谷胱甘肽S-转移酶π在胃肠道恶性肿瘤研究中的进展

・４０・　检验医学教育２０ｌ２年３月第１　９卷第１期　［新进展］　谷胱甘肽Ｓ．转移酶兀在胃肠道恶性肿瘤研究中的进展　侯振江，侯建章　（沧州医学高等专科学校，河北沧州０６１００１）　［摘要］　ＧＳＴ一　是谷胱甘肽转移酶（ＧＳＴｓ）基因家族成员之一，在肿瘤细胞癌变过程ｑ－其表达异常升高，并　发生于癌变早期，是典型的癌前病变标志酶，可用于胃肠道恶性肿瘤的诊断，且表达水平还与肿瘤化疗耐药有　关。该文就ＧＳＴ一７ｃ在胃肠道恶性肿瘤研究中的应用进行概述。　［关键词］谷胱甘肽Ｓ转移酶　；胃癌；肠癌　谷胱甘肽ｓ一转移酶（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　Ｓ　ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，　ＧＳ％）是一类具有多种生理功能的同工酶，在保护　机体免受毒性物质和致癌剂损伤方面具有重要的意　义。根据ＧＳＴｓ在细胞内定位的不同，可分为胞浆　型、胞膜型、线粒体酶和白细胞三烯合成酶等四型，　前者又可分为ＧＳＴ—ａ、　、兀、０和　等，其中ＧＳＴ一７ｃ　分布最广泛，含量最丰富，普遍存在于胎盘、肺、肾、　乳腺、前列腺等正常组织，且与组织分化有关。业已　证实，在许多癌前病变、癌组织及癌细胞系中ＧＳＴｓ　高度表达，其中ＧＳＴ一丌与恶性肿瘤关系密切。大量　研究表明，ＧＳＴ一丌在肿瘤的发生发展、化学药物的　敏感性、耐药性等方面起着非常重要的作用。随着　对ＧＳＴ　研究的深入，以及对ＧＳＴ一兀检测方法灵　敏度和特异性的提高，ＧＳＴ一丌作为肿瘤标志物和肿　瘤耐药性的研究越来越受到临床的重视ｌ１］。本文就　ＧＳＴ一　在胃肠道恶性肿瘤研究中的应用概述如下。　１　胃癌　马骧等＿２］用ＡＢＣ免疫组化法检测胃癌组织　ＧＳＴ一７ｃ的阳性率（８７．１　）明显高于正常胃粘膜（１１．　１　，Ｐ％０．００１），异型增生和肠上皮化生的阳性率分　别８２．６％和８６．９　。说明ＧＳＴ一７Ｃ可作为胃癌早期　诊断的酶学指标，具有中度异型增生和不全结肠型　上皮化生的慢性萎缩性胃炎阳性率也较高，可列为　胃癌切除术的相对适应症。秦芳等　报道，胃癌患　者癌组织中Ｐ—ｇｐ（糖蛋白）、ＧＳＴ一７ｃ和Ｔｏｐｏ　１Ｉ（拓扑　异构酶Ⅱ）表达的阳性率分别为７６　、８５．３　和　６８　，ＧＳＴ　与患者的年龄、性别、肿瘤发生部位及　浸润深度无关，而与组织学类型有关。随肿瘤恶性　程度和淋巴结转移率的增高，ＧＳＴ一　逐渐由核内表　达向胞浆表达，ＧＳＴ一丌核内表达胃癌患者的淋巴结　转移率（８．８　）低于核与浆同时表达（２８．１　）及浆　表达（５２．６　）的患者。原发性胃癌ＧＳＴ一７ｃ高表达　（８５．３　），说明其在多耐药性（ＭＤＲ）中起着比Ｐ—ｇＰ　和ＴｏｐｏＩＩ更为广泛的作用。Ｐ～ｇＰ、ＧＳＴ一７ｃ的高表　达及Ｔｏｐｏ１Ｉ的低表达与胃癌淋巴结转移有关，提示　Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ一　和Ｔｏｐｏ　１Ｉ是影响胃癌预后的主要因　素，可能成为有价值的预后指标。ＧＳＴ一兀表达强度　与平均生存期有统计学差异，表达强度越高，化疗越　不敏感，生存期越短。王岩等＿ｄ　用免疫组化方法检　测４６例胃癌手术标本中癌细胞Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ一丌和　Ｐ５３表达水平，发现胃癌ＧＳＴ一　阳性表达率与临床　分期呈正相关，而与组织学类型无相关性，提示某些　胃癌对化疗药物不敏感，可能与ＧＳＴ一　表达增强有　关。ＧＳＴ一兀表达越强，化疗药物毒性作用降低得越　甚，肿瘤细胞对化疗药物的耐受性就越强。还发现，　胃癌组织中Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ一兀的阳性表达均与Ｐ５３的过　量表达呈正相关，提示在胃癌的发生、发展过程中　Ｐ　ｇＰ、ＧＳＴ一７ｃ和Ｐ５３之间有相互诱导、调控和协同　作用。因此，检测胃癌细胞Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ一７ｃ和Ｐ５３的　表达水平，选择肿瘤的化疗药物和判断预后有重要　意义。关云艳等＿５　报道，１３０例胃癌患者Ｐ—ｇＰ，Ｔｏ—　ｐｏⅡ和ＧＳＴ一　表达的阳性率分别为２４．６２％，８１．　５４　和７５．３８％，Ｐ　ｇＰ和ＧＳＴ一兀与病变大小和浸润　有关，病变直径＞５　ｃｍ和有血管侵犯者的阳性率显　著高于直径＜５　ｃｍ和无血管侵犯者，二者表达为＋　＋～＋十＋患者，２　ａ生存率明显低于一～＋患者。　提示Ｐ—ｇＰ和ＧＳＴ一７ｃ的表达不仅与胃癌的生物学行　为有关，也可判断胃癌的预后；ＧＳＴ一７ｃ阳性表达与　病变大小、血管侵犯呈正相关，且中、强度表达阳性　的患者预后差，其表达增加有利于促进肿瘤的侵袭　力，从而促进疾病的进展并降低术后的生存时间。　吴玉祥　等发现ＧＳＴ一　在高、中分化胃癌中的阳性　表达率（９４．４４　）、有淋巴结转移胃癌的阳性表达率　检验医学教育２０１２年３月第１９卷第１期　（９Ｏ．７０％）大于低分化癌（６６．６７　）和无淋巴结转移　的胃癌（６４．７０　），均有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０５），表　明ＧＳＴ一丌与胃病理分型及有无淋巴结转移有关，且　高、中分化及无淋巴结转移的胃癌患者的预后较好。　因此，ＧＳＴ一丌对判断胃癌的恶性程度及预后有一定　价值，还可作为评价胃癌耐药性的指标。凌斌勋　等　报道，胃癌组织中ＧＳＴ一丌和Ｐ—ｇＰ表达阳性率　均较高，分别为８１．８２　和７９．９０　。ＧＳＴ一７ｃ在胃　癌中的表达与多个病理参数相关，肿瘤侵犯神经　（７５．２７％）、侵犯脉管（７５．２９％）、淋巴结转移＞６　个（６８．５７　）的ＧＳＴ一７ｃ阳性率均明显低于肿瘤未　侵犯神经（８７．０７　）、未侵犯脉管（８６．２９　）、淋巴　结转移≤６个（８４．４８　）者（Ｐ＜０．０５）。Ｐ—ｇＰ在胃　癌中的表达与病理类型有关，其中印戒细胞癌的阳　性率为５８．１４　，明显低于非印戒细胞癌的阳性率　８５．５４　９／６（Ｐ＜Ｏ．０１），而与其它临床病理特征无关。　这与Ｓｈｉｌ等　报道ＧＳＴ一７ｃ和Ｐ—ｇＰ在胃癌中表达　与是否转移、临床分期等研究结果基本吻合。胃癌　组织中ＧＳＴ—　和Ｐ—ｇｐ表达明显相关，提示它们在　肿瘤细胞产生耐药的过程中可能存在某种水平的调　节机制，是多因素共同作用的结果。　２　肠癌　胥明等　报道，ＧＳＴ一丌在大肠癌组织中的表达　率（９０　）明显高于癌旁组织（７３．３３　）和正常组织　（４６．６７　），其差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），且　ＧＳＴ一兀蛋白的表达随分化程度的升高而降低（Ｐ＜　０．００１），高分化组的表达高于低分化组，与肿瘤的临　床分期、淋巴结转移有相关性（Ｐ＜０．Ｏ０１），晚期、淋　巴结转移的肠癌ＧＳＴ一　多高表达，说明其预后凶险　及术后的高转移、高复发。ＧＳＴ一兀在肿瘤组织中的　表达强度及在癌旁组织中的表达均与肿瘤的分化及　临床分期有关，可判断肿瘤的预后，但ＧＳＴ一兀蛋白　的表达与肿瘤大小、类型、部位及性别无统计学差异　（Ｐ＞０．０５），但也有ＧＳＴ一兀和临床分期不一致的报　道。杨华等　发现，结直肠癌组织中Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ一　和ＴｏｐｏⅡ的表达阳性率分别为６４．２　Ａｏ（４３／６７），　５９．７　（４ｏ／６７）和６１．２　（４１／６７），与年龄、性别、肿　瘤大小、发病部位、组织学分级、临床分期及有无淋　巴结转移无关（Ｐ＞０．０５），提示应用免疫组化法检　测结直肠癌组织中Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ丌和Ｔｏｐｏ　１Ｉ的表达，　对结直肠癌的化疗药物的选择和判断预后具有显著　的意义。佟喜勤等认为Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ～丌在结直肠癌表　・　４１　・　达中高分化腺癌表达高于低分化腺癌，其表达随浸　润深度加深而降低，与淋巴结转移无关。联合检测　Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ一７ｃ和ＴｏｐｏⅡ的耐药性，可指导临床用　药，减少盲目性。欧希龙等口妇报道，大肠癌组织　ＧＳＴ一７ｃ蛋白的表达与肿瘤的分化程度、Ｄｕｋｅｓ分　级、ＴＮＭ分期、临床分期、淋巴结转移有统计学差　异（Ｐ＜Ｏ．００１）；ＧＳＴ一７＂Ｃ在肿瘤组织的低分化组高表　达，而在癌旁组织中则低表达，二者有统计学差异　（Ｐ＜０．００１）。ＧＳＴ一兀在瘤组织中的表达、强度及在　癌旁组织中的表达与肠癌生物学特性密切相关，与　肿瘤的分化及临床分期、淋巴结转移有关。肿瘤组　织中ＧＳＴ一丌含量明显高于正常组织，恶性程度愈　高，有淋巴结转移，ＧＳＴ一７【表达则越高。因此，检测　ＧＳＴ一丌的表达可衡量肿瘤的恶性程度、耐药性及预　后。何震宇等　。　研究结果显示：大肠癌组织ＧＳＴ一７ｃ　阳性表达（８２．５　）与性别、年龄、部位、淋巴结转移　无明显相关性，但在低分化腺癌的表达率较高。虽　然ＧＳＴ一丌表达与大肠癌组织学类型、临床分期、淋　巴结转移无关，但ＧＳＴ一兀与ｐ５３的表达呈正相关，　提示ＧＳＴ一７ｃ基因突变和ｐ５３在大肠癌发生、发展、　转移过程中起重要作用。大肠癌ＣＥＡ、ｐ５３、Ｋｉ一６７、　ＧＳＴ一　表达与其发生发展和浸润和转移密切相关，　联合检测对大肠癌的生长、复发、转移和预后判断有　一定价值。唐卫等口　发现大肠癌复发转移组ＧＳＴ一　７ｃ均呈阳性表达（１００．０　），与未复发组（７３．８　）间　有显著性差异（Ｐ＜０．０５），其高表达提示更易发生　复发转移，预后凶险。Ｐ—ｇｐ与ＧＳＴ一７ｃ在大肠癌的　广泛关联表达，可能是大肠癌对化疗不敏感的重要　原因，并在多因素的联合作用下使大肠癌发生　ＭＤＲ，造成患者术后疗效不佳，易早期复发和转移。　用ＥＬＩＳＡ法检测血浆ＧＳＴ一７ｒ水平，从正常对照一　结直肠腺瘤一结直肠癌呈递增趋势。３组间两两比　较差异有统计学意义，提示ＧＳＴ一丌水平的升高伴随　结直肠癌发生的各阶段。辅助化疗后，其血浆　ＧＳＴ一７ｃ水平明显下降，且ＥＬＩＳＡ法可代替免疫组　化法快速测定ＧＳＴ一丌活性，监测其化疗效果　。　大量研究表明，ＧＳＴ一　是恶性肿瘤升高显著，　且与肿瘤细胞耐药关系最密切的ＧＳＴ同工酶　。　因此，检测ＧＳＴ一兀不仅可用于胃肠道恶性肿瘤诊　断、疗效观察和预后监测，而且对判断是否耐药，并　针对不同耐药机制设计化疗方案、联合使用化疗药　物，对提高患者的生存率具有重要意义。　（下转第４３页）　检验医学教育２０１２年３月第１９卷第１期　２．２　吸氧设施及手采样情况对全院湿化瓶、氧气　胶管、吸痰器、呼吸机等医疗器械设备消毒前后各采　样４０份。消毒前３８份标本，有铜绿假单胞菌污染，　占９５．０　；消毒后湿化瓶采样，９２．５　无铜绿假单　胞菌。工作人员洗手前后各采样４Ｏ份，洗手前　８７．５　超标，其中２０．５　９／６标本菌落数太多无法计　算，但洗手后９０．５Ｖ００达到标准，不合格的标本菌落　数也大大减少。　３讨论　据美国统计资料，各种感染部位分离的主要病　原菌大部分为人体正常菌群或毒力微弱的机会致病　菌，其中Ｇ一菌明显高于Ｇ　菌。本结果表明，医院　环境细菌分布广，种类多，以Ｇ芽胞杆菌、类白喉　杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和非发酵菌等为　主。医院环境细菌种类不仅与季节有关，而且与医　院感染病原菌种类有关。Ｇ一杆菌占７８．９　，明显　高于１４．９　阳性球菌。在非发酵菌中铜绿假单胞　菌占７６．８　，真菌占４．２　调查结果表明，同一医院不同科室病原菌种类　不同，而同一科室与患者感染部位病原菌又有相同　之处，某段时间呈流行式。因此，在生物学分型基础　上，对确定病原菌的同源性、消除传染源、切断传播　途径至关重要。如呼吸病区使用吸氧设施，检出与　患者分离质离图谱和染色体ｒＤＮＡ杂交图谱相同　（上接第４１页）　参考文献：　［１］　侯振江．谷胱甘肽　转移酶　及其在恶性肿瘤研究中的应用　［Ｊ］．世界肿瘤杂志，２００９．８（３－４）：１４５　１４８．　［２３　马骧，王宏光，尹宗柱．胃癌胎盘型ＧＳＴ　表达的意义［Ｊ］．新　消化病学杂志，１　９９６，４（１２）：６９１—６９２．　［３］秦芳，秦霞，张霞，等．Ｐ蛋白、谷胱甘肽Ｓ转移酶和拓扑异构酶　Ⅱ在胃癌组织中的表达［Ｊ］．癌症，２００２，２ｌ（２）：１６７　１　７０．　Ｅ４］王岩，刘晓霞，张少华，等．Ｐ—ｇＰ、ＧＳＴ一　与Ｐ５３在胃癌组织中　表达及相关性研究ＥＪ７．宁夏医学杂志，２００５，２７（１１）：７３４—７３６．　［５］关云艳，欧希龙，郭庆明，等．Ｐ　ｇＰ，ＴｏＰｏⅡ和ＧＳＴ　在胃癌组　织中的表达及与预后的关系ＥＪ］．世界华人消化杂志，２００６，１４　（３５）：３３７１－３３７６．　［６］吴玉祥，揭志刚．ＧＳＴ—　、Ｔｏｐｏ１１与胃癌生物学行为之间的关　系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