*CN101880256A*
(10)申请公布号 CN 101880256 A(43)申请公布日 2010.11.10
(12)发明专利申请
(21)申请号 201010218032.0(22)申请日 2010.07.02
(71)申请人深圳市海滨制药有限公司
地址518081 广东省深圳市盐田区沙盐路
2003号(72)发明人任鹏 郭靖宁 朱喜宗 汪小华(74)专利代理机构北京律诚同业知识产权代理
有限公司 11006
代理人黄韧敏(51)Int.Cl.
C07D 207/12(2006.01)
权利要求书 3 页 说明书 10 页
(54)发明名称
一种帕尼培南侧链的制备方法(57)摘要
本发明涉及帕尼培南侧链的制备方法，成本低，工艺简单，反应路线为：
。
CN 101880256 ACN 101880256 A
权 利 要 求 书
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1.一种帕尼培南侧链S-3-巯基-1-(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷(II)的制备方法，包括以下步骤：
1)式(VIII)化合物在溶剂中与硫代试剂发生硫代乙酰化反应生成中间体(IX)粗品，不经提纯直接用于下步反应；
2)中间体(IX)粗品在无机碱存在下进行水解反应，得到最终产物(II)；反应路线为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述式(VIII)化合物是通过以下步骤制备得到：
a)将式(X)化合物在脱羧试剂存在下脱羧得到式(III)化合物的水溶液；b)将式(IV)化合物与式(V)化合物在碱的存在下反应得到中间体(XI)；
c)使步骤b)制备的中间体(XI)在碱性条件下与步骤1)制备的式(III)化合物的水溶液反应生成中间体(VII)；
d)使中间体(VII)磺酰化得到式(VIII)化合物；反应路线如下：
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权 利 要 求 书
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3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)中将式(VIII)化合物在溶剂H和溶剂I中形成混合溶液，升温，加入硫代乙酰化试剂，反应完毕后，经水洗浓缩至干，得到中间体(IX)的粗品油状物；其中溶剂H选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和N-乙基吡咯烷酮；溶剂I为苯类有机溶剂；硫代乙酰化试剂选自硫代乙酸、硫代乙酸钾和硫代乙酸钠。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中反应温度为40～100℃；反应时间为2～10小时；硫代乙酰化试剂与式(VIII)化合物的摩尔比为1～2，溶剂I与式(VIII)化合物的体积/重量比为8～20ml/g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中将式(IX)化合物的粗品油状物溶解在溶剂J中，往其中加入碱水溶液，反应完全后加入酸水溶液，浓缩至干，加入溶剂K重结晶，得到最终产品式(II)化合物；其中所述溶剂J选自醇类溶剂或乙腈；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠；所述酸为盐酸、硫酸或醋酸；所述溶剂K选自脂类，苯类和卤代烷烃类溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中反应温度为-40～40℃，反应时间为10分钟～10小时，碱与式(IX)化合物的摩尔比为1～4；溶剂J与式(IX)化合物的体积/重量比为20～100ml/g，溶剂K与式(IX)化合物的体积/重量比为1～10ml/g。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其中溶剂H为N，N-二甲基甲酰胺，溶剂H与化合
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物(VIII)的体积/重量比为3～8ml/g。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中溶剂H与化合物(VIII)的体积/重量比为4ml/g。
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说 明 书
一种帕尼培南侧链的制备方法
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技术领域
[0001]
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种涉及帕尼培南侧链(Panipenem
Side Chain)的制备方法。背景技术
帕尼培南(panipenem，RS533，I)是一种具有广谱抗菌活性的碳青霉烯类抗生素，
抗菌作用强度与亚胺培南(imipenem)相当，对包括金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌和包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌所致的小鼠腹腔内感染，以及金黄色葡萄球菌、大肠菌、绿脓杆菌所致的大鼠实验性感染显示出广泛良好的疗效。其与有机离子运送抑制剂贝它米隆(betamipron)的复合制剂于1994年在日本上市。[0003] 化合物II，化学名S-3-巯基-1-(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷，是合成帕尼培南的重要侧链中间体，其合成路线已有报道。
[0002] [0004]
[0005]
其中，US RE.34960公开了一种由R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)出发，与1-甲基亚胺乙基醚盐酸盐(IV)和氯甲酸对硝基苄酯(V)依次反应生成中间体R-3-羟基-1-(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷(VII)后，通过三步反应将羟基转化为巯基，从而得到化合物II的方法。具体路线如下：
[0006]
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上述反应步骤存在几个问题。首先是在VII的合成中，吡咯烷母环参与了两步反
应，即R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)首先在碱性条件下与IV反应生成中间体VI，然后再利用V来保护亚胺基，得到中间体VII。由于R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)价格较高，因此该方法的一个不利之处在于原料III的损耗较大，对成本控制造成影响，而且VII的合成中采用了二氯甲烷和乙醇两种溶剂，尤其是前者对环境人体影响较大，不够经济环保；其次，(IX)容易成油状物，提纯困难；并且，最后一步水解过程采用的甲醇钠-甲醇体系由于甲醇钠质量的不稳定性会导致反应难以重现，批与批之间的收率、产品质量会差异较大，不利于工业化。
[0008] Shibata等则首先将L-羟脯氨酸在过氧化物存在下脱羧后酸化得到R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)，然后通过与前述方法类似的途径得到化合物II(T.Shibata等，Heterocycles，1986，24，1331)；Hashimoto等则采用2-环己酮烯作为脱羧催化剂来合成R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(III)(M.Hashimoto等，Chemistry Letters，1986，893)。具体路线如下：
[0007] [0009]
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上述反应步骤中，除了前面提到的问题之外，R-3-羟基吡咯烷盐酸盐在制备过程
中极易吸水，给后处理和下一步反应带来困难，对工业化操作产生影响。[0011] 因此，有必要对现有的帕尼培南侧链的制备方法进行改进，以克服现有技术中存在的一个或多个问题。
[0010]
发明内容
为了弥补现有工艺的不足，使之更具有工业化价值，本发明提供了一种制备帕尼
培南侧链(II)的新方法。
[0013] 本发明通过以下技术方案实现：
[0014] 帕尼培南侧链S-3-巯基-1-(N-对硝基苄氧羰基乙酰亚胺基)吡咯烷(II)的制备方法，可包括以下步骤：
[0015] 1)式(VIII)化合物在溶剂中与硫代试剂发生硫代乙酰化反应生成中间体(IX)粗品，不经提纯直接用于下步反应；
[0016] 2)中间体(IX)粗品在无机碱存在下进行水解反应，得到最终产物(II)；反应路线为：
[0012] [0017]
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其中，所述式(VIII)化合物可通过商业途径购买得到，或者可通过以下步骤制备
得到：
a)将式(X)化合物在脱羧试剂存在下脱羧得到式(III)化合物的水溶液；
[0020] b)将式(IV)化合物与式(V)化合物在碱的存在下反应得到中间体(XI)；
[0021] c)使步骤b)制备的中间体(XI)在碱性条件下与步骤1)制备的式(III)化合物的水溶液反应生成中间体(VII)；
[0022] d)使中间体(VII)磺酰化得到式(VIII)化合物；[0023] 反应路线如下：
[0019] [0024]
本发明的优选实施方案中，通过以下步骤制备：
[0026] 所述步骤1)中，将(VIII)在溶剂H和溶剂I中的混合溶液，升温至一定温度，加入硫代乙酰化试剂，反应完毕后，经水洗浓缩至干，得到中间体(IX)的粗品油状物。[0027] 上述步骤1)中，溶剂H可选高沸点有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等，优选N，N-二甲基甲酰胺；[0028] 上述步骤1)中，溶剂I可选苯类有机溶剂，如苯、甲苯等，优选甲苯。[0029] 上述步骤1)中，温度范围可在40～100℃之间，优选68～75℃。[0030] 上述步骤1)中，硫代乙酰化试剂可选硫代乙酸、硫代乙酸钾、硫代乙酸钠等，优选
[0025]
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硫代乙酸钾。
[0031] 上述步骤1)中，反应时间可在2～10h，优选3～5h。[0032] 上述步骤1)中，硫代乙酰化试剂与(VIII)的摩尔比可为1～2，优选1.2～1.5。[0033] 上述步骤1)中，溶剂H与(VIII)的体积/重量比(ml/g)可为3～8，优选4～5，最优选为4ml/g。
[0034]
上述步骤1)中，溶剂I与(VIII)的体积/重量比(ml/g)可为8～20，优选8～
10。
所述步骤2)中，将(IX)的粗品油状物溶解在溶剂J中，在一定温度下往其中加入碱水溶液，反应完全后加入酸水溶液，浓缩至干，加入溶剂K重结晶，得到最终产品(II)。[0036] 上述步骤2)中，溶剂J可选醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；也可选其他与水互溶的有机溶剂，如乙腈等。优选醇类溶剂。[0037] 上述步骤2)中，反应温度范围可在-40～40℃之间，优选0～10℃。[0038] 上述步骤2)中，所用碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，优选氢氧化钠。
[0039] 上述步骤2)中，所用酸可为盐酸、硫酸、醋酸等无机酸，优选盐酸。[0040] 上述步骤2)中，反应时间范围可在10min～10h之间，优选30min～2h。[0041] 上述步骤2)中，溶剂K可选脂类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯等；可选苯类，如苯、甲苯、硝基苯等；可选卤代烷烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。优选脂类溶剂。[0042] 上述步骤2)中，所用碱与(IX)的摩尔比可在1～4之间，优选1.2～1.5。[0043] 上述步骤2)中，溶剂J与(IX)的体积/重量比(ml/g)可为20～100，优选30～40。
[0044] 上述步骤2)中，溶剂K与(IX)的体积/重量比(ml/g)可为1～10，优选2～4。[0045] 所述步骤a)中，将脱羧试剂与L-羟脯氨酸在溶剂A中加热到一定温度范围反应30min～10h，先后加入盐酸水溶液、有机溶剂B进行萃取后，活性炭脱色，得到(III)的水溶液。
[0046] 上述步骤a)中，脱羧试剂可选四氢过氧化萘酚、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、2-环己烯酮，其中优选2-环己烯酮。[0047] 上述步骤a)中，溶剂A可选长链脂肪醇CnH2n+1OH(其中4＜n＜12)、环状脂肪醇CnH2n-1OH(其中3＜n＜7)、长链烷烃CnH2n+2(其中4＜n＜12)、环烷烃CnH2n(其中3＜n
[0035]
＜7)，优选环状脂肪醇。[0048] 上述步骤a)中，反应温度范围可在40～200℃，优选100～180℃。[0049] 上述步骤a)中，溶剂B可选脂类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯等；可选苯类，如苯、甲苯、硝基苯等；可选卤烷烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。优选脂类溶剂。[0050] 上述步骤a)中，反应时间范围可在30min～10h，优选2～4h。[0051] 上述步骤a)中，脱羧试剂与L-羟脯氨酸的摩尔比范围可在0.001～1之间，优选0.01～0.5。
[0052] 上述步骤a)中，溶剂A与L-羟脯氨酸的体积/重量比(ml/g)可为1～100，优选
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40～80。
[0053] 所述步骤b)中，在一定温度下(IV)与溶剂C成的混合物中加入(V)和碱，反应一段时间后浓缩至干，加入溶剂D和水进行萃取分相后，经过干燥，浓缩结晶，得到中间体(XI)。
[0054] 上述步骤b)中，反应温度范围可在-40～60℃，优选-10～30℃。[0055] 上述步骤b)中，溶剂C可选醚类，如乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚等；可选腈类，如乙腈、苯乙腈等；可选卤代烷烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷等。优选腈类溶剂。[0056] 上述步骤b)中，所用碱可选三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等有机胺，也可选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，优选三乙胺。[0057] 上述步骤b)中，溶剂D可选脂类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯等；可选苯类，如苯、甲苯、硝基苯等；可选卤代烷烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。优选脂类溶剂。[0058] 上述步骤b)中，(V)与(IV)的摩尔比范围可在0.6～2.5之间，优选0.85～1。[0059] 上述步骤b)中，碱与(IV)的摩尔比范围可在1.5～2.5之间，优选1.8～2。[0060] 上述步骤b)中，溶剂C与(IV)的体积/重量比(ml/g)可为10～40之间，优选20～30。
所述步骤c)中，(XI)在溶剂E中的溶液加入到(III)的水溶液中，加入碱，反应
完后分相，水相经溶剂F萃取后有机相浓缩后得到中间体(VII)。[0062] 上述步骤c)中，溶剂E可选腈类，如乙腈、苯乙腈等；可选脂类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯等；可选苯类，如苯、甲苯、硝基苯等；可选卤代烷烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。优选腈类溶剂。[0063] 上述步骤c)中，反应温度范围可选0～100℃，优选0～30℃。[0064] 上述步骤c)中，所用碱可选水溶性无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等；也可选部分有机碱，如三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等。[0065] 上述步骤c)中，溶剂F可选脂类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯等；可选卤代烷烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。优选脂类溶剂。
[0066] 上述步骤c)中，(III)的水溶液中所含(III)与(XI)的摩尔比范围可在0.8～2.5之间，优选1～1.5。[0067] 上述步骤c)中，碱与(XI)的摩尔比可在1.8～4之间，优选2～2.5。[0068] 上述步骤c)中，溶剂E与(XI)的体积/重量比(ml/g)可为5～20之间，优选8～12。
[0069] 所述步骤d)中，在一定温度下，往(VII)在溶剂G中的溶液加入碱和甲磺酰氯，反应一段时间后，用稀碱溶液萃取后有机相浓缩得到(VIII)。[0070] 上述步骤d)中，温度范围可在-20～40℃，优选0～5℃。[0071] 上述步骤d)中，溶剂G可选脂类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯等；可选苯类，如苯、甲苯、硝基苯等；可选卤代烷烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。优选卤代烷烃。
[0061] [0072]
上述步骤d)中，所用碱可为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲
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基苯胺等，优选三乙胺。[0073] 上述步骤d)中，反应时间可在30min～10h，优选50min～3h。[0074] 上述步骤d)中，所用稀碱溶液是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱的饱和水溶液，优选碳酸氢钠水溶液。[0075] 上述步骤d)中，甲磺酰氯与(VII)的摩尔比可在1～2之间，优选1.3～1.5。[0076] 上述步骤d)中，碱与(VII)的摩尔比可在1.3～2.4之间，优选1.5～1.8。[0077] 上述步骤d)中，溶剂G与(VII)的体积/重量比(ml/g)可为4～20之间，优选4～8。
[0078] 本发明具有如下的有益效果：[0079] 1)(VIII)到(II)的反应中，中间体(IX)不拿出纯品，直接以粗品形式进行下步反应，避免了因提纯造成的成本浪费；[0080] 2)(IX)到(II)的反应中，选用与水互溶的溶剂和水的混合溶剂体系，可以在反应结束后直接分相，简化了后处理步骤；同时，也使采用无机碱代替文献报道的不稳定的甲醇钠成为现实。
[0081] 3)(VIII)到(IX)的反应步骤中对溶剂系统进行优化，获得的(IX)的纯度大大提高，有利于后续产物收率的提高。具体实施方式
以下实施例中所用材料，如无特别说明，均为市售购买产品。在以下实施例中分别描述了各化合物的合成方法，反应过程中涉及的中间体化合物如化合物(VIII)既可通过从起始化合物按步骤合成，也可以直接通过市售购买(南京科朗医药化工有限公司销售)。尽管本发明方法的描述从整个工艺的起始化合物的制备开始，但本领域技术人员可以理解，在某一中间产物可以从其他途径获得的情况下，本发明的工艺过程可以从任何一个中间体和步骤开始。[0083] 实施例1
[0084] 式(III)化合物的合成
[0085] 250mL环己醇中加入45g L-4-羟基脯氨酸(X)和4g环己酮-2-烯，升温至140℃，搅拌反应3h，至溶液澄清。加入稀的的盐酸水溶液中，搅拌，静置，分液，用125mL乙酸乙酯+100mL水萃取三次，合并水相，再用125mL乙酸乙酯洗涤水层，水层加入3.75g活性炭，水浴50℃旋蒸出部分水，抽滤，得到700g水溶液，约含有35g吡咯烷盐酸盐，放置冰箱，直接用于下一步反应。[0086] 实施例2
[0087] 式(III)化合物的合成
[0088] 300mL正丁醇中加入20g L-4-羟基脯氨酸(X)和1.5g环己酮-2-烯，升温至120℃，搅拌反应4h，至溶液澄清。加入稀的的盐酸水溶液中，搅拌，静置，分液，用70mL乙酸乙酯+70mL水萃取三次，合并水相，再用70mL乙酸乙酯洗涤水层，水层加入2g活性炭，水浴50℃旋蒸出部分水，抽滤，得到350g水溶液，约含有12g吡咯烷盐酸盐，放置冰箱，直接用于下一步反应。
[0082] [0089]
实施例3
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式(XI)化合物的合成
[0091] 1L乙腈中，常温下加入40g三乙胺；氮气保护下，加入65g乙基醚，搅拌1h，降温至-10℃，滴加95g氯甲酸对硝基苄酯的乙腈溶液，约30-40min加完。配制40g三乙胺的100mL乙腈溶液，并在40-60min内滴加入上述反应液中(保持在-5℃左右)。过滤，滤液旋干，加入500mL乙酸乙酯和250mL水，搅拌分层，水层用250mL乙酸乙酯萃取一次，合并EA层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，真空干燥3h，得到浅黄色中间体(XI)约99g，摩尔收率84.6％(以氯甲酸对硝基苄酯计)，纯度95％。[0092] (XI)的核磁共振数据：
1
[0093] HNMR(CD3OD)：1.26(t，3H)，2.05(s，3H)，4.16(m，2H)，5.28(s，2H)，7.61(d，2H)，8.22(d，2H)。[0094] 实施例4
[0095] 式(XI)化合物的合成[0096] 0.5L乙腈中，常温下加入25g二乙胺；氮气保护下，加入33g乙基醚，搅拌1.5h，降温至-5℃，滴加50g氯甲酸对硝基苄酯的乙腈溶液，约30-40min加完。配制25g三乙胺的45mL乙腈溶液，并在40-60min内滴加入上述反应液中(保持在-5℃左右)。过滤，滤液旋干，加入250mL乙酸丁酯和250mL水，搅拌分层，水层用100mL乙酸丁酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，真空干燥3h，得到浅黄色中间体(XI)约40g，摩尔收率65％(以氯甲酸对硝基苄酯计)，纯度96％。实施例5
[0098] 式(VII)化合物的合成
[0099] 将制备的700g吡咯烷盐酸盐水溶液加入到3L烧瓶中，降温至5℃，加入88.8g(XI)的800mL乙腈溶液和500ml氢氧化钠水溶液。继续反应30min，HPLC显示已反应完。分出乙腈层，水层用120mL×2乙酸乙酯萃取，45℃旋干，加入50℃400mL乙酸乙酯和200mL水搅拌分相，水层用80mL×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，冰浴下搅拌析晶5h，抽滤，真空干燥3h，得到(VII)76.5g，摩尔收率75％(以XI计)，纯度96％。
[0100] (VII)的核磁共振数据：
16
[0101] HNMR(DMSO-d)：1.86(m，2H)，2.22(d，3H)，3.35(m，2H)，3.54(m，2H)，4.28(d，1H)，5.02(d，1H)，5.16(s，2H)，7.61(d，2H)，8.21(d，2H)。[0102] 实施例6
[0103] 式(VII)化合物的合成
[0104] 将制备的3500g吡咯烷盐酸盐水溶液加入到2L烧瓶中，降温至5℃，加入40g(XI)的400mL乙腈溶液和200ml碳酸钠水溶液。继续反应1h，HPLC显示已反应完。分出乙腈层，水层用120mL×2乙酸丁酯萃取，旋干后加入50℃200mL乙酸丁酯和250mL水搅拌分相，水层用100mL×2乙酸丁酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，冰浴下搅拌析晶3h，抽滤，真空干燥3h，得到(VII)40g，摩尔收率87％(以XI计)，纯度97％。
[0097]
实施例7
[0106] 式(VIII)化合物的合成
[0107] 将45g(VII)溶于277mL二氯甲烷中，氮气保护，加入20.1g三乙胺，然后0℃左右
[0105]
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说 明 书
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滴加入21g甲磺酰氯(20min)，反应1h。加入55mL H2O，再用6mol/L氢氧化钠水溶液44mL洗涤一次，再用55mL×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用55mL×2的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用110mL乙酸乙酯重结晶，得到50.4g(VIII)产物，摩尔收率89.6％(以VII计)，纯度98％。[0108] 实施例8
式(II)化合物的合成
[0110] 将45g化合物(VIII)溶于220mL N，N-二甲基甲酰胺和450mL甲苯中，N2保护，升温至68～70℃，快速加入17.2g硫代乙酸钾，反应3h。加入225mL水，分出水层，再以90mL×2的甲苯萃取水层，合并甲苯，先以180mL纯水洗涤，再以180mL×2的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除甲苯至恒重，得到(IX)的粗品，纯度90％。[0111] 将(IX)粗品溶于500mL甲醇中，N2保护下冷却至-5℃，加入29.3mL 4N的氢氧化钠溶液，保持温度在-5～5℃之间。反应完后，加入29mL 4N的盐酸溶液。浓缩至干，所得浅黄色固体用450ml乙酸乙酯和90ml水溶解分液，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋干，得(II)33g，摩尔收率88％，纯度95％。[0112] 实施例9
[0113] 式(II)化合物的合成
[0114] 将45g化合物(VIII)溶于300mL N-甲基吡咯烷酮和400mL甲苯中，N2保护，升温至75℃，快速加入16g硫代乙酸钠，反应3h。加入350mL水，分出水层，再以100mL×2的甲苯萃取水层，合并甲苯，先以200mL纯水洗涤，再以200mL×2的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除甲苯至恒重，得到(IX)的粗品，纯度90％。[0115] 将(IX)粗品溶于350mL乙醇中，N2保护下冷却至-10℃，加入29.3mL 4N的氢氧化钾溶液，保持温度在0～5℃之间。反应完后，加入29mL 4N的盐酸溶液。浓缩至干，所得浅黄色固体用450ml乙酸乙酯和90ml水溶解分液，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋干，得(II)30g，摩尔收率80％，纯度94％。[0116] 实施例10
[0117] 式(II)化合物的合成
[0118] 将2g化合物(VIII)溶于20mL二甲基亚砜和20mL甲苯中，N2保护，升温至70℃，快速加入1g硫代乙酸钠，反应1.5h。加入15mL水，分出水层，再以5mL×2的甲苯萃取水层，合并甲苯，先以10mL纯水洗涤，再以10mL×2的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除甲苯至恒重，得到(IX)的粗品，纯度86％。
[0109]
将(IX)粗品溶于15mL叔丁醇中，N2保护下冷却至-5℃，加入1.5mL 4N的碳酸钠溶液，保持温度在-5～5℃之间。反应完后，加入3mL 4N的硫酸溶液。浓缩至干，所得浅黄色固体用10ml乙酸乙酯和10ml水溶解分液，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋干，得(II)1.3g，摩尔收率83.4％，纯度90％。[0120] 实验实施例1[0121] 实验方法：将50g化合物(VIII)依实验方案分六组，分别溶于溶剂H和400mL甲苯中，N2保护，升温至70℃，快速加入17g硫代乙酸钾，反应2h。加入225mL水，分出水层，再以90mL×2的甲苯萃取水层，合并甲苯，先以180mL纯水洗涤，再以180mL×2的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除甲苯至恒重，得到(IX)的粗品，分别测其纯度。
[0119]
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CN 101880256 A[0122]
说 明 书
96％
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A方案：N，N-二甲基甲酰胺200mL IX粗品纯度 (4∶1)
B方案：N，N-二甲基甲酰胺150mL IX粗品纯度 (3∶1)
C方案：N，N-二甲基甲酰胺400mL IX粗品纯度 (8∶1)
D方案：N，N-二甲基甲酰胺450mL IX粗品纯度 (9∶1)
E方案：二甲基亚砜200mL (4∶1)
F方案：环丁砜200mL(4∶1)
[0123]
85％
83％
62％(无法进行后续反应)
IX粗品纯度 81％
IX粗品纯度 41％(无法进行后续反应)
结论：溶剂H的选择和具体的体积重量比非常重要，直接关系到相关产物的纯度，从而影响最终收率。溶剂H最优选为N，N-二甲基甲酰胺。而且，溶剂H与(VIII)的体积/重量比(ml/g)可为3～8，优选4。
[0124] 以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范畴。
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