Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｎａｇｅ—　［１３］　Ｏｄｄｅｎｓ　Ｊ，Ｂｒａｕｓｉ　Ｍ，Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｆｉｎａｌ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａｎ　ｍｅｎｔ　ｏｆ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ａｆｔｅｒ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｕｒｏｌｏ—　ＥＯＲＴＣ－ＧＵ　ｃａｎｃｅｒｓ　ｇｒｏｕｐ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｇＹ，２０１３，８１（４）：８１３－８１９．　ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｃａｌｍｅｔｔｅ—Ｇｕｅｒｉｎ　ｉｎ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ—ａｎｄ　ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ　Ｔａ，　［１８］　Ｈｅｒｒ　ＨＷ，Ｄａｌｂａｇｎｉ　Ｇ．Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ　ｂａｃｉｌｌｅ　Ｃａｌｍｅｔｔｅ—Ｇｕ６ｒｉｎ　Ｔ１　ｐａｐｉｌｌａｒｙ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｕｒｉｎａｒｙ　ｂｌａｄｄｅｒ：ｏｎｅ—ｔｈｉｒｄ　ｄｏｓｅ　（ＢＣＧ）ｉｎ　ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｌａｄ—　ｖｅｒｓｕｓ　ｆｕｌｌ　ｄｏｓｅ　ａｎｄ　１　ｙｅａｒ　ｖｅｒｓｕｓ　３　ｙｅａｒｓ　ｏｆ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ［Ｊ］．　ｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢＪＵ　Ｉｎｔ，２０１３，１１１（６）：９８４—９８７．　Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２０１３，６３（３）：４６２—４７２．　［１４］　Ｂ６ｈｌｅ　Ａ，Ｊｏｃｈａｍ　Ｄ，Ｂｏｃｋ　ＰＲ．Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ　ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｃａｌｍｅｔｔｅ—　（收稿日期：２０１４—０５—３０）　Ｇｕｅｒｉｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ　Ｃ　ｆｏｒ　ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　（本文编辑：熊钰芬）　ｆｏｒｍａｌ　ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｕｒｏｌ，２００３，１６９（１）：９０—９５．　国外医学文摘　机器人辅助根治性膀胱切除１００例早期肿瘤　２例和局部复发１例，后３例患者开始检查结果为ｐＹ０。死于膀　学结果及与开放性根治性膀胱切除并发症的　胱癌者１４例，其中ｐＮ０　８０例死亡１４例（１２．５　），ｐＮＭ＋　比较　２Ｏ例死亡４例（２０　）。ＲＡＲＣ与ＯＲＣ患者并发症比较，虽　然ＲＡＲｃ组Ｃｈａｒｌｓｏｎ评分较高（Ｐ＝０．０３３　８）和手术时间较　（Ｍｕｓｅｈ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｒ　Ｕｒｏｌｏｇｅ，２０１３，５２（Ｓｕｐｐｌ　１）：３２３　长（Ｐ＜０．０００　１），但ＲＡＲＣ组失血较少（Ｐ＜０．０００　１）、输血　也较少（Ｐ＜Ｏ．０００　５）。并发症：ＲＡＲＣ为５９例（５９　），ｏＲＣ　该文报告了机器人辅助根治性膀胱切除（ＲＡＲｃ）ｉ００例　为３９例（９３　）（Ｐ＜Ｏ．０００　１）；ＲＡＲＣ术后Ｃｌａｖｉｅｎ≥３ａ级并　早期肿瘤学结果，并与开放根治性膀胱切除（０ＲＣ）的并发症　发症较少，ＲＡＲＣ为２４例（２４　），ＯＲＣ为１８例（４３　）　进行了比较。方法：德国４家协作中心，２００９年８月至２０１２　（Ｐ一０．０２８　５）。回肠通道并发症：ＲＡＲＣ为４３例（５７　），　年施行ＲＡＲＣ＋盆腔淋巴结切除治疗膀胱癌患者１００例，并　ＯＲＣ为２６例（９０％）（Ｐ＝０．０２８　５）；Ｃｌａｖｉｅｎ￣３ａ级并发症分　与２００７年１Ｏ月至２００９年７月ＯＲＣ　４２例患者的并发症进　别为１７例（２２　Ａ０）和１５例（４８　）。结论：本组ＲＡＲＣ肿瘤学　行比较。结果：本组ＲＡＲＣ　１００例，切缘阳性２例，淋巴结转　效果与开放手术相似，但ＲＡＲＣ术后Ｃｌａｖｉｅｎ≥３ａ级并发症　移（ｐＮＭ＋）２０例，平均切除淋巴结２６．５个。随访时间中位　较少。　数６个月，肿瘤进展２２例。８Ｏ例ｐＮ。患者中进展１４例　（１７．５　），２０例ｐＮＭ＋患者中进展８例（４０　）。远处转移　（周家杰摘译李金华校）　１４例，孤立性淋巴结转移２例，尿道复发２例，孤立性腹膜癌