(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 111808035 A(43)申请公布日 2020.10.23
(21)申请号 202010660776.1(22)申请日 2020.07.10
(71)申请人 北京怡力生物科技有限公司
地址 100089 北京市海淀区北清路103号3
号楼1层1-1区、2层1区(72)发明人 王瑞 王文军 高瑞 李梦菲 刘伟 吴少祥 (74)专利代理机构 北京细软智谷知识产权代理
有限责任公司 11471
代理人 刘静培(51)Int.Cl.
C07D 249/12(2006.01)
权利要求书1页 说明书5页 附图3页
CN 111808035 A(54)发明名称
一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法(57)摘要
本发明涉及一种4‑氨基‑3‑异丙基‑1,2,4‑三唑啉‑5‑酮的制备方法，所述制备方法为：在碱的作用下，碳酰肼与化合物A在‑15～150℃下反应生成所述4‑氨基‑3‑异丙基‑1,2,4‑三唑啉‑5‑酮，其中化合物A为异丁酸或异丁酸酯，碱为为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或多种。经过以上步骤制备得到的4‑氨基‑3‑异丙基‑1,2,4‑三唑啉‑5‑酮纯度为97％以上，总收率为72％以上。本发明所述方法更加安全环保，避免了有毒试剂的使用以及大量酸性废水或废气的产生，工艺路线简单高效，对生产设备要求低，所得产品纯度高，大幅度提升生产安全性，易于工业化推广。
CN 111808035 A
权 利 要 求 书
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1.一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
所述化合物A为异丁酸或异丁酸酯。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，步骤如下：
向溶剂中加入碳酰肼与碱，混合后升温至回流，滴加化合物A进行反应，反应结束后去除溶剂，加水、降温结晶、过滤、干燥，得到所述4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，步骤如下：
向溶剂中加入碳酰肼和化合物A进行反应，再加入碱升温至回流并继续反应，反应结束后去除溶剂，加水、降温结晶、过滤、干燥，得到所述4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述化合物A为异丁酸酯时，R基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基中的任意一种。
5.根据权利要求2或3所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或多种。
6.根据权利要求2或3所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述碱、碳酰肼和化合物A的摩尔比为(0.01-10):1:(1-5)；优选为(0.1-2.0):1:(1.0-1.5)。
7.根据权利要求2或3所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、醇类、芳香烃、卤代烃和非质子溶剂中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述醇类为C1-C6醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中一种或几种；所述芳香烃为苯、甲苯和二甲苯中的一种或几种；所述卤代烃为氯苯、二氯乙烷或两者混合物；所述非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种。
9.根据权利要求2或3所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂与碳酰肼的质量比为(0.1-20):1；优选为(0.5-5):1；所述反应温度为-15-150℃。
10.根据权利要求2或3所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，所述加入水的体积与溶剂体积相同，所述降温结晶为降温至0℃进行结晶。
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CN 111808035 A
说 明 书
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一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法。
背景技术
[0002]4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮(式I)是制备除草剂氨唑草酮不可或缺的关键原料之一。氨唑草酮(BAY 314666，amicarbazone)是拜耳公司植保部1988年发现的三唑啉酮类除草剂，为光合作用抑制剂，主要通过根系和叶面吸收，主要用于防治玉米和甘蔗田一年生阔叶杂草和甘蔗田许多一年生禾本科杂草。在玉米田，对苘麻、藜、野苋、苍耳和甘薯属等具有优秀防效，还能有效防治甘蔗田的泽漆、甘薯属、车前臂形草和刺蒺藜草等。氨唑草酮的最大优点是：除草时间长，对地下水安全，用量仅为莠去津(阿特拉津)的1/2～1/3。由于大量使用阿特拉津造成了地下水和地表水的污染，氨唑草酮将成为阿特拉津的最佳替代产品，其市场需求量会越来越大。
[0003]鉴于氨唑草酮的商业价值和应用前景，化合物I的制备方法已得到了广泛的研究。最有效的代表性制备方法见专利文献US5756752、US5912354，专利文献使用水合肼和异丁酸作为起始原料先合成异丁酰肼，随后和光气反应生成5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，最后和水合肼反应得到目标化合物I，反应过程如下：
[0004]
上述制备过程中使用光气作为酰化剂，光气属于剧毒物质，使用过程中存在巨大的安全风险；此外，反应过程中释放出大量的腐蚀性氯化氢气体，操作环境恶劣，对安全设施和生产设备设施的要求高，投资大。鉴于目前上述缺点，开发一条更优的合成方法是合乎需要的。文献调研发现，文献Journal of the Iranian Chemical Society,2019,16,2143–2157报道了棕榈酸和碳酰肼反应能生成相应的三唑啉酮，且收率很高。发明内容
[0006]为了解决现有技术存在的上述问题，发明人参照上述文献用异丁酸和碳酰肼作原料尝试合成化合物I，结果没有得到目标产物；继续探索发现，向反应体系中加入碱时，出现了令人惊喜的结果，反应生成了目标产物4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮。进一步将碱的种类筛选后发现，不仅仅异丁酸能得到化合物I，异丁酸酯作原料也能得到目标产物。本发明提供了一种简单有效、易于操作、环境友好的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法。经过本申请所述方法制备得到的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮纯度为97％以上，收率为72％以上。
[0007]本发明所采用的技术方案为：
[0005]
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CN 111808035 A[0008]
说 明 书
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一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，合成路线如下：
[0009]
[0010][0011]
所述化合物A为异丁酸或异丁酸酯。进一步的，本发明所述制备方法所涉及的具体反应机理为：
[0012]
[0013]
进一步的，所述化合物A为异丁酸酯时，R基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁
基中的任意一种。
[0014]所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法步骤如下：[0015]向溶剂中加入碳酰肼与碱，混合后升温至回流，滴加化合物A进行反应，反应结束后去除溶剂，加水、降温结晶、过滤、干燥，得到所述4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮。[0016]或者，所述的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法步骤如下：[0017]向溶剂中加入碳酰肼和化合物A进行反应，再加入碱升温至回流并继续反应，反应结束后去除溶剂，加水、降温结晶、过滤、干燥，得到所述4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
[0018]进一步的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或多种。[0019]进一步的，所述碱、碳酰肼和化合物A的摩尔比为(0.01-10):1:(1-5)；优选为
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说 明 书
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(0.1-2.0):1:(1.0-1.5)。[0020]进一步的，所述反应体系的溶剂为水、醇类、芳香烃、卤代烃和非质子溶剂中的一种或几种。
[0021]进一步的，所述醇类为C1-C6醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中一种或几种；所述芳香烃为苯、甲苯和二甲苯中的一种或几种；所述卤代烃为氯苯、二氯乙烷或两者混合物；所述非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种。[0022]进一步的，所述溶剂与与碳酰肼的质量比为(0.1-20):1；优选为(0.5-5):1。[0023]进一步的，所述反应温度为-15-150℃。[0024]进一步的，所述加入水的体积与溶剂体积相同，所述降温至0℃进行结晶。[0025]本发明的有益效果为：
[0026]本发明提出了一种全新的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法：在碱的作用下，碳酰肼与化合物A在-15-150℃下反应生成所述4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮，其中化合物A为异丁酸或异丁酸酯，碱为为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂中的一种或多种。经过以上步骤制备得到的4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮纯度为97％以上，总收率为72％以上。本发明所述方法步骤短、操作简单安全、污染少，实现了绿色清洁生产，更加安全环保，避免了有毒试剂的使用以及大量酸性废水或废气的产生，避免剧毒品光气的使用，工艺路线简单、高效，对生产设备要求低，所得产品纯度高，大幅度提升生产安全性，易于工业化推广。附图说明
[0027]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0028]图1是实施例3所得目的产物正离子模式下的液相质谱(LC-MS)图谱；[0029]图2是实施例3所得目的产物负离子模式液相质谱(LC-MS)图谱；[0030]图3是实施例3所得目的产物液相(LC)图谱；
[0031]图4是实施例3所得目的产物气相质谱(GC-MS)图。
具体实施方式
[0032]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。[0033]实施例1-5中涉及到的合成路线如下：
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说 明 书
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[0034]
实施例1
[0036]本实施例提供一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法：[0037]向500mL四口烧瓶中投入100mL乙醇，开启搅拌，投入86.4g(0.95mol)碳酰肼和79.6g(0.57mol)碳酸钾，升温至回流。在回流条件下滴加115.0g(0.98mol)异丁酸乙酯，约1小时滴加完毕。70～75℃保温3小时，反应完毕，脱出乙醇80ml，之后向反应液中加入100mL水，缓慢降温至0℃结晶，过滤，干燥得类白色固体即目的产物103.6g，纯度98.0％，收率75.2％。
[0038]实施例2
[0039]本实施例提供一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法：[0040]向500mL四口烧瓶中投入100mL甲苯，开启搅拌，投入86.4g(0.95mol)碳酰肼和26.4g(1.09mol)氢氧化锂，升温至回流。在回流温度下滴加102.1g(0.99mol)异丁酸甲酯，约2小时滴加完毕。105～110℃保温2小时，反应完毕，负压脱出甲苯，之后投入100mL水，降温至0℃结晶，过滤，干燥得白色固体即目的产物100.7g，纯度98.0％，收率73.1％。[0041]实施例3
[0042]本实施例提供一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法：[0043]向500mL四口烧瓶中投入100mL水，开启搅拌，投入84.6g(0.93mol)碳酰肼和86.3g(0.97mol)异丁酸，升温至60～65℃，并在该温度下保温反应5小时，之后向反应液中投入40.0g(0.99mol)氢氧化钠，继续升温至回流，并在回流条件下保温约3小时，反应完毕，缓慢降温至0℃结晶，过滤，干燥得类白色固体即目的产物100.6g，纯度98.3％，收率74.8％。对所得产物进行分析，所得结果如图1-4所示，其中图1为正离子模式下的液相质谱(LC-MS)图谱，图2为负离子模式液相质谱(LC-MS)图谱；图3为液相(LC)图谱，上图是标准品，下图是本实施例所得目的产物检测图；图4是气相质谱(GC-MS)图。[0044]实施例4
[0045]本实施例提供一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法：[0046]向500mL四口烧瓶中投入100mL二甲苯，开启搅拌，投入84.6g(0.93mol)碳酰肼和87.2g(0.98mol)异丁酸，升温至80～85℃，并在该温度下保温反应6小时，之后向反应液中投入24.0g(0.99mol)氢氧化锂，继续升温至回流，并在回流温度下继续保温3小时，反应完毕，负压脱出二甲苯，之后投入100mL水，降温至0℃结晶，过滤，干燥得类白色固体即目的产物98.5g，纯度97.8％，收率72.9％。[0047]实施例5
[0048]本实施例提供一种4-氨基-3-异丙基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法：[0049]向500mL四口烧瓶中投入100mL N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，投入89.2g(0.98mol)碳酰肼和71.2g(0.51mol)碳酸钾，升温至回流。在回流温度下滴加147.1g
[0035]
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(1.01mol)异丁酸正丁酯，约2小时滴加完毕。140～145℃保温3小时，反应完毕，负压脱出N,N-二甲基甲酰胺，之后投入100mL水，降温至0℃结晶，过滤，干燥得白色固体即目的产物109.1g，纯度98.1％，收率76.8％。[0050]以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
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