重症肌无力发病机制及治疗进展

陈斌

【摘 要】@@ 重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是乙酰胆碱能运动神经元与肌肉接头处突触功能障碍性自身免疫疾病,其发病与机体免疫系统关系密切,主要累及骨骼肌等器官,表现出骨骼肌极易疲劳、活动后加重而经休息或积极药物治疗可部分恢复功能.

【期刊名称】《右江民族医学院学报》 【年(卷),期】2011(033)004 【总页数】3页(P519-521)

【关键词】重症肌无力;发病机制;疾病特征 【作 者】陈斌

【作者单位】广西北流市人民医院,广西,北流,537400 【正文语种】中 文 【中图分类】R746.1

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是乙酰胆碱能运动神经元与肌肉接头处突触功能障碍性自身免疫疾病,其发病与机体免疫系统关系密切,主要累及骨骼肌等器官,表现出骨骼肌极易疲劳、活动后加重而经休息或积极药物治疗可部分恢复功能。机体针对抗乙酰胆碱受体(antiacetylcholine receptor,AchR)的免疫应答异常在MG的发病中扮演关键作用,近年来研究发现其他多种因素也参与了该病的发生,包括抗

原特异性T细胞、细胞因子、遗传因素、细胞凋亡及内分泌因素等,而减低体内抗体水平可有效缓解MG临床症状。笔者就MG的发病机制及相关治疗的最新进展综述如下。 1 发病机制

1.1 AchR及其抗体与MG的发生 突触后膜功能性受体减少直接导致MG患者肌肉无力的发生,人AchR分子α亚基内有几条免疫原性极强的肽链片段,称为主要免疫原区域(main immunogenic region,MIR),与 AchR α亚单位直接作用的致病抗体能与AchR抗体与AchR产生某种交叉联系,结合后刺激和加快降解和内饮过程,含有AchR的膜成分由于内饮作用被吸收或经溶酶体酶降解,使AchR半减期由7天降至2天,造成突触后膜AchR数量减少,其直接后果是终板功能障碍。AchR功能抑制及补体介导的突触后膜溶解也是肌肉无力的重要原因,AchR抗体与AchR结合可形成膜攻击复合体,从而触发补体瀑布链引起突触后膜的破坏,另外阻碍AchR结合位点及离子通道的抗体也可抑制AchR的正常生理功能。约90%的早发型或迟发型全身性MG者存在抗AchR抗体[1],纯眼肌型和儿童MG患者抗AchR抗体检测阳性率为30%～50%,抗AchR抗体滴度呈高度可变性及与疾病严重程度呈弱相关性,但当滴度降低50%时不同个体均出现临床症状的好转。

1.2 辅助性T细胞及细胞因子 MG患者外周血和胸腺存在AchR特异性反应性T细胞,该细胞表达CD3+CD4+CD8-,属于典型的辅助性T细胞(Helper T cells,Th),并在调节AchR抗体合成过程中发挥重要作用。Th细胞可进一步分为Th1和Th2两种亚型,前者主要分泌白细胞介素2(IL-2)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等,IL-2可促进 Th1、Th2的分化,IFN-γ则参与迟发性超敏反应;后者主要分泌IL-4、5、6、10等,IL-4、IL-5可促进 B 细胞向浆细胞转化,IL-10则抑制Th1亚群分泌IL-2和IFN-γ,促进体液免疫应答。Th1和Th2之间通过各自分泌的细胞因子间相互叠加、协同或拮抗等相互作用。梅风君等[2]研究发现MG患者

Th1和Th2细胞因子存在平衡紊乱,Th1细胞因子如IFN-γ的CD4+T细胞%高于健康对照组,而Th2细胞因子包括 IL-4、IL-13的CD4+T细胞%低于健康对照组,IFN-γ可促进MG患者自身抗体的产生。另有研究结果提示IFN-γ与疾病的起始有关,而IL-4则可能与疾病的进展和持续有关,认为IL-4和IFN-γ是MG的中心效应分子[3,4]。其他一些细胞因子(Cytokine,CK)如转化生长因子β(TGF-β)、α-干扰素(IFN-α)等也可能在MG和实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的形成过程中发挥重要作用[5]。

1.3 胸腺与MG的关系 MG患者胸腺组织内有触发该病所必需的对AchR特异的T细胞,胸腺很有可能是MG的病原地并在MG的发病中起到重要作用。大约75%的MG患者存在胸腺异常,有报道甚至达到89.66%[6],其中胸腺增生和胸腺瘤分别占 85%和15%,而33%～75%的胸腺瘤患者合并MG,儿童MG患者胸腺异常多表现为胸腺生发中心的增殖,而成人患者最常见的是胸腺的萎缩或缺如。MG患者胸腺内AchR反应性T细胞水平明显高于外周血及健康人,该器官是诱导T细胞分化、成熟的主要部位,胸腺结构功能异常则T细胞受体基因重排,出现对自身抗原的免疫耐受障碍。张立新等[7]研究发现EAMG组小鼠胸腺Caspase9和Caspase3的表达与正常对照组对比有明显下降,提示胸腺细胞凋亡障碍可能是EAMG的发病机制之一。Remes-Troch等[8]报道MG患者行胸腺切除后机体细胞免疫和体液免疫均受到抑制,AchR抗体明显减少,降低或消除外周血中AchR抗体可显著降低血浆中的AchR抗体滴度,进一步证明了胸腺在诱导、维持MG自身抗体的产生及MG的发生发展中发挥重要作用。

1.4 激素在MG发病中的作用 神经—内分泌—免疫三大系统之间的网络学说已成为免疫学界的研究热点,而内分泌激素可通过与免疫细胞上相应受体的特异性结合而影响免疫功能已被公认。雌激素与孕激素可通过多种作用途径对胸腺细胞产生影响,从而调节机体的免疫功能,目前较受到关注的是雌激素与MG的关系。MG多发

于育龄期妇女,并在月经期间病情可加重甚至发生危象,而女性MG发生危象者与男性的比例约为2∶1,提示女性激素可能在MG发病机制中起重要作用。B淋巴细胞瘤基因-2(bcl-2)在胸腺内参与胸腺细胞的阳性与阴性的选择,并在免疫系统中参与淋巴细胞的发育、成熟,与多种自身免疫性疾病密切相关[9]。雌激素与孕激素可抑制胸腺细胞Bcl-2的表达,直接造成MG自身反应性胸腺细胞凋亡而使机体发生免疫耐受,这可能是MG女性患者尤其是月经期间机体内雌激素、孕激素水平突然降低而病情有所加重的原因,而随着体内雌激素、孕激素水平的逐渐升高,病情又得到缓解[10]。小鼠胸腺细胞和胸腺上皮细胞均存在睾酮受体,血浆睾酮(Te)和雌二醇(E2)可通过胸腺内自身抗原激活的B细胞或受体和其他机制对胸腺细胞及免疫应答产生广泛影响,血浆Te水平绝对或相对下降引起胸腺内CD4+、CD8+细胞下降,而CD4+CD8-/CD4-CD8+比值相对升高,导致胸腺细胞对免疫源诱导的增殖反应增强而发生胸腺增大;血E2水平绝对或相对升高增加CD4+、CD8+单阳性细胞比例以及 CD4+/CD8+的比值,促进免疫应答引起胸腺内外AchR抗体增多,进而诱导或加重肌无力症状[11]。另外甲状腺激素[12]和生长激素等也可能在MG发病过程中起一定作用。 2 治疗

2.1 胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂(Cholinesterase inhibitors,ChEI)能有效对症治疗MG,但不能阻止病程的潜在发展,适用于除胆碱能危象及反拗危象意外的MG患者,几乎可改善所有MG患者的临床症状。多数单用该药者开始时往往疗效明显,但不会持续太久,数月后效果逐渐下降,因此多数患者需接受其他治疗。ChEI是通过抑制突触上乙酰胆碱酯酶而使突触后膜乙酰胆碱增加而发挥疗效,长期应用该药物会加重神经—肌肉接头的病理异常,表现为ChEI药敏性降低、剂量增高及副作用明显等[13]。最常用的ChEI是溴吡斯的明,剂量根据患者症状而定,一般小剂量开始逐渐递增,起效时间为15～30min,1～5h达峰浓度,半减期约3.3h。其他包括新斯的

明、美斯的明等。该药药物主要副作用为毒蕈碱样副反应,包括如腹泻、腹痛和唾液过多等消化道症状。口服制剂常用于MG治疗,而注射用制剂多用于MG的诊断及肌无力危象的救治。由于该类药物对MG自身免疫性损伤机制有干预作用,剂量过大时可出现胆碱能危象,因此不宜长期大剂量使用。

2.2 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素目前仍作为MG治疗的一线免疫用药,对70%以上的眼肌型MG有效[14]。该类药物治疗MG起效可能与抑制AchR抗体合成、使神经肌头接头处突触后膜上的乙酰胆碱免受或少受自身免疫攻击而破坏、改善神经传导功能、刺激突触前膜释放乙酰胆碱、促进终板再生使突触后膜乙酰胆碱数目成倍增加等有关,还可能与促进有关致病细胞凋亡有关[15]。肾上腺皮质激素治疗MG患者大多症状会得到改善,开始数月血清AchR抗体水平下降,但同时淋巴细胞的分化和增殖也受到抑制,淋巴细胞在组织中重新分配,细胞因子表达异常,巨噬细胞功能和抗原的提呈和表达受到抑制,患者免疫力受到影响。虽然皮质类激素治疗MG已得到普遍认同,低剂量即可抑制细胞免疫应答,较高剂量时可抑制体液免疫反应,但在剂量、减量时机及总疗程等方面尚有争议,目前常用方法有“大剂量冲击、逐渐减量维持疗法”和“中剂量冲击、小剂量维持疗法”,大剂量冲击容易发生一过性肌无力加重、感染等严重副作用,仅限于门诊治疗,而小剂量递增法具有起效时间延迟、只能推迟而不能消除其早期加重现象等缺点。李罗清等[16]报道采用波尼松“中剂量冲击、小剂量维持”疗法,即开始剂量成人为1mg/(kg·d)或儿童1～1.5mg/(kg·d),分3次口服,然后根据病情逐渐减量至成人5～15mg/d或儿童2.5～5.0mg/d维持,取得良好效果,认为该法即可能避免了加重反应或其他副作用,又能很快达到治疗效果。

2.3 免疫抑制剂 免疫抑制剂适用于以下情况的MG病人:伴有肺结核、溃疡病或糖尿病患者;胸腺切除后或血浆交换后症状有反复者;长期应用激素效果越来越差和对激素有依赖患者,常用的有环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(M TX)、环孢霉素A(CsA)及

他克莫司(FK506)等。研究表明[17]CTX能明显提高MG患者CD8+水平、降低CD4+水平,通过显著降低CD4+/CD8+比值而抑制Th细胞的功能,改善机体细胞免疫功能异常。CTX对细胞和体液免疫均有作用,能抑制免疫活性细胞尤其是B细胞的分化、增殖等,使血清抗体水平短时间内明显下降,其副作用包括胃肠反应、脱发、肝脏损害、出血性膀胱炎、白细胞递减和血小板减少等,小剂量长期治疗辅以相应的对症疗法可显著减少副反应及提高患者耐受性。M TX被认为是目前最好的辅助类固醇减量的具有免疫抑制作用的抗代谢药,通过影响DNA、RNA及蛋白质的合成而抑制T淋巴细胞达到其影响免疫功能的效果[18],该药起效较慢(一般3～6个月),可长期应用且相对安全,主要不良反应有白细胞、血小板减少及胃肠道反应如恶心、呕吐等。CsA可能通过T细胞依赖性免疫应答、阻止IL-2及其受体和其他参与CD4+细胞功能的某些关键蛋白的合成,从而抑制T细胞的活化,大量的回顾性临床研究却证实了CsA具有激素样作用,其治疗MG有效率近似或高于MTX。FK506具有选择性抑制辅助性T细胞活性的特点,通过阻止IL-2的合成而抑制T细胞的克隆表达,从而发挥其强大的抗活性T细胞增殖效应。国内外临床研究[19,20]均表明FK506对治疗MG有效且安全,但目前的临床治疗对象大多为波尼松龙治疗反应不佳的全身型MG患者,且多为非对照性的报道,仅能代表该药治疗MG的近期疗效,缺乏随机、双盲、安慰剂对照性的大样本、安全有效的研究。

2.4 血浆置换 血浆置换(plasma exchange,PE)的作用机制是:清除患者血浆中的病理性物质;补充体内缺乏的物质如凝血因子和抗体等;清除体内影响细胞免疫功能的细胞因子,并提高细胞免疫功能及促进体内T细胞亚群恢复正常比例。通过将病人体内含有致病物质的血浆置换出来而快速和有效缓解症状,由于AchR抗体半减期在1周左右,因此进行第1周的交换后应间隔1周再交换1次,同时需要用盐水、白蛋白及血浆蛋白等成分置换1～1.5倍的病人血浆量,以达到降低病人血浆抗体水平的目的。

2.5 胸腺切除 MG的发病与胸腺病变存在相关性的观点已得到公认,并且70%～80%的MG病人伴有胸腺病变,行胸腺切除可去除患者自身免疫反应的始动抗原,尤其对于45岁以下AchR抗体血清反应阳性型的全身型MG患者及晚期的(50岁以上)轻度全身型非胸腺瘤的MG患者,均应行胸腺切除术[21]。虽然目前是否采用胸腺切除术治疗MG还存在着争议,但多数学者认为全身型患者应行胸腺切除术,病人可获得良好的远期疗效。近年来电视胸腔镜手术因其创伤小、术后肌无力危象发生率低、恢复快等优点而逐渐用于MG患者的外科治疗,且具有良好的前景。适应证的正确选择及围手术期的合理处理是胸腺切除术取得良好效果的关键,目前认为胸腺切除的适应证为:伴有胸腺肥大、高AchR抗体效价者;伴有胸腺瘤的各型MG患者;全身型、对抗胆碱酯酶治疗不理想者。 3 结语与展望

综上所述,MG的发病机制十分复杂,但自身免疫性损伤在该病的发生、发展中起核心作用,免疫相关疗法是治疗MG的基础环节,而药物对自身免疫反应的抑制造成或多或少的副作用。目前治疗MG的方法很多,但缺乏公认的、单独应用能取得很理想效果的手段,特别对于全身型、难治性和(或)肌无力危象MG患者更是如此。相信随着对MG发病机制的深入研究及认识,治疗方法将会更加成熟及有效。 参考文献:

[1] Lindstrom JM.Acetylcholine receptors and myasthenia[J].Muscle Nerve,2000,23(4):453-477.

[2] 梅风君,韩颖,刘青蕊,等.重症肌无力患者末梢血 Th1和Th2细胞内细胞因子的变化及意义[J].脑和神经疾病杂志,2009,17(3):228-230.

[3] Terenghi F,Allaria S,Nobile OE.Circulating levels of cytokines and their modulation by intravenous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy[J].Peripher Nerv Syst,2006,11(1):67-71.

[4] Wang W,Milani M,Ostlie N,et al.C57BL/6 mice genetically defficient in IL-12/IL-13 and IFN-gamma are susceptible to experimental autoimmune myasthenia gravis,suggesting a pathogenic role of non-Th1 cell[J].Immunology,2007,178(11):7072-7080.

[5] 刘江恒,韩志娟,周明言,等.转化生长因子-β在骨髓间充质干细胞治疗实验性自身免疫性重症肌无力机制中的作用[J].中国生物制品学杂志,2010,23(3):225-229. [6] 王惠娟,吴文新,黄丽琴,等.重症肌无力患者胸腺CT与病理对照[J].脑与神经疾病杂志,2009,17(1):37-39.

[7] 张立新,任明山,熊小平,等.实验性自身免疫性重症肌无力小鼠胸腺Caspase9和Caspase3的表达[J].安徽医科大学学报,2010,45(1):47-49.

[8] Remes-Troch JM,Tellez-Zenteno JF,Estanol B,et al.Thymectomy in myasthenia gravis:response,complications,and associated conditions[J].Arch Med Res,2002,33(6):545-551.

[9] 张清勇,赵国强,杜英,等.重症肌无力患者胸腺内组织中P10、Bcl-2和Fas mRNA的表达[J].郑州大学学报:医学版,2005,40(1):6-8.

[10] 张清勇,崔新征,高峰,等.重症肌无力患者胸腺细胞Bcl-2表达的研究[J].中国实用神经疾病杂志,2007,10(1):23-25.

[11] 赵武能,廖运新,姜东海,等.针刺对重症肌无力患者血浆雌二醇和睾酮的影响[J].中华临床医师杂志:电子版,2007,1(3):46-48.

[12] 李美山,张成,冯慧宇,等.重症肌无力患者甲状腺激素水平及其临床意义[J].中风与神经疾病杂志,2005,22(4):367-368.

[13] 潘铁成,杨明山.胸腺疾病[M].北京:人民卫生出版社,2002:134-170. [14] Kupersmith HJ,Ying G.Ocular motor dysfunction and ptosis in ocular myasthenia gravis:effects of treatment[J].Br J

Ophthalmol,2005,89(10):1330-1334.

[15] 刘爱东,李柱一,宿长军,等.糖皮质激素治疗对重症肌无力患者补体的影响[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2006,13(4):220-222.

[16] 李罗清,孙圣刚,徐金枝,等.糖皮质激素治疗重症肌无力效应机制的探讨[J].实用医学杂志,2004,20(12):1367-1369.

[17] 李秀华,程焱,杨丽,等.免疫抑制剂对重症肌无力病人 T淋巴细胞亚型的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2008,11(5):1-3.

[18] 范伟女,洪文轲.环磷酰胺或硫唑嘌呤对耐受糖皮质激素重症肌无力的疗效观察[J].现代实用医学,2009,21(5):463-464.

[19] 赵重波,朱雯华,卢家红.小剂量他克莫司治疗难治性全身型重症肌无力的初步研究[J].中国临床神经科学,2005,13(4):406-409.

[20] Ponseti JM,Azem J,Fort JM,et al.Long-term results of tacrolimus in cyclosporineane prednisone-dependent myasthenia[J].Neurology,2005,64(9):1641-1643.

[21] Kawaguch N,Kuwabara S,Nemoto Y,et al.Effects of thymectomy on late-onset myathenia gravis without thymoma[J].Clin Neuroland Neurosurg,2007,109(10):858-861.