(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 112512636 A(43)申请公布日 2021.03.16
(21)申请号 201980047163.6(22)申请日 2019.07.16(30)优先权数据
1811695.4 2018.07.17 GB(85)PCT国际申请进入国家阶段日2021.01.14(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/EP2019/069134 2019.07.16(87)PCT国际申请的公布数据WO2020/016235 EN 2020.01.23(71)申请人 默克专利股份有限公司地址 德国达姆施塔特
(72)发明人 J·M·F·加德纳 A·S·贝尔
权利要求书4页 说明书63页
(74)专利代理机构 中国贸促会专利商标事务所
有限公司 11038
代理人 袁志明(51)Int.Cl.
A61P 33/00(2006.01)C07D 471/04(2006.01)A61K 31/52(2006.01)A61K 31/4985(2006.01)A61K 31/437(2006.01)A61K 31/519(2006.01)
(54)发明名称
用于治疗片形吸虫病的化合物(57)摘要
本发明涉及用于治疗或预防片形吸虫病的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。这些化合物中的一些本身是新型化合物，并且还具有作为血吸虫生长抑制剂的活性。本发明还涉及包含此类新型化合物、盐或溶剂合物的药物组合物，并且涉及此类新型化合物作为药物的用途，特别是在治疗或预防也称为裂体吸虫病的血吸虫病方面的用途。
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权 利 要 求 书
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1.一种式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1为任选经至多五个F原子取代的C1‑C4烷基、任选经一个甲基取代的C3‑C6环烷基，或C4‑C7环烷基甲基；
R2为H、F、Cl或OMe；R3为H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；R4为H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；前提是R3和R4不能都为H；
或者R3和R4与它们所连接的苯基环一起组合形成如下面所示的吲唑基
R5为H、F、Cl或OMe；R6为H、F、Cl或OMe；X为N或C‑R7，其中R7为H或F；R8为SF5、Br、任选经至多七个F原子取代的C1‑C3烷基、C3‑C4环烷基、OCH2C≡CH或任选经至多七个F原子取代的OC1‑C3烷基；
R9为H；并且R10为H、F或Me，所述式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防片形吸虫病。
2.如权利要求1所限定的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受
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权 利 要 求 书
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的盐或溶剂合物用于制造用于治疗或预防片形吸虫病的药物的用途。
3.一种用于治疗或预防片形吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所限定的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.一种式(1e)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、R7、R8、R9和R10如上面的权利要求1所限定。
5.根据权利要求1使用的化合物、根据权利要求2所述的化合物的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选经一个甲基取代的环丙基、环丁基、环丙基甲基、CHF2、CF3或CH2CF3。
6.根据权利要求5使用的化合物、根据权利要求5所述的化合物的用途、根据权利要求5所述的方法或根据权利要求5所述的化合物，其中R1为乙基、异丙基、环丙基、环丁基、CF3或CH2CF3。
5或6中任一项使用的化合物、根据权利要求2、5或6中任一项所述的7.根据权利要求1、
化合物的用途、根据权利要求3、5或6中任一项所述的方法或根据权利要求4、5或6中任一项所述的化合物，其中R2为H、F或Cl。
8.根据权利要求7使用的化合物、根据权利要求7所述的化合物的用途、根据权利要求7所述的方法或根据权利要求7所述的化合物，其中R2为F或Cl。
9.根据权利要求1或5至8中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至8中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至8中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至8中任一项所述的化合物，其中R3为H、OH、OMe或OPO(OH)OH。
10.根据权利要求9使用的化合物、根据权利要求9所述的化合物的用途、根据权利要求9所述的方法或根据权利要求9所述的化合物，其中R3为H。
11.根据权利要求1或5至10中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至10中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至10中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至10中任一项所述的化合物，其中R4为H、OH、OMe或OPO(OH)OH。
12.根据权利要求11使用的化合物、根据权利要求11所述的化合物的用途、根据权利要求11所述的方法或根据权利要求11所述的化合物，其中R4为OH。
13.根据权利要求1或5至8中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至8中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至8中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至8中任一项所述的化合物，其中取代基R3和R4与它们所连接的苯基环一起组合形成如下面所示的吲唑基团
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其中R9和R10均为H。
14.根据权利要求1或5至13中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至13中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至13中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至13中任一项所述的化合物，其中R5为H或OMe。
15.根据权利要求14使用的化合物、根据权利要求14所述的化合物的用途、根据权利要求14所述的方法或根据权利要求14所述的化合物，其中R5为H。
16.根据权利要求1或5至15中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至15中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至15中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至15中任一项所述的化合物，其中R6为H或F。
17.根据权利要求1或5至16中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至16中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至16中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至16中任一项所述的化合物，其中X为C‑R7，其中R7为H或F。
18.根据权利要求1或5至17中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至17中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至17中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至17中任一项所述的化合物，其中R8为CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CH3)2、OCF3、OCH(CH3)2、环丙基、环丁基或SF5。
19.根据权利要求1或5至18中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至18中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至18中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至18中任一项所述的化合物，其中取代基R2至R6被选择为提供子结构：
20.根据权利要求1或5至19中任一项使用的化合物、根据权利要求2或5至19中任一项所述的化合物的用途、根据权利要求3或5至19中任一项所述的方法或根据权利要求4或5至19中任一项所述的化合物，其中取代基R7和R8被选择为提供子结构：
21.如权利要求4至20中任一项所限定的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于疗法中。
22.如权利要求4至20中任一项所限定的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗血吸虫病。
23.如权利要求4至20中任一项所限定的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制造用于治疗血吸虫病的药物的用途。
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24.一种用于治疗血吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求4至20中任一项所限定的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)治疗有效量的如权利要求4至20中任一项所限定的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及(ii)药学上可接受的赋形剂。
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说 明 书
用于治疗片形吸虫病的化合物
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技术领域
[0001]本发明涉及式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防片形吸虫病(fascioliasis)(也称为片吸虫病(fasciolosis))。本发明还涉及具有作为血吸虫生长抑制剂的活性的式(1e)的化合物本身。本发明还涉及包含此类新型化合物、盐或溶剂合物的药物组合物，并且涉及此类新型化合物作为药物的用途，特别是在治疗或预防也称为裂体吸虫病的血吸虫病方面的用途。[0002]发明背景
[0003]肝片形吸虫，也称为普通肝吸虫或绵羊肝吸虫，是扁形动物门吸虫纲的一种寄生性吸虫。巨大肝片形吸虫是另一种吸虫，其在遗传学、行为、形态和解剖结构上与肝片形吸虫非常接近，因此众所周知很难将它们区分开来，Rokni MB,Mirhendi H,Mizani A,Mohebali M,Sharbatkhori M,Kia EB,Abdoli H,Izadi S(2010).\"Identification and differentiation of Fasciola hepatica and Fasciola gigantica using a simple PCR‑restriction enzyme method\".Experimental Parasitology.124(2)209–213。这些吸虫物种感染包括人类在内的各种哺乳动物的肝脏。由吸虫引起的疾病称为片形吸虫病或片吸虫病。片形吸虫病是反刍家畜动物最重大的疾病之一并且影响数百万人，诱发慢性肝病变Mas‑Coma S,Valero MA,Bargues MD(2014)Fascioliasis.Adv Ecp Med Bio 766:77–114。片形吸虫病往往是通过食用植物上成囊的寄生虫囊蚴而获得。
[0004]三氯苯哒唑(TCBZ)是WHO推荐的唯一一种对抗人片形吸虫病的药物。治愈率很高，同时治疗后的不良反应通常是暂时且轻微的。在临床实践和预防性化疗干预中，推荐的方案是以单次剂量施用10mg/kg体重。在临床实践中，如果治疗失败，则可以将剂量增加至20mg/kg体重，分为两剂，间隔12‑24小时施用。
[0005]三氯苯哒唑在许多国家还用于控制家畜片形吸虫病。然而，兽医学上长期使用三氯苯哒唑已导致肝片形吸虫出现耐药性。在动物中，三氯苯哒唑耐药性在以下国家中已有描述：澳大利亚(Overend DJ,Bowen FL(1995).\"Resistance of Fasciola hepatica to triclabendazole\".Aust.Vet.J.72(7):275–6)、爱尔兰(O’Brien,D.J.,(1998).“Fasciolosis:a threat to livestock”.Irish Vet.J.51,539–541)、苏格兰(Mitchell GB,Maris L,Bonniwell MA(1998).\"Triclabendazole‑resistant liver fluke in Scottish sheep\".Vet.Rec.143(14):399)和荷兰(Moll L,Gaasenbeek CP,Vellema P,Borgsteede FH(2000).\"Resistance of Fasciola hepatica against triclabendazole in cattle and sheep in The Netherlands\".Vet.Parasitol.91(1–2):153–8)。最近的一篇论文表明，除了全球至少30个庄园(properties)出现了TCBZ耐药性以外，还已经在荷兰、智利、土耳其和秘鲁的人们中得到了证实，Jane M.Kelley,Timothy P.Elliott,Travis Beddoe,Glenn Anderson,Philip Skuce,Terry W.Spithill(2016)“Current Threat of Triclabendazole Resistance in Fasciola hepatica”,Trends in Parasitology,32(6),458‑469。使用三氯苯哒唑管控牛肝吸虫的另一个特点是停药期延长至56天。Tribex
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(绵羊用5％三氯苯哒唑口服混悬液)“Summary of Product Characteristics”,2013。因此建议需要额外的治疗选择，Geary TG(2012)“Are new anthelmintics needed to eliminate human helminthiases？”Curr Opin Infect Dis 25:709–717。[0006]血吸虫病是被忽视的主要疾病之一，其影响着撒哈拉以南非洲、中东和南美洲的2亿多人。它是一种由血吸虫属的扁虫，例如曼氏血吸虫(S.mansoni)、埃及血吸虫(S.haemotobium)和日本血吸虫(S.japonicum)引起的寄生虫病。感染是由蠕虫的幼虫期引起，该蠕虫然后通过幼年期发展成成年蠕虫。
[0007]吡喹酮和奥沙尼喹这两种药物被批准用于治疗血吸虫病。奥沙尼喹的活性谱较窄(仅曼氏血吸虫)。吡喹酮在全球范围内用于对抗所有三种蠕虫物种，但已知缺乏对抗幼年蠕虫的功效。蒿甲醚(Arthemether)当以重复剂量测试时，也显示出对抗人血吸虫的活性，但是由于它被广泛用于基于青蒿素(artemesin)的联合疗法中以供疟疾治疗用，它不被认为是用于血吸虫病治疗和控制的可行化合物，因为使用它对抗肠虫感染可能产生耐药性疟疾寄生虫(Keiser J,Utzinger J.Curr Opin Infect Dis.2007年12月；20(6):605‑12)。[0008]新型抗血吸虫药物(anti‑schistome)的研究现状是Future Medicinal Chemistry(2015年第7卷，第6期)版本的主题。有许多改换现有药物分子的用途和应用已知的人类药物机制来发现血吸虫病新疗法的例子。前者包括Abdulla,M.H.等人(2009)\"Drug discovery for schistosomiasis:hit and lead compounds identified in a library of known drugs by medium‑throughput phenotypic screening.\"PLoS Negl Trop Dis 3(7):e478；Dissous,C.和C.G.Grevelding(2011)\"Piggy‑backing the concept of cancer drugs for schistosomiasis treatment:a tangible perspective？\"Trends Parasitol 27(2):59‑66；和Neves B.J.“The antidepressant drug paroxetine as a new lead candidate in schistosome drug discovery”Medicinal Chemistry Communications,2016,7,1176，及Pasche,V.等人(2018).\"Screening a repurposing library,the Medicines for Malaria Venture Stasis Box,against Schistosoma mansoni.\"Parasit Vectors 11(1):298。
[0009]在该领域中已知的人类药物靶标的应用包括Kuntz,A.N.等人(2007).\"Thioredoxin glutathione reductase from Schistosoma mansoni:an essential parasite enzyme and a key drug target.\"PLoS Med 4(6):e206；Long,T.等人(2010).\"Schistosoma mansoni Polo‑like kinase 1:A mitotic kinase with key functions in parasite reproduction.\"Int J Parasitol 40(9):1075‑1086；Rojo‑Arreola,L.等人(2014).\"Chemical and genetic validation of the statin drug target to treat the helminth disease,schistosomiasis PLoS One 9(1):e87594；Jacques,S.A.等人(2015).\"Discovery of Potent Inhibitors of Schistosoma mansoni NAD(+)Catabolizing Enzyme.\"Journal of Medicinal Chemistry 2015 58(8):3582‑3592；Mader,P.等人(2016).\"Biarylalkyl Carboxylic Acid Derivatives as Novel Antischistosomal Agents.\"ChemMedChem 2016,11,1–11；Heimburg,T.等人(2016).\"Structure‑Based Design and Synthesis of Novel Inhibitors Targeting HDAC8 from Schistosoma mansoni for the Treatment of Schistosomiasis.\"J Chem Inf Model 2014 54(10):3005‑3019和Journal of Medicinal Chemistry 2016 59(6):2423‑2435。
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对完整血吸虫的大规模测试受限于可获得的技术Ramirez B,B.Q等人(2007)\"
Schistosomes:challenges in compound screening.”Expert Opinion on Drug Discovery 2:S53‑361；Sayed,A.A.等人(2008)\"Identification of oxadiazoles as new drug leads for the control of schistosomiasis.\"Nat Med 14(4):407‑412。我们最近描述了一种使用幼虫期血吸虫进行高通量筛选的新型方法，并随后使用此方法学来鉴定一组命中分子。Paveley,R.A.等人(2012)\"Whole organism high‑content screening by label‑free,image‑based Bayesian classification for parasitic diseases.\"PLoS Negl Trop Dis 6(7):e1762和Mansour,N.R.等人(2016)\"High Throughput Screening Identifies Novel Lead compounds with Activity against Larval,Juvenile and Adult Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4):e0004659。后一篇论文公开了一种咪唑并吡嗪衍生物(LSHTM‑1945)，其对抗曼氏血吸虫的幼虫期、幼年期和成虫期的活性相对较弱，为4.9‑6.7μM。
[0011]WO2014078813A1公开了用于治疗寄生虫病，主要是疟疾、利什曼病和锥虫病的咪唑并吡嗪的制备。WO2012080232A1公开了可用于治疗过度增殖性病症的作为Mps‑1和TKK抑制剂的取代的咪唑并吡嗪的制备。WO2007096764A2公开了作为大麻素受体调节剂的双环杂芳基衍生物的制备。此外，Kayagil,I.和S.Demirayak(2011).\"Synthesis of some 2,3,6,8‑tetraarylimidazo[1,2‑a]pyrazine derivatives by using either reflux or microwave irradiation method,and investigation their anticancer activities.\"Turk.J.Chem.35(1):13‑24。WO2016133935公开了一系列吡唑并[1,5‑c]嘧啶作为激酶抑制剂用于治疗多种癌症。WO2018130853A1公开了式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物具有作为血吸虫生长抑制剂的活性。
[0012]本领域仍然需要这样的具有抗杀吸虫剂活性和抗血吸虫活性的进一步的化合物，其具有(在抗血吸虫的情况下)与足够的对抗蠕虫的所有三种主要感染物种以及对抗幼年蠕虫与成年蠕虫的活性相结合的良好药代动力学特性。
发明内容
[0013]在第一实施方案中，本发明提供了式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
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[0014]
其中：
[0016]R为任选经至多五个F原子取代的C‑C烷基、任选经一个甲基取代的C3‑C6环烷基，114或C4‑C7环烷基甲基；[0017]R为H、F、Cl或OMe；2
[0018]R为H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；3
[0019]R为H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；4
[0020]前提是R和R不能都为H；34
[0021]或者R和R与它们所连接的苯基环一起组合形成如下面所示的吲唑基34
[0015]
[0022]
R5为H、F、Cl或OMe；[0024]R为H、F、Cl或OMe；6
[0025]X为N或C‑R7
[0026]R(如果存在的话)为H或F；7
[0027]R为SF、任选经至多七个F原子取代的C1‑C3烷基、C3‑C4环烷基、OCH2C≡CH或任5Br、8
选经至多七个F原子取代的OC1‑C3烷基；[0028]R为H；并且9
[0029]R为H、F或Me10
[0030]所述式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防片形吸虫病。[0031]在第二实施方案中，本发明提供了如上文所定义的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制造用于治疗或预防片形吸虫病的
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[0023]
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药物的用途。
[0032]在第三实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防片形吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0033]式(1e)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物是新型物质。因此，在第四实施方案中，本发明提供了式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、R7、R8、R9和R10如上文所定义。[0034]在第五实施方案中，本发明提供了如上文所定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于疗法中。
[0035]在第六实施方案中，本发明提供了如上文所定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗血吸虫病。
[0036]在第七实施方案中，本发明提供了如上文定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制造用于治疗血吸虫病的药物的用途。[0037]在第八实施方案中，本发明提供了用于治疗血吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0038]在第九实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含(i)治疗有效量的如上文定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及(ii)药学上可接受的赋形剂。
具体实施方式[0039]A.定义
[0040]除非在特定情况下另有限制，否则以下定义适用于本说明书中通篇使用的术语。[0041]本文所用的术语烷基的实例包括甲基、乙基、“烷基”是指直链和具支链饱和烃基。正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。[0042]如本文所用，术语“环烷基”意指环状饱和烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。[0043]如本文所用，术语“环烷基甲基”意指通过亚甲基桥连接至分子其余部分的环状饱和烃基。环烷基甲基的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。[0044]如本文所用，术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。氟、氯和溴是特别优选的。[0045]“药学上可接受的盐”意指盐，诸如关于盐形成的标准教科书中描述的盐，例如参见：P.Stahl等,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(VCHA/Wiley‑VCH,2002)或S.M.Berge等“,Pharmaceutical Salts”(1977)Journal of Pharmaceutical Sciences,66,1‑19。根据本发明的合适的盐包括用有机或无机酸或碱形成的盐。具体而言，根据本发明的与酸形成的合适的盐包括与矿酸、强有机羧酸形成的那些盐，所述强有机羧酸例如未被取代或例如被卤素取代的具有1‑4个碳原子的烷烃羧酸，例如饱和或不饱和二羧酸，例如羟基羧酸，例如氨基酸；或与有机磺酸形成的那些盐，所述有机
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磺酸例如未被取代或例如被卤素取代的C1‑C4烷基‑磺酸或芳基‑磺酸。药学上可接受的酸加成盐包括由以下酸形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘‑2‑磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸和精氨酸。本身可能是或可能不是药学上可接受的其它酸可以用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。[0046]药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钾和钠的碱金属盐、碱土金属盐例如钙和镁的碱土金属盐，以及用有机碱形成的盐，所述有机碱例如二环己胺、N‑甲基‑D‑葡萄糖胺、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺，例如乙基丙胺、叔丁基丙胺、二乙基丙胺、二异丙基丙胺、三乙基丙胺、三丁基丙胺或二甲基丙胺，或单羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外可以形成相应的内盐。[0047]“药学上可接受的溶剂合物”意指包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如水或乙醇的分子复合物。有机化学领域的技术人员将了解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，它们在所述溶剂中发生反应或者它们从所述溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。当原料药以化学计量或非化学计量的量在晶格中掺入溶剂例如水时，就会存在溶剂合物，例如水合物。对原料药进行常规筛选以确定是否存在水合物，因为这些水合物可能在药物制造过程的任何阶段或在原料药或剂型储存时都会遇到。溶剂合物描述于S.Byrn等,Pharmaceutical Research,1995.12(7):第954‑954页及Water‑Insoluble Drug Formulation,第2版R.Liu,CRC Press,第553页中，所述文献以引用方式并入本文。[0048]“疗法”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括对疾患、疾病或病症的预防性治疗与治病性治疗。它还包括减缓、中断、控制或中止疾患、疾病或病症的进展。它还包括预防、治愈、减缓、中断、控制或中止疾患、疾病或病症的症状。[0049]术语“患者”包括人类与动物。[0050]B.化合物
[0051]本发明提供了如上文所定义的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防片形吸虫病。
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CN 112512636 A
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[0052]
[0053]
本发明还提供了式(1a')或(1b')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0054]
其中：
[0056]R为任选经至多五个F原子取代的C‑C烷基、任选经一个甲基取代的C3‑C6环烷基，114或C4‑C7环烷基甲基；[0057]R为H、F、Cl或OMe；2
[0058]R为H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；3
[0059]R为H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；4
[0060]前提是R和R不能都为H；34
[0061]或者R和R与它们所连接的苯基环一起组合形成如下面所示的吲唑基34
[0055]
[0062]
[0063][0064][0065][0066]
R5为H、F、Cl或OMe；
R6为H、F、Cl或OMe；R7为H或F；
R8为SF5或经三至七个F原子取代的C1‑C3烷基；
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CN 112512636 A[0067]
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R9为H；并且
[0068]R为H、F或Me，10
[0069]所述式(1a')或(1b')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防片形吸虫病。
[0070]本发明还提供了如上文定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0071]B0.核心结构
[0072]在一些实施方案中，本发明使用的化合物具有如上文定义的式(1a)。[0073]在其它实施方案中，本发明使用的化合物具有如上文定义的式(1b)。[0074]在其它实施方案中，本发明使用的化合物具有如上文定义的式(1c)。[0075]在其它实施方案中，本发明使用的化合物具有如上文定义的式(1d)。[0076]在其它实施方案中，本发明使用的化合物具有如上文定义的式(1e)。[0077]在其它实施方案中，本发明使用的化合物具有如上文定义的式(1a')。[0078]在其它实施方案中，本发明使用的化合物具有如上文定义的式(1b')。[0079]B1.取代基R1[0080]R选自由以下组成的组：任选经至多五个F原子取代的C1‑C4烷基、任选经一个甲基1
取代的C3‑C6环烷基，和C4‑C7环烷基甲基。[0081]R优选选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选经一个甲基取代的1环丙基、环丁基、环丙基甲基、CHF2、CF3和CH2CF3。[0082]R更优选选自由以下组成的组：乙基、异丙基、环丙基、环丁基、CF3和CH2CF3。1
[0083]B2.取代基R2[0084]R选自由以下组成的组：H、F、Cl和OMe。2
[0085]R优选选自由以下组成的组：H、F和Cl。2
[0086]R更优选为F或Cl。2
[0087]R最优选为F2
[0088]B3.取代基R3[0089]R选自由以下组成的组：H、OH、OMe、OPO(OH)OH和OCH2OPO(OH)OH。3
[0090]R优选选自由以下组成的组：H、OH、OMe和OPO(OH)OH。3
[0091]R更优选为H。3
[0092]B4.取代基R4[0093]R选自由以下组成的组：H、OH、OMe、OPO(OH)OH和OCH2OPO(OH)OH。4
[0094]R优选选自由以下组成的组：H、OH、OMe和OPO(OH)OH。4
[0095]R更优选为OH。4
[0096]可替代地，并且优选地，取代基R3和R4可以与它们所连接的苯基环一起组合形成如下面所示的吲唑基团。
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[0097]
其中：
[0099]R为H；并且9
[0100]R选自由以下组成的组：H、F和Me。10
[0101]在吲唑的优选实施方案中，R10选自由H和Me组成的组。[0102]在吲唑的更优选实施方案中，取代基R9和R10均为H。[0103]B5.取代基R5[0104]R选自由以下组成的组：H、F、Cl和OMe。5
[0105]R优选选自由以下组成的组：H和OMe。5
[0106]R更优选为H。5
[0107]B6.取代基R6[0108]R选自由以下组成的组：H、F、Cl和OMe。6
[0109]R优选选自由以下组成的组：H和F。6
[0110]B7.取代基X[0111]X为N或C‑R，H和F。7其中R7选自由以下组成的组：[0112]在一个实施方案中，X为C‑R7。[0113]B8.取代基R8[0114]R选自由以下组成的组：SF5、Br、任选经至多七个F原子取代的C1‑C3烷基；C3‑C4环8烷基；OCH2C≡CH和任选经至多七个F原子取代的OC1‑C3烷基。[0115]可替代地，R8选自由以下组成的组：SF5和经三个至七个F原子取代的C1‑C3烷基。
i
[0116]R优选选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、异丙基、CHCF、OCF3、OPr,CF3、823CF2CF3和SF5。
[0117]可替代地，R8优选选自由以下组成的组：CF3、CF2CF3和SF5。[0118]B9.取代基R至R的组合26[0119]取代基R至R的优选组合包括：26
[0098]
[0120]
[0121][0122]
B10.取代基X和R8的组合
取代基X和R8的优选组合包括：
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说 明 书
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[0123]
[0124]
取代基X和R8的可替代的优选组合包括：
[0125]
B11.式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)的化合物的具体实施方案
[0127]取代基R、R3、R4、R5、R6、X、R7、R8、R9和R10的各种实施方案已在上文的B1至B10中1R2、讨论。这些“取代基”实施方案可以与上文B0中讨论的任何“核心结构”实施方案组合，以形成式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)和(1e)的化合物的进一步实施方案。通过组合上文讨论的“取代基”实施方案和“核心结构”实施方案而形成的式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)和(1e)的化合物的所有实施方案均在本发明的范围内，并且下面提供了式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)和(1e)的化合物的一些进一步的优选实施方案。[0128]在第一至第九实施方案的优选方面，本发明提供了(i)式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗或预防片形吸虫病；(ii)式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制造用于治疗片形吸虫病的药物的用途；(iii)治疗或预防片形吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(iv)式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(v)式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于疗法中；(vi)式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗血吸虫病；(vii)式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制造用于治疗血吸虫病的药物的用途；(viii)治疗血吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；及(ix)药物组合物，其包含(i)治疗有效量的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和(ii)药学上可接受的赋形剂[0129]其中：
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[0126]
CN 112512636 A[0130]
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R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选经一个甲基取代的环丙基、环丁基、环丙基
甲基、CHF2、CF3或CH2CF3；[0131]R为H、F或OMe；或R2为H、F或Cl；2
[0132]R为H、OH、OMe或OPO(OH)OH；3
[0133]R为H、OH、OMe或OPO(OH)OH；4
[0134]前提是R和R不能都为H；34
[0135]或者R和R与它们所连接的苯基环一起组合形成如下面所示的吲唑基团；34
[0136]
R5为H或OMe；[0138]R为H或F；6
[0139]X为N或C‑R，或X为C‑R7，其中R7为H或F；7其中R7为H或F；[0140]R为CF、CH2CF3、CH(CH3)2、OCF3、OCH(CH3)2、环丙基、环丁基或SF5；或83CF2CF3、[0141]R为CF、83CF2CF3或SF5；[0142]R为H；并且9
[0143]R为H。10
[0144]在第一至第九实施方案的更优选方面，本发明提供了式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，[0145]其中：[0146]R为乙基、异丙基、环丙基、环丁基、CF3或CH2CF3；或R1为乙基、异丙基、环丙基、CF3
1
或CH2CF3；
[0147]R为F；2
[0148]R为H；3
[0149]R为OH；4
[0150]或者R和R与它们所连接的苯基环一起组合形成如下面所示的吲唑基团；34
[0137]
[0151]
[0152]
R5为H；
16
CN 112512636 A[0153]
说 明 书
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R6为H或F；
[0154]X为C‑R，7其中R7为H或F；[0155]R为CF、或R8为CF3、CF2CF3或SF5；83CF2CF3CH(CH3)2或SF5；[0156]R为H；并且9
[0157]R为H。10
[0158]在第一至第九实施方案的甚至更优选方面，本发明提供了式(1a)、(1a')、(1b)、(1b')、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，[0159]其中：[0160]R为乙基、异丙基、环丙基、CF3或CH2CF3；1
[0161]选择R至R以提供结构：26
[0162]并且
[0163]
选择R7和R8以提供结构
[0164]
[0165]
或选择R7和R8以提供结构：
[0166]
下列化合物代表在本发明的第一、第二和第三实施方案中使用的具体实施方案：[0168]实施例1：2‑甲氧基‑5‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0169]实施例2：4‑氟‑5‑{6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑1H‑吲唑[0170]实施例3：3‑氟‑4‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯氧基膦酸[0171]实施例4：4‑[2‑甲基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
17
[0167]
CN 112512636 A[0172]
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实施例5：2‑甲氧基‑4‑(2‑甲基‑6‑(3‑(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑实施例6：3‑氟‑4‑[2‑甲基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯实施例7：2‑甲氧基‑5‑[2‑乙基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑实施例8：3‑氟‑4‑[2‑乙基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯实施例9：3‑氟‑4‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑实施例10：3‑氟‑4‑[2‑甲基‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑实施例11：3‑氟‑4‑[2‑二氟甲基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑实施例12：3‑氟‑4‑[2‑三氟甲基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑
基)
[0173]
酚
[0174]
基]苯酚
[0175]
酚
[0176]
基]苯酚
[0177]
基]苯酚
[0178]
基]苯酚
[0179]
基]苯酚
实施例13：2‑甲氧基‑5‑[2‑环丙基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑
3‑基]苯酚
[0181]实施例14：3‑氟‑4‑[2‑环丙基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0182]实施例15：3,5‑二氟‑4‑[2‑甲基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0183]实施例16：3,5‑二氟‑4‑[2‑甲基‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0184]实施例17：3,5‑二氟‑4‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚[0185]实施例18：2‑甲氧基‑5‑[2‑(丙‑1‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0186]实施例19：3,5‑二氟‑4‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0187]实施例20：4‑(2‑异丙基‑6‑(3‑(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基)‑3‑甲氧基苯酚
[0188]实施例21：4‑氟‑5‑{2‑丙‑2‑基‑6‑[3‑三氟甲基苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑1H‑吲唑
[0189]实施例22：7‑甲氧基‑5‑{2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑三氟甲基苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑1H‑吲唑
[0190]实施例23：2‑甲氧基‑5‑(2‑甲基‑5‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5‑c]嘧啶‑3‑基)苯酚
[0191]实施例24：3,5‑二氟‑4‑(2‑异丙基‑5‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5‑c]嘧啶‑
18
[0180]
CN 112512636 A
说 明 书
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3‑基)苯酚
[0192]实施例25：5‑(2‑异丙基‑5‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5‑c]嘧啶‑3‑基)‑2‑甲氧基苯酚
[0193]实施例26：2‑甲氧基‑5‑[2‑(环丙基甲基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0194]实施例27：2‑甲氧基‑5‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚[0195]实施例28：2‑甲氧基‑5‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯氧基膦酸[0196]实施例29：4‑氟‑5‑{2‑三氟甲基‑6‑[3‑(五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑1H‑吲唑
[0197]实施例30：2‑甲氧基‑5‑[2‑(三氟甲基)‑6‑[3‑(五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0198]实施例31：3,5‑二氟‑4‑[2‑甲基‑6‑[3‑(五氟硫烷基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0199]实施例32：4‑氟‑5‑{2‑环丙基‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑1H‑吲唑
[0200]实施例33：3,5‑二氟‑4‑[2‑(1‑甲基‑环丙‑1‑基)‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚[0201]实施例34：4‑(2‑环丙基‑6‑(4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基)‑3,5‑二氟苯酚[0202]实施例35：4‑(2‑环丁基‑6‑(4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基)‑3,5‑二氟苯酚[0203]实施例36：3,5‑二氟‑4‑[2‑乙基‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0204]实施例37：4‑氟‑5‑{2‑乙基‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑1H‑吲唑
[0205]实施例38：3,5‑二氟‑4‑(6‑(4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)‑2‑(2,2,2‑三氟乙基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基)苯酚[0206]实施例39：3,5‑二氟‑4‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(五氟硫烷基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0207]实施例40：3,5‑二氟‑4‑{6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}苯氧基膦酸[0208]实施例41：3,5‑二氟‑4‑{6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}苯氧基膦酸[0209]实施例42：3,5‑二氟‑4‑(5‑(4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基吡唑并[1,5‑c]嘧啶‑3‑基)苯酚
[0210]实施例43：2‑环丙基‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪
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CN 112512636 A[0211]
说 明 书
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实施例44：4‑[2‑环丙基‑6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑
基]‑3,5‑二氟‑苯酚[0212]实施例45：4‑{2‑乙基‑6‑[4‑氟‑3‑(1,1,2,2,2‑五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑3,5‑二氟苯酚[0213]实施例46：2‑环丙基‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(3‑(五氟‑6‑硫烷基)苯基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0214]实施例47：3,5‑二氟‑4‑(5‑(4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)‑2‑异丙基吡唑并[1,5‑c]嘧啶‑3‑基)苯酚
[0215]实施例48：4‑(2‑乙基‑5‑(4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5‑c]嘧啶‑3‑基)‑3,5‑二氟苯酚
[0216]实施例49：3,5‑二氟‑4‑[2‑甲基‑6‑[3‑(五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0217]实施例50：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑三氟甲基苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0218]实施例51：2‑异丙基‑3‑(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0219]实施例52：4‑[2‑乙基‑6‑(3‑五氟乙基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]‑3,5‑二氟‑苯酚
[0220]实施例53：3,5‑二氟‑4‑[6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑2‑甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]‑苯酚
[0221]实施例54：5‑{2‑环丙基‑6‑[4‑氟‑3‑(1,1,2,2,2‑五氟乙基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑4‑氟‑1H‑吲唑[0222]实施例55：4‑氟‑5‑[5‑(4‑氟‑3‑三氟甲基‑苯基)‑2‑异丙基吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑基]‑1H‑吲唑
[0223]实施例56：4‑[2‑环丙基‑6‑(4‑氟‑3‑五氟硫烷基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]‑3,5‑二氟‑苯酚[0224]实施例57：2‑环丙基‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑五氟硫烷基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0225]实施例58：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑5‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑2‑异丙基‑吡唑并[1,5‑c]嘧啶
[0226]实施例59：2‑环丙基‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑5‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑吡唑并[1,5‑c]嘧啶
[0227]实施例60：4‑[2‑环丙基‑5‑(4‑氟‑3‑三氟甲基‑苯基)‑吡唑并[1,5‑c]嘧啶‑3‑基]‑3,5‑二氟‑苯酚[0228]实施例61：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑5‑(4‑氟‑3‑三氟甲基‑苯基)‑2‑异丙基‑吡唑并[1,5‑c]嘧啶
[0229]实施例62：磷酸单‑{4‑[2‑环丙基‑6‑(4‑氟‑3‑三氟甲基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]‑3,5‑二氟‑苯基}酯[0230]实施例63：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪
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唑并[1,2‑a]吡嗪[0231]实施例64：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑五氟硫烷基‑苯基)‑2‑甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0232]实施例65：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑五氟硫烷基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0233]实施例66：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(3‑异丙基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0234]实施例67：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑异丙基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0235]实施例68：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑五氟硫烷基‑苯基)‑2‑异丙基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0236]实施例69：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑[4‑氟‑3‑(2,2,2‑三氟‑乙基)‑苯基]‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0237]实施例70：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑三氟甲基‑6‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0238]实施例71：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑三氟甲氧基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0239]实施例72：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(3‑三氟甲氧基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0240]实施例73：6‑(3‑溴‑苯基)‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑异丙基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0241]实施例74：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑异丙基‑苯基)‑2‑异丙基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0242]实施例75：2‑乙基‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑异丙基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0243]实施例76：2‑环丁基‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑三氟甲基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0244]实施例77：2‑环丁基‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑异丙基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0245]实施例78：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑丙‑2‑炔氧基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0246]实施例79：2‑环丙基‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑异丙基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0247]实施例80：4‑[2‑环丙基‑6‑(4‑氟‑3‑异丙基‑苯基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]‑3,5‑二氟‑苯酚
[0248]实施例81：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑异丙氧基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0249]实施例82：6‑(3‑环丁基‑4‑氟‑苯基)‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
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说 明 书
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实施例83：3‑(4‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑异丙基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑
并[1,2‑a]吡嗪
[0251]实施例84：6‑(3‑环丙基‑4‑氟‑苯基)‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0252]实施例85：6‑(3‑溴‑4‑氟‑苯基)‑3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0253]实施例86：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(3‑异丙氧基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0254]实施例87：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(2‑异丙基‑吡啶‑4‑基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0255]实施例88：3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑三氟甲基‑6‑(2‑三氟甲基‑吡啶‑4‑基)‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0256]实施例89：3,5‑二氟‑4‑[2‑(4‑氟‑3‑三氟甲基‑苯基)‑8‑异丙基‑嘌呤‑9‑基]‑苯酚
[0257]实施例90：3‑氟‑4‑[8‑(丙‑2‑基)‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑9H‑嘌呤‑9‑基]苯酚[0258]下列化合物代表本发明的第一至第九实施方案中所使用的具体实施方案：[0259]实施例91：2‑甲氧基‑5‑[2‑甲基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基]苯酚
[0260]实施例92：2‑甲氧基‑5‑[2‑异丙基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基]苯酚
[0261]实施例93：3‑氟‑4‑[2‑甲基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基]苯酚
[0262]实施例94：3‑氟‑4‑[2‑异丙基‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基]苯酚
[0263]C.组合物
[0264]意图用于药物用途的本发明化合物可以单独施用或与本发明的一种或多种其它化合物组合施用，或与一种或多种其它药物(或其任何组合)组合施用。一般而言，它们将与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合作为制剂施用。因此，本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含(i)治疗有效量的如上文定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及(ii)药学上可接受的赋形剂。
[0265]适于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。此类组合物及其制备方法可参见例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第19版(Mack Publishing Company,1995)。[0266]D.使用方法
[0267]本发明还涉及如上文定义的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)和1(e)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)和1(e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于治疗片形吸虫病。待治疗的受试者可以是人或动物。[0268]本发明还涉及如上文所定义的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗片形吸虫病的药物中的用途。
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本发明还涉及治疗片形吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有
效量的如上文定义的式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0270]本发明还涉及如上文定义的式1(e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述式1(e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于疗法，特别是用于治疗血吸虫病的疗法中。
[0271]本发明还涉及如上文定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗血吸虫病的药物中的用途。[0272]本发明还涉及治疗血吸虫病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文定义的式(1e)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。[0273]当然，达到治疗效果所需的活性成分的量将随以下而变化：特定化合物、施用途径、所治疗的受试者(包括受试者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况以及受试者的肾和肝功能)，及受治疗的特定病症或疾病以及其严重程度。普通熟练医师、兽医或临床医师可容易地确定并且开具预防、对抗或遏制疾患进展所需药物的有效量。[0274]E.一般合成方法
[0275]下面的方案例示了用于合成本发明化合物的方法。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可从商业供应商处获得，或者可以通过本领域技术人员显而易见的方法来制备。[0276]一般方法1A
[0277]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1‑R6和X根据本发明来定义，并且R8为CF3、CF2CF3或CH(CH3)2。所述工艺涉及使适当的3‑氯‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪或3‑溴‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪与适当的芳基硼酸或芳基频哪醇硼烷在钯催化剂存在下在铃木(Suzuki)条件下反应。
[0278]
一般方法1B
[0280]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1‑R6和X根据本发明来定义，并且R8为CF3或CF2CF3。所述工艺涉及使适当的3‑溴‑吡唑并[1,5‑c]嘧啶与适当的芳基硼酸或芳基频哪醇硼烷在钯催化剂存在下在铃木条件下反应。
[0279]
[0281]
[0282]
一般方法1C
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本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1‑R6和X根据本发明来定义，
并且R8为CF3或CF2CF3。所述工艺涉及使适当的3‑溴‑咪唑并[1,2‑a]吡啶与适当的芳基硼酸或芳基频哪醇硼烷在钯催化剂存在下在铃木条件下反应。
[0284]
一般方法2
[0286]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1‑R6和X根据本发明来定义，并且R8为CF2CF3或SF5。所述工艺涉及使适当的6‑溴‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪与适当的芳基硼酸或芳基频哪醇硼烷在钯催化剂存在下在铃木条件下反应。
[0285]
[0287]
一般方法3A
[0289]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1‑R6和X根据本发明来定义，并且R8为CF3、CF2CF3、CH(CH3)2、CH2CF3、OCF3、OCH(CH3)2、OCH2C≡CH、cPr、cBu或SF5。所述工艺涉及使适当的3‑溴‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪或3‑氯‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪与适当的THP保护的吲唑频哪醇硼烷在钯催化剂存在下在铃木条件下反应。THP基团可以在酸性条件下，例如在醇溶剂中用TFA或HCl去除。
[0288]
[0290]
一般方法3B
[0292]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1‑R6和X根据本发明来定义，并且R8为CF3或CF2CF3。所述工艺涉及使适当的3‑溴‑吡唑并[1,5‑c]嘧啶与适当的THP保护的吲唑频哪醇硼烷在钯催化剂存在下在铃木条件下反应。THP基团可以在酸性条件下，例如在醇溶剂中用TFA或HCl去除。
[0291]
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[0293]
[0294]
一般方法3C
[0295]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1‑R8和X根据本发明来定义。所述工艺涉及使适当的3‑溴‑吡唑并[1,5‑c]吡啶与适当的THP保护的吲唑频哪醇硼烷在钯催化剂存在下在铃木条件下反应。THP基团可以在酸性条件下，例如在醇溶剂中用TFA或HCl去除。
[0296]
[0297]
一般方法3D
[0298]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1‑R8和X根据本发明来定义。所述工艺涉及使适当的3‑碘‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪与适当的THP保护的吲唑频哪醇硼烷在钯催化剂存在下在铃木条件下反应。THP基团可以在酸性条件下，例如在醇溶剂中用TFA或HCl去除。
[0299]
[0300]
一般方法4
[0301]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1、R2和R5‑R8及X根据本发明来定义，并且R3或R4是OPO(OH)OH。所述工艺涉及使适当的羟苯基咪唑并[1,2‑a]吡嗪与三氯氧磷在吡啶中反应，随后用丙酮/水处理粗制产物。
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[0302]
[0303]
一般方法5
[0304]本发明还提供了制备血吸虫生长抑制剂的工艺，其中R1、R2、R6、R8和X根据本发明来定义。所述工艺涉及将适当的氯嘧啶和芳基硼酸偶联以得到中间体，将该中间体用雷尼Ni(Raney Ni)还原。使所得的二胺与烷基醛反应以得到中间体，将该中间体芳香化为嘌呤衍生物并最后在酸性条件下脱保护。
[0305]
F.实施例化合物的合成
[0307]一般实验细节[0308]LC‑MS
[0309]将需要在碱性条件下纯化的化合物在配备有YMC Actus Triart C18 5μm(20x 250mm)柱或Gemini NX 5μm C18(100x 30mm)柱的LC‑MS系统上，使用含有20mM碳酸氢铵的乙腈水溶液的梯度洗脱(10％–45％经30min，然后95％乙腈保持2分钟)来纯化。[0310]UPLC[0311]方法A：甲酸/乙酸铵(3min运行时间‑UPLC)(3min)[0312]柱子‑Restek Ultra AQ C18(30x 2.1mm,3u)，(流动相：98％[含0.05％改性剂的水]和2％[CH3CN]保持0.75min；然后变换为90％[含0.05％改性剂的水]和10％[CH3CN]保持1.0min；进一步变换为2％[含0.05％改性剂的水]和98％[CH3CN]保持2.0min，将此流动相组合物保持至多2.25min，并且最后返回至初始条件保持3.0min)。流量＝1.5ml/min[0313]方法E：(一般‑5min)[0314]柱子‑Zorbax C18(50x 4.6mm,5u,130A)，(流动相：从90％[含10mM NH4OAc的水]和10％[CH3CN]至70％[含10mM NH4OAc的水]和30％[CH3CN]，保持1.5min；进一步变换为
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[0306]
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10％[含10mM NH4OAc的水]和90％[CH3CN]保持3.0min，将此流动相组合物保持至多4.0min，并且最后返回至初始条件保持5.0min)。流量＝1.2ml/min。[0315]NMR[0316]1H NMR和13C谱分别在400MHz和101MHz仪器上在室温下记录，除非另外指明，否则是参考残留溶剂信号。数据表示如下：化学位移(ppm)、积分、多重性(br＝宽峰，app＝表观，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，m＝多重峰)和耦合常数(Hz)。[0317]起始材料的制备[0318]用于制备中间体和实施例化合物的所有起始材料均自商业来源或使用文献方法获得，以下化合物除外。[0319]起始材料1
[0320]4‑氟‑1‑(噁烷‑2‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吲唑
[0321]在密封管中向搅拌着的5‑溴‑4‑氟‑1‑(噁烷‑2‑基)‑1H‑吲唑(800mg,2.7mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(1.36g,5.3mmol)和乙酸钾(787mg,8.0mmol)，并搅拌所得混合物，并通过使用氩气对该混合物脱气5min。此后，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(218mg,0.27mmol)，并将所得混合物在110℃下回流6h。完成后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物悬浮至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过柱色谱使用用含0‑10％EtOAc的己烷洗脱的硅胶来纯化粗制化合物，得到呈
1
黄色油的标题化合物(900mg,97％)。UPLC rt 1.9min MH+347。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.67(dd,1H),7.31(d,1H),5.69(dd,1H),4.01(d,1H),3.73(t,1H),2.53(m,1H),2.12(m,1H),2.05(m,1H),1.75(m,2H),1.68(m,1H),1.40(s,12H)。[0322]起始材料2
[0323]2‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷
[0324]向搅拌着的4‑溴‑1‑氟‑2‑五氟乙基‑苯(1g,3.4mmol)于1,4‑二噁烷(25ml)中的溶液中添加双频哪醇二硼烷(1.7g,6.8mmol)，随后添加乙酸钾(1g,10.2mmol)。用氩气将反应混合物脱氧，然后向反应混合物中添加[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.28g,0.34mmol)，并将反应混合物在90℃下在氮气下搅拌16小时。在起始材料完全消耗(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应混合物以去除催化剂，在减压下蒸发母液，用乙酸乙酯稀释残余物，相继用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机层并在减压下蒸发以得到产物，其不经进一步纯化便使用。[0325]起始材料3
[0326]4‑氟‑1‑(四氢‑吡喃‑2‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吲唑[0327]步骤1
[0328]4‑溴‑3‑氟‑2‑甲基‑苯基胺
[0329]在10℃下向搅拌着的3‑氟‑2‑甲基苯胺(15.0g,120mmol)于ACN(300.0mL)中的溶液中逐份添加N‑溴琥珀酰亚胺(23g,132mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌3h并在减压下蒸发。在10℃下用饱和Na2S2O3(100.0mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(2X 100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发得到所需粗制物，将所述粗制
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物通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含15％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(15g,61％)。LCMS rt 3.27min MH+204。1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.09(t,J＝8.2,1H),6.40(d,J＝8.52,1H),1.98(s,3H)。[0330]步骤2
[0331]4‑溴‑3‑氟‑2‑甲基‑苯基胺
[0332]在10℃下向搅拌着的4‑溴‑3‑氟‑2‑甲基‑苯基胺(15.0g,73.5mmol)于乙酸(200mL)中的溶液中逐份添加亚硝酸钠(10g,147mmol)，并在rt下将反应混合物搅拌16h。完成后，在‑10℃在剧烈搅拌下将NaOH水溶液(50％)逐滴添加至反应混合物，直至pH为约7‑8。然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗制化合物，将该粗制化合物通过在硅胶上进行柱色谱(含0‑40％EtOAc的己烷)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(10g,63％)。LCMS rt 3.03min MH+214。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(brs,1H),8.14(s,1H),7.49‑7.45(m,1H),7.19(d,J＝8.76,1H)。[0333]步骤3
[0334]5‑溴‑4‑氟‑1‑(四氢‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吲唑
[0335]向搅拌着的5‑溴‑4‑氟‑1H‑吲唑(10.0g,46mmol)于二氯甲烷(300.0mL)中的溶液中添加3,4‑二氢吡喃(11.7g,139mmol)，随后添加PTSA(800mg,4.6mmol)，并将反应混合物在氮气下在环境温度下搅拌12h。完成后，用DCM稀释反应混合物，相继用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗制化合物，将该粗制化合物通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含5％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(8g,57％)。[0336]LCMS rt 3.83min MH+299。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.46‑7.43(m,1H),7.28(d,J＝8.84,1H),5.69‑5.67(m,1H),3.99‑3.86(m,1H),3.74‑3.70(m,1H),2.53‑2.45(m,1H),2.13‑2.09(m,2H),1.86‑1.71(m,4H)。[0337]步骤4
[0338]4‑氟‑1‑(四氢‑吡喃‑2‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吲唑
[0339]向搅拌着的5‑溴‑4‑氟‑1‑(四氢‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吲唑(8g,26.7mmol)于1,4‑二噁烷(200ml)中的溶液中添加双频哪醇二硼烷(13.6g,53.5mmol)，随后添加乙酸钾(7.8g,80.3mmol)。用氩气将反应混合物脱氧，然后向反应混合物中添加[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]‑氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(2.2g,2.67mmol)，并将反应混合物在氮气下在90℃下搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，用乙酸乙酯稀释残余物，经硅藻土床过滤。然后相继用水和盐水洗涤滤液。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以得到粗制产物，将该粗制产物通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含5％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(6g,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.68‑7.65(m,1H),7.31(d,J＝8.56,1H),5.70‑5.67(m,1H),4.02‑3.99(m,1H),3.76‑3.70(m,1H),2.54‑2.52(m,1H),2.16‑2.03(m,2H),1.77‑1.65(m,4H),1.36(s,12H)。[0340]中间体1‑61的制备[0341]中间体1
[0342]3‑溴‑2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪
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CN 112512636 A[0343]
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步骤1
[0344]6‑溴‑2‑(丙‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0345]将2‑氨基‑5‑溴吡嗪(10g,57mmol)和1‑溴‑3‑甲基‑丁‑2‑酮(20mL)溶解于乙腈(50mL)中，并在100℃在密封管中加热3天。将反应物用碳酸氢钠溶液淬灭并过滤，并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色液体，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含50％乙酸乙酯的DCM)纯化，得到呈棕色半固体的标题化合物(3.5g,25％)。
1
UPLC rt 2.7min MH+242。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.79(s,1H),8.18(s,1H),7.45(s,1H),3.15(h,1H),1.36(d,6H)。[0346]步骤2
[0347]2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0348]将6‑溴‑2‑(丙‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪(2.0g,8.3mmol)和3‑(三氟甲基)苯基硼酸(1.9g,10mmol)的混合物溶解于二噁烷:H2O(3:1,20mL)中并用K3PO4(5.3g,25mmol)处理。将混合物脱气20‑30min，用Pd‑dppf‑DCM复合物(2.0g,2.5mmol)处理并在90℃下加热16h，完成后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含10％乙酸乙酯的DCM)纯化，得到标题
1
化合物(2.3g,90％)。UPLC rt 3.4min MH+306。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.12(s,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,1H),7.65(d,1H),7.59(t,1H),7.54(s,1H),3.21(h,1H),1.40(d,6H)。
[0349]步骤3
[0350]3‑溴‑2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0351]将2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪(2.3g,7.5mmol)溶解于DCE(25mL)中并用N‑溴琥珀酰亚胺(1.6g,9.1mmol)处理，并将混合物在85‑90℃下加热8h，浓缩反应混合物并通过combiflash色谱纯化粗制物，得到呈棕色固体的标题化合物
1
(1.5g,52％)UPLC rt 4.0min MH+386。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.07(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,1H),7.68(d,1H),7.62(t,1H),3.30(h,1H),1.40(d,6H)。[0352]中间体37
[0353]3‑氯‑6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪[0354]步骤‑1：
[0355]6‑溴‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0356]向搅拌着的2‑氨基‑5‑溴‑吡嗪(2g,11.5mmol)于异丙醇(60ml)中的溶液中添加3‑溴‑1,1,1‑三氟丙酮(3g,3mmol)并将混合物在90℃搅拌72h。在起始材料完全消耗(通过TLC与LCMS监测)后，在减压下蒸发溶剂，用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和碳酸氢盐溶液碱化，经硅藻土床过滤。丢弃水性部分，并相继用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机部分，经硫酸钠干燥有机层，在减压下蒸发，得到粗制化合物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含20％乙酸乙酯的DCM)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(1g,32.7％)。LCMS rt 2.87min MH+266。1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.13(s,1H)8.99(s,1H),8.64(s,1H)。[0357]步骤‑2：
[0358]6‑溴‑3‑氯‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0359]向搅拌着的6‑溴‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪(1g,3.75mmol)于干燥DMF
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(25ml)中的溶液中添加N‑氯琥珀酰亚胺(753mg,5.63mmol)并将反应混合物在90℃搅拌24h。在起始材料完全消耗(通过TLC与LCMS监测)后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，相继用水和盐水洗涤。将有机部分经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗制化合物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含10％乙酸乙酯的DCM)纯化，得到呈浅棕色固体的标题化合物(900mg,79.7％)。[0360]LCMS rt 3.16min MH+301。1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.17(s,1H)8.94(s,1H)。[0361]步骤‑3：
[0362]3‑氯‑6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0363]将6‑溴‑3‑氯‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪(800mg,2.67mmol)和2‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(1g,2.93mmol)的混合物溶
将混合物脱气20‑30min，解于1,4‑二噁烷:H2O(4:1,15mL)中并用K3PO4(1.7g,8mmol)处理。
用[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(217mg,0.27mmol)处理并在90℃下加热16h。完成后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含10％乙酸乙酯的DCM)纯化，得到标题化合物(700mg,60.5％)。LCMS rt 4min MH+434。1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.40(s,1H),9.26(s,1H),8.63(br.s,1H),8.53(d,J＝5.08Hz,1H),7.75‑7.70(m,1H)。
[0364]中间体2‑4,6‑9,12‑14,16‑20,23‑24,28‑29,30‑31,33,38‑64
[0365]使用类似于中间体1或37的方法由适当的卤代酮和硼酸或硼酸酯制备。[0366]中间体5
[0367]通过对制备上面中间体的途径进行修改使用下面的方案进行制备。
[0368]
[0369]
中间体15、21和25
[0370]由适当的3‑碘咪唑并[1,2‑a]吡嗪使用下面的方法进行制备[0371]中间体15
[0372]4‑{6‑溴‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑3,5‑二氟苯酚[0373]步骤1
[0374]6‑溴‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0375]将2‑氨基‑5‑溴吡嗪(10g,57mmol)和1‑溴‑2,2‑二甲氧基‑丙烷(15g)溶解于IPA(30mL)中并在100℃下在密封管中加热3天。将反应物用碳酸氢钠溶液淬灭并过滤，并用乙酸乙酯萃取；将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色固体，其不经进一步纯化便用于下一
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步骤。
步骤2
[0377]6‑溴‑3‑碘‑2‑甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0378]向充分搅拌的6‑溴‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡嗪(3g,14.15mmol)于DMF(15ml)中的溶液中添加N‑碘琥珀酰亚胺(3.82g,16.98mmol)，并将反应混合物在氮气下在80℃下搅拌12h。在SM完全消耗(通过LCMS监测)后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，相继用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗制化合物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含20％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物[1.5g,31％(在两个步
1
骤后)]。LCMS rt 2.89min MH+338。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.74(s,1H),8.49(s,1H),2.44(s,3H)。[0379]步骤3
[0380]4‑{6‑溴‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑3,5‑二氟苯酚
[0381]将6‑溴‑3‑碘‑2‑甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪(120mg,0.355mmol)和2,6‑二氟‑4‑羟苯基硼酸(61.8mg,0.355mmol)的混合物溶解于THF:H2O(3:1,4mL)中并用KF(62mg,1.065mmol)处理。将混合物脱气20‑30min，用双(三‑叔丁基膦)钯(0)(18mg,0.036mmol)处理并在微波辐照(200瓦)下在120℃下加热1h，完成后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物，其不经进一步纯化便用于实施例31的制备中。
[0382]中间体11
[0383]3‑溴‑2‑(丙‑2‑基)‑5‑[3‑(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5‑c]嘧啶[0384]步骤1
[0385][4‑溴‑3‑(丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑基]甲醇
[0386]在0℃下向搅拌着的4‑溴‑3‑(丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯(400mg,1.5mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加2.5M于THF中的LAH(氢化锂铝)溶液(2.5M于THF中，87μL，2.3mmol)并搅拌3h。然后将反应物用饱和Na2SO4溶液淬灭并用硅藻土过滤并在减压下蒸发，
1
得到标题化合物(290mg,86％)。UPLC rt 3.1min MH+261。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.79(s,1H),4.95(br.s,1H),4.37(s,2H),2.94(m,1H),1.21(d,6H)。[0387]步骤2
[0388]4‑溴‑5‑(溴甲基)‑3‑(丙‑2‑基)‑1H‑吡唑
[0389]向冰冷的[4‑溴‑3‑(丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑基]甲醇(280mg,1.28mmol)中添加SOBr2(7mL)，并将混合物在40℃下加热2h。在真空下去除挥发物并用己烷研磨残余物，得到
1
标题化合物，为浅黄色固体HBr盐(300mg,83％)UPLC rt 2.5min MH+283。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ4.53(s,2H),2.98(m,1H),1.22(d,6H)。[0390]步骤3
[0391]3‑溴‑2‑(丙‑2‑基)‑5‑[3‑(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5‑c]嘧啶
[0392]向‑10℃下的4‑溴‑5‑(溴甲基)‑3‑(丙‑2‑基)‑1H‑吡唑(100mg,0.36mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加1‑(3‑三氟甲基苯基)‑1‑甲苯磺酰基甲基异腈(120mg,0.36mmol)和苯甲基三乙基氯化铵(16mg,0.07mmol)，然后逐滴添加30％NaOH水溶液(2mL)。将所得反应混合物在‑10℃下维持3h。将混合物萃取至DCM中，干燥有机层并在真空下浓缩，得到粗制产
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[0376]
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物。在硅胶柱上使用含3％‑EtOAc的己烷对粗制物进行色谱分离，得到呈无色固体的标题化
1
合物(30mg,22％)。UPLC rt 2.7min MH+384。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.59(s,1H),8.57(s,1H),8.54(d,1H),8.27(s,1H),7.82(d,1H),7.75(t,1H),3.25(h,1H),1.36(d,6H)。[0393]中间体10、22、26、27和34‑36
[0394]由适当的吡唑衍生物和甲苯磺酰基异腈制备。由(4‑氟‑3‑三氟甲基苯基)甲基异腈和甲苯磺酰氟制备1‑(4‑氟‑3‑三氟甲基苯基)‑1‑甲苯磺酰基甲基异腈。由(4‑氟‑3‑五氟乙基苯基)甲基异腈和甲苯磺酰氟制备1‑(4‑氟‑3‑五氟乙基苯基)‑1‑甲苯磺酰基甲基异腈。
[0395]中间体32
[0396]3‑溴‑2‑(丙‑2‑基)‑5‑[3‑(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5‑a]吡啶
[0397]
步骤‑1
[0399]2‑[(氨基氧基)磺酰基]‑1,3,5‑三甲基苯
[0400]将TFA(160ml)逐滴添加至0℃下的[(均三甲苯基磺酰基)氧基]氨基甲酸叔丁酯1(40g,126.98mmol)中，并将反应混合物在此温度下搅拌1h。将反应混合物缓慢倒入冰水中。过滤所形成的沉淀物并用水充分洗涤以去除痕量的TFA，得到2‑[(氨基氧基)磺酰基]‑1,3,5‑三甲基苯。将固体溶解于DCM(200mL)中并且该溶液不经进一步分析便立即用于下一步骤中。
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[0398]
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步骤‑2
[0402]N‑(1‑氨基{4}‑吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁基酯。2,4,6‑三甲基苯‑1‑磺酸
[0403]在0‑5℃向吡啶‑4‑基‑氨基甲酸叔丁酯(2.30g,11.06mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加化合物2‑[(氨基氧基)磺酰基]‑1,3,5‑三甲基苯于DCM(30mL)中的溶液，并在此温度下继续搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，得到呈棕色胶状物的目标化合物(2g,50％，
1
经两个步骤)。其不经进一步纯化便用于下一步骤。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.93(1H,br.s),8.54(2H,d,J＝6.9Hz),7.85(2H,d,J＝6.8Hz s),6.73(2H,s),2.16(3H,s),1.51(9H,s)[在NMR中可能未观察到SO3H质子]。[0404]步骤‑3A
[0405]4‑甲基‑2‑[(三氟甲烷)磺酰基氧基]戊‑2‑烯酸乙酯
[0406]将异丁酰基乙酸乙酯(5g,31mmol)添加至圆底烧瓶中，并溶解于甲苯(150mL)中。用冰浴将溶液冷却至5‑10℃(内部温度)，随后一次性添加饱和LiOH水溶液(50mL,
随后以维持内部温度在5‑15℃之240mmol)。将所得双相混合物在5‑10℃剧烈搅拌约5分钟，
间的速率逐滴添加三氟甲磺酸酐(13ml,79mmol)。反应完成(如通过TLC判断，通常<10min)后，用水稀释双相溶液并分离各层。用EtOAc萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。过滤有机层并在减压下浓缩，得到呈无色液体的标题化合物(6.2g,67％)。[0407]1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)6.09(1H,s),4.19‑4.13(2H,m),2.57‑2.53(1H,m),1.24‑1.14(9H,m)
[0408]步骤‑3B
[0409]4‑甲基戊‑2‑炔酸乙酯
[0410]向搅拌着的4‑甲基‑2‑[(三氟甲烷)磺酰基氧基]戊‑2‑烯酸乙基乙基酯(6.1g,21mmol)于干燥THF(40ml)中的溶液中添加三乙胺(4ml,29mmol)，并将反应混合物在氮气下在80℃搅拌16h。然后将反应混合物冷却至RT并在减压下蒸发，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.5g,84.2％)。[0411]1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)4.16‑4.10(1H,m),3.09‑3.06(2H,m),d1.24‑1.14(9H,m).
[0412]步骤‑3
[0413]{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯
[0414]向搅拌着的N‑(1‑氨基{4}‑吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁基酯.2,4,6‑三甲基苯‑1‑磺酸(4.5g,11mmol)于干燥DMF(12ml)中的溶液中添加4‑甲基戊‑2‑炔酸乙酯(1.5g,11mmol)，随后添加碳酸钾(3g,22mmol)，并将反应混合物在氮气下在室温下搅拌16h。在SM完全消耗(通过LCMS监测)后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗制化合物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含20％乙酸
1
乙酯的己烷)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(1.6g,44％)。LCMS rt4.20min MH+348。H
9.93(s,1H),8.61(d,1H,J＝7.44Hz),8.29(s,1H),7.08(d,1H,J＝NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
7.44Hz)4.28‑4.24(m,2H),3.68‑3.65(m,1H),1.38‑1.15(m,18H)。[0415]步骤‑4
[0416]5‑氨基‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯
[0417]在0℃下向搅拌着的5‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡
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啶‑3‑甲酸乙酯(1.7g,4.8mmol)于干燥DCM(12ml)中的溶液中添加三氟乙酸(3.6ml)，并将反应混合物在氮气下在室温下搅拌1h。在SM完全消耗(通过LCMS监测)后，在减压下蒸发挥发物，得到粗制化合物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己
1
烷)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.9g,75％)。LCMS rt 3.34min MH+248。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.30(d,1H,J＝7.32Hz),6.90(s,1H),6.41(d,1H,J＝7.44Hz),6.18(brs,2H),4.23‑4.18(m,2H),3.63‑3.56(m,1H),1.32‑1.18(m,9H)。[0418]步骤‑5
[0419]5‑碘‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯
[0420]向0℃下的搅拌着的5‑氨基‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯(800mg,3.23mmol)于干燥乙腈(20ml)中的溶液中添加亚硝酸叔丁基酯(0.8ml,6.47mmol)，随后添加碘化钾(1.1g,6.47mmol)，并将反应混合物在氮气下在70℃搅拌16h。在SM完全消耗(通过LCMS监测)后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗制化合物，将其通过柱色谱在硅胶上(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含10％乙酸乙酯的己烷)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(550mg,47.41％)。LCMS
1
rt 2.78min MH+359(非极性方法)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ.8.59(d,1H,J＝7.28Hz),8.39(s,1H),7.33(d,1H,J＝5.08Hz)4.31‑4.30(m,2H),3.72‑3.69(m,1H),1.35‑1.29(m,9H)。
[0421]步骤‑6
[0422]5‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯
[0423]将5‑碘‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯(0.25g,0.69mmol)和4‑氟‑3‑三氟甲基苯基硼酸(0.21g,1.03mmol)溶解于二噁烷/水(4:1,5mL)中并用K3PO4(0.44g,2.07mmol)处理。将溶液脱气20‑30min，之后添加PdCl2(dppf).DCM催化剂(57mg,0.07mmol)，将反应混合物加热至90℃并保持16h，冷却至室温，并且分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(100‑200网目硅胶，通过用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化粗制产物。合并含有所需产物的级分并在减压下蒸发，得到标题化合物(240mg,85％)UPLC rt 1.94min MH+395(3min运行)[0424]1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.91(d,J＝7.36Hz,1H),8.26(s,1H)8.20‑8.19(m,1H),8.13(d,J＝6.64Hz,1H),7.70(t,J＝10.16Hz,1H),7.52(dd,J＝7.2Hz,1.02Hz,1H),4.36‑4.30(m,2H),3.77‑3.74(m,1H),1.38‑1.32(m,9H)。[0425]步骤‑7
[0426]5‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶
[0427]将5‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯(0.25g,0.63mmol)置于浓HCl(60ml)中，并将反应物料(reaction mass)加热至回流并保持16h。在SM完全消耗(通过LCMS监测)后，将反应混合物冷却至0℃，向其中逐滴添加2N NaOH直至pH8。然后用乙酸乙酯对其进行萃取，相继用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗制化合物，将其通过柱色谱在硅胶(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含10％乙酸乙酯的己烷)上进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(90mg,44％)。UPLC rt 1.87min(3min运行)MH+323。[0428]1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ.8.66(d,J＝7.04Hz,1H),8.16‑8.10(m,2H)8.01(s,
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1H),7.65(t,J＝9.64Hz,1H),7.21(d,J＝7.08Hz,1H)6.49(s,1H),3.12‑3.09(m,1H),1.34‑1.30(m,6H)。[0429]步骤‑8
[0430]3‑溴‑5‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶
[0431]向搅拌着的0℃下的5‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶(86mg,0.26mmol)于干燥乙腈(5ml)中的溶液中添加N‑溴琥珀酰亚胺(57mg,0.32mmol)，并将反应混合物在氮气下在70℃搅拌1h。在SM完全消耗(通过LCMS监测)后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，相继用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到89mg呈棕色固体的标题化合物，其不经进一步纯化便用于下一步骤。[0432]中间体62
[0433]9‑[4‑(苯甲氧基)‑2,6‑二氟苯基]‑8‑(丙‑2‑基)‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑9H‑嘌呤
[0434]通过类似于实施例89步骤6产物的途径由2,4,6‑三氟硝基苯开始根据下面的方案来制备
[0435]
中间体63和64
[0437]使用类似于中间体1的途径由2‑氨基吡啶和适当的卤代酮，随后与3‑三氟甲基苯基硼酸发生铃木偶合来制备[0438]实施例1‑94的制备[0439]实施例1
[0436]
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[0440]
[0441]
2‑甲氧基‑5‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯
酚
将3‑溴‑2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪(1.5g,
3.9mmol)和2‑甲氧基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑苯酚(1.46g,5.9mmol)溶解于二噁烷/水(4:1,30mL)中并用K3PO4(2.48g,11.7mmol)处理。将溶液
将反应混合物加热至90℃并保脱气20‑30min，之后添加Pd‑118催化剂(0.25g,0.39mmol)，
持16h，冷却至室温，并分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(100‑200网目硅胶，通过用含20％乙酸乙酯的DCM洗脱)纯化粗制产物。合并含有所需产物的级分并在减压下蒸发。使产物从甲醇中结晶，得到标题化合物(600mg,36％)UPLC rt 1.9min MH+428。[0443]1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.37(s,1H),9.15(s,1H),8.66(s,1H),8.36(s,1H),8.27(d,1H),7.75(d,1H),7.70(d,1H),7.16(d,1H),7.03(d,1H),6.96(s,1H),3.87(s,3H),3.17(h,1H),1.28(d,6H)。[0444]实施例4‑9
[0445]使用类似的条件由相应3‑氯咪唑并[1,2‑a]吡嗪制备[0446]实施例2
[0442]
[0447]
[0448]
4‑氟‑5‑{6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑
1H‑吲唑
步骤1
[0450]将3‑溴‑2‑(丙‑2‑基)‑6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪(500mg,1.24mmol)和4‑氟‑1‑(噁烷‑2‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吲唑(861mg,2.49mmol)溶解于二噁烷/水(4:1,15mL)中，并用K3PO4(791mg,3.73mmol)处理。用氩气将溶液脱气5min，之后添加四(三苯基膦)钯(0)催化剂(143mg,0.12mmol)。将反应容器密封，并将混合物加热至100℃并保持3h，冷却至室温，经硅藻土床过滤以去除固体，然后分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(100‑200网目硅胶，通过用含20％乙酸乙酯的DCM洗脱)纯化粗制产物。合并含有所需产物的级分并在减压下蒸发，然后用醚和戊烷研磨，得到标题化合物4‑氟‑5‑{6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑(噁烷‑2‑基)‑1H‑吲唑(600mg,89％)
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[0449]
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UPLC rt 4.27min MH+542。[0451]步骤2
[0452]将4‑氟‑5‑{6‑[4‑氟‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑(丙‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑(噁烷‑2‑基)‑1H‑吲唑(600mg,1.1mmol)溶解于30％的TFA在DCM中的溶液(4mL)中并在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂，然后将粗制反应混合物用二氯甲烷稀释，相继用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗制产物，通过反相制备型HPLC对其进行纯化，得到标题化合物(125mg,25％)。UPLC rt 3.5min MH+458。[0453]1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ13.85(s,1H),9.20(s,1H),8.76(s,1H),8.41(d,2H),8.35(s,1H),7.61(t,1H),7.54(t,1H),7.50(t,1H),3.05(h,1H),1.27(dd 6H)。[0454]实施例3
[0455]
[0456]
3‑氟‑4‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯氧基
膦酸
将3‑氟‑4‑[2‑(丙‑2‑基)‑6‑[3‑(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
(实施例9 600mg,1.45mmol)于DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃并用吡啶(4mL)处理，随后逐滴添加三氯氧磷(4mL)于DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物在rt下搅拌5h。在0℃下添加另外两批吡啶和POCl3以使反应在3天内完成。通过逐滴添加(1:1)丙酮:水(100mL)淬灭反应物。然后在减压下去除挥发性溶剂。将所得油状物溶解于DMF中，并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(104mg,15％)。[0458]UPLC rt 2.6min MH+496。[0459]1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.17(s,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.30(d,1H),7.72(d,1H),7.67(t,1H),7.44(t,1H),7.32(d,1H),7.16(d,1H),3.17(h,1H),1.25(d,6H)。[0460]实施例31
[0457]
[0461]
[0462]
3,5‑二氟‑4‑[2‑甲基‑6‑[3‑(五氟硫烷基)苯基]咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基]苯酚
[0463]将4‑{6‑溴‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑基}‑3,5‑二氟苯酚(40mg,0.118mmol)和3‑(五氟硫烷基)苯硼酸、频哪醇酯(58mg,0.176mmol)的混合物溶解于二噁烷/水(4:1,5mL)中并用K3PO4(49.8mg,0.235mmol)处理。将溶液脱气20‑30min，之后添加[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(19mg,0.024mmol)。将反应混合物加热至90℃并保持16h。在减压下去除溶剂，然后将粗制反应混合物用二氯甲烷稀释，相继用水和
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盐水洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗制产物，通过反相制备型HPLC对其进行纯化，得到标题化合物(4mg,7％)。
1
[0464]UPLC rt 3.02min MH+464。NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.12(s,1H),9.20(s,1H),8.33(s,1H),7.98(m,2H),7.77(d,1H),7.56(t,1H),6.68(d,1H),6.41(m,1H),2.47.(s,3H)[0465]实施例63
[0466]
步骤1
[0468]6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑3‑[4‑氟‑1‑(四氢‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基]‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0469]将3‑氯‑6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪(620mg,1.43mmol)和4‑氟‑1‑(四氢‑吡喃‑2‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑1H‑吲唑(1g,2.9mmol)的混合物溶解于1,4‑二噁烷:H2O(4:1,15mL)中并用K3PO4(0.91g,4.3mmol)处理。将混合物脱气20‑30min，用钯‑四(三苯基膦)(331mg,0.28mmol)处理并在90℃下加热16h。完成后，将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含10％乙酸乙酯的DCM)纯化，得到标题化合物(480mg,54.3％)。LCMS rt 4.33min MH+618。1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.47(s,1H),8.92‑8.86(m,1H),8.44‑8.41(m,3H),7.87‑7.84(m,1H),7.66‑7.59(m,2H),6.02(d,J＝8.84Hz,1H),3.96‑3.80(m,1H),2.08‑1.62(m,5H)。[0470]步骤2
[0471]3‑(4‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪
[0472]在0℃下向搅拌着的6‑(4‑氟‑3‑五氟乙基‑苯基)‑3‑[4‑氟‑1‑(四氢‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基]‑2‑三氟甲基‑咪唑并[1,2‑a]吡嗪(480mg,0.78mmol)的溶液中添加20ml 30％的于DCM中的TFA，并将反应混合物在氮气下在室温下搅拌1h。在起始材料完全消耗(通过TLC与LCMS监测)后，在减压下蒸发挥发物，将粗制化合物用二氯甲烷稀释，相继用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机层，在减压下蒸发，得到粗制物，将其通过反相制备
得到150mg标题化合物(150mg,36.2％)。UPLC rt 1.96min(3min运行)MH+534。型HPLC纯化，
1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ13.73(s,1H),9.47(s,1H)8.44‑8.38(m,3H),7.64‑7.53(m,3H)。[0473]实施例90
[0467]
[0474]
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合成方案：
[0476]
步骤1
[0478]4‑苯甲氧基‑2‑氟‑1‑硝基‑苯(2)
[0479]在0℃下在氩气下向搅拌着的3‑氟‑4‑硝基‑苯酚(3.8g,24.2mmol)于DMF(30mL)中的溶液中分批添加氢化钠(1.74g,72.6mmol)，将反应物料在相同的温度下搅拌30min，此后在0℃下向反应物料中逐滴添加苯甲基溴(3.18ml,26.6mmol)，并在室温下将反应混合物再搅拌4h。在起始材料完全转化后，将反应混合物倒入碎冰中，以沉淀固体，通过过滤收集所述固体，得到5.5g(91％)呈黄色固体的标题化合物。LCMS rt 3.52min MH‑245。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10‑7.97(m,1H),7.46‑7.32(m,5H),6.82‑6.78(m,1H),6.64‑6.56(m,1H),5.19‑5.08(m,2H)。[0480]步骤2
[0481]4‑苯甲氧基‑2‑氟‑苯基胺(3)
[0482]向搅拌着的4‑苯甲氧基‑2‑氟‑1‑硝基‑苯(2)(5.5g,22.26mmol)于乙醇(150mL)和水(30mL)中的溶液中添加铁粉(4.98g,89.07mmol)，随后添加氯化铵(9.44g,178.2mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌4h。在SM完全消耗后，通过硅藻土床过滤反应物料，蒸发母液，然后将粗制反应物料用乙酸乙酯稀释，相继用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗制产物，将其通过柱色谱(100‑200网目硅胶，洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到1.4g(28.9％)呈棕色液体的标题化合物。LCMS rt 3.32min MH+218。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38‑7.29(m,5H),6.72‑6.‑6.59(m,3H),5.03(s,2H),3.43(br.s,2H)。
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步骤3
[0484]N‑[4‑(苯甲氧基)‑2‑氟苯基]‑2‑氯‑5‑硝基嘧啶‑4‑胺(4)
[0485]在0℃下在氩气下向搅拌着的4‑苯甲氧基‑2‑氟‑苯基胺(3)(1.4g,6.45mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加2,4‑二氯‑5‑硝基‑嘧啶(1.5g,7.74mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4h。在SM完全消耗后，将反应物料倒入碎冰中，得到沉淀物，通过过滤收集所述沉淀物，得到2.4g(99.2％)呈红色固体的标题化合物。LCMS rt 3.65min MH+375。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(brs,1H),9.16(s,1H),7.93‑7.89(m,1H),7.43‑7.34(m,6H),6.85‑6.‑6.82(m,2H),5.07(s,2H)。[0486]步骤‑4
[0487]N‑[4‑(苯甲氧基)‑2‑氟苯基]‑5‑硝基‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]嘧啶‑4‑胺(5)
[0488]将N‑[4‑(苯甲氧基)‑2‑氟苯基]‑2‑氯‑5‑硝基嘧啶‑4‑胺(4)(2.4g,6.41mmol)和3‑三氟甲基苯基硼酸(1.81g,9.62mmol)溶解于二噁烷/水(4:1,40mL)中并用Cs2CO3(4.17g,12.83mmol)处理。将溶液脱气20‑30min，之后添加PdCl2(dppf).DCM催化剂(524mg,0.64mmol)，将反应混合物加热至90℃并保持16h，冷却至室温，并分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(100‑200网目硅胶，通过用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化粗制产物。合并含有所需产物的级分并在减压下蒸发，得到呈橙色固体的标题化合物(2.5g,80.4％)LCMS rt 4.3min MH+483[0489]1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.98(s,1H),9.4(s,1H),8.64(s,1H),8.52‑8.51(m,1H)7.89‑7.57(m,3H),7.47‑7.37(m,5H),6.9‑6.71(m,3H),5.11(s,2H)。[0490]步骤5
[0491]4‑N‑[4‑(苯甲氧基)‑2‑氟苯基]‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]嘧啶‑4,5‑二胺(6)
[0492]向搅拌着的4N‑[4‑(苯甲氧基)‑2‑氟苯基]‑5‑硝基‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]嘧啶‑4‑胺(5)(220mg,0.455mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加雷尼镍(100mg)。向反应容器填充氢气，并将反应混合物在1atm氢气压力下搅拌1h。在SM完全消耗(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应物料，蒸发母液，得到200mg(96.8％)粗制标题化合物，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LCMS rt 3.75min MH+353。[0493]步骤6
[0494]9‑[4‑(苯甲氧基)‑2‑氟苯基]‑8‑(丙‑2‑基)‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑9H‑嘌呤[0495]向搅拌着的4‑N‑[4‑(苯甲氧基)‑2‑氟苯基]‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]嘧啶‑4,5‑二胺(6)(200mg,0.441mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中添加异丁醛(44μL,0.485mmol)，随后添加乙酸铜(80mg,0.441mmol)，并将反应混合物在氮气下在100℃搅拌2h。在SM完全消耗(通过TLC监测)后，将反应混合物用DCM稀释，相继用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LCMS rt 4.50min MH+507。
[0496]步骤‑7
[0497]3‑氟‑4‑[8‑(丙‑2‑基)‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑9H‑嘌呤‑9‑基]苯酚
[0498]向搅拌着的9‑[4‑(苯甲氧基)‑2‑氟苯基]‑8‑(丙‑2‑基)‑2‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑9H‑嘌呤(7)(150mg,0.29mmol)于1,2‑二氯乙烷(7mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4.5mL)，并将反应混合物在90℃搅拌16h。在起始材料完全消耗(通过TLC与LCMS监测)后，在减压下蒸
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发挥发物，将粗制化合物用二氯甲烷稀释，相继用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，将有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗制物，将其通过反相制备型HPLC纯化，得到50mg呈灰白色固体的标题化合物(40.5％)。UPLC rt 3.23min MH+417。1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.61(s,1H),9.21(s,1H)8.58‑8.54(m,2H),7.85‑7.57(m,3H),6.96‑6.87(m,2H),3.04‑3.01(m,1H),1.31‑1.22(m,6H)。
[0499]以下化合物通过类似方法来制备：
[0500]
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[0519]
体外测试
[0521]使用成年肝吸虫的常规生物学测定描述于Alessandra Crusco,Cinzia Bordoni,Anand Chakroborty,Kezia C.L.Whatley,Helen Whiteland,Andrew D.Westwell,Karl F.Hoffmann“,Design,synthesis and anthelmintic activity of 7‑keto‑sempervirol analogues”,European Journal of Medicinal Chemistry,第152卷,2018年,第87‑100页中。
[0522]使用成年或幼年曼氏血吸虫蠕虫的常规生物学测定以及使用MRC‑5细胞的细胞毒性测定先前已公开于Mansour,N.R.等人(2016).\"High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval,Juvenile and Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis 10(4):e0004659中。使用HepG2细胞系的细胞毒性测定如Molecular Diversity(2015)19,251‑261中所描述的那样来进行。[0523](a)肝片形吸虫成年吸虫运动性评分在5μM下进行测试。根据下表对运动性进行评分：
[0524]良好移动评分1[0525](卷曲，贴在壁上，在培养皿或锥形瓶上移动)
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[0520]
CN 112512636 A[0526][0527][0528][0529][0530][0531][0532][0533][0534][0535][0536][0537][0538][0539][0540]
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中等移动评分2(活力较小，但脉波或蠕动波超过10秒)静止评分3
(头部和身体脉波小于10秒)冷漠评分4
(头部和身体的脉波小于2秒)吸盘微弱移动评分5
(仅口腔或腹部吸盘移动，全身瘫痪)无活动能力评分6(完全不动或死亡)
(b)曼氏血吸虫成年蠕虫(c)曼氏血吸虫幼年蠕虫(d)埃及血吸虫成年蠕虫
(e)对抗人MRC‑5细胞系的细胞毒性(f)对抗人HepG2细胞系的细胞毒性
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[0541]
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[0544]
[0545]
以不同的剂量测试两种化合物(实施例17和50)，并如下面所示记录运动性：
[0546]
与肝片形吸虫相比，已对曼氏血吸虫蠕虫测试了更多的化合物。然而，在对抗曼氏
血吸虫的活性与对抗肝片形吸虫的活性之间似乎有很强的关联。总共，已经针对肝片形吸虫测试了本文所述的化学类别的九种化合物。对抗曼氏血吸虫幼年蠕虫的IC50低于1μM的所有6种化合物在72h后的5μM下的运动性评估中对抗肝片形吸虫的得分为6(见上文结果)，而对抗曼氏血吸虫幼年蠕虫的IC50高于1μM的所有3种化合物在72h后5μM下的运动性评估中对抗肝片形吸虫的得分为1(数据未显示，因为这3种化合物不在权利要求的范围内)。这种关联具有统计学显著性。[0548]体内测试
[0549]小鼠感染和蠕虫回收[0550]用于小鼠皮下感染和后续蠕虫回收的方法如Mansour等人(2016)中所描述，只是感染是用150个尾蚴感染，并且灌注介质是柠檬酸盐盐水(0.9％氯化钠，1.5％柠檬酸三钠)。处理后8天(成年感染)或15天(幼年感染)进行灌注。将灌注液收集至30mL通用管中。通过让灌注液静置10分钟，去除大部分上清液并如上那样用10mL灌注介质洗涤一次来去除RBC(红细胞)。添加一滴稀皂苷水溶液以使任何剩余的RBC裂解，并将蠕虫悬浮液倒入到标有网格的小培养皿中。将管冲洗至培养皿中，并检查是否有任何残留的蠕虫。使用解剖显微镜对蠕虫计数。将灌注后取出的小鼠肝脏压在两个厚玻璃板之间，并且目视检查，并将任何剩余的蠕虫添加至如上计数的蠕虫中。[0551]药物治疗
[0547]
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CN 112512636 A[0552]
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为了测试对抗幼年蠕虫的功效，在感染后第25天进行治疗，并且为了测试对抗成
年蠕虫的功效，在感染后第42天进行治疗。将药物悬浮于7％Tween‑80/3％乙醇/双蒸馏水中，并通过涡旋和使用超声水浴促进药物分散(制剂F1)。可替代地，通过如下方法将药物悬浮于10％DMSO,90％的含有50mM Na2HPO4与0.5％Tween‑80的双蒸馏水中：首先将药物溶解或悬浮于DMSO中，然后将DMSO溶液/悬浮液添加至水溶液中(制剂F2)。在另一组条件下，首先将药物溶解于DMSO中，然后用玉米油稀释，得到5％DMSO+药物溶液/悬浮液(制剂F3)[0553]通过口服管饲以10ml/kg的速率施用药物溶液/悬浮液。在每项实验中使用阳性对照(针对幼年蠕虫的蒿甲醚和针对成年蠕虫的吡喹酮)。单次剂量400mg/kg的口服蒿甲醚在小鼠中对抗幼年曼氏血吸虫的效果与对抗成年曼氏血吸虫的效果相同或更有效(Am J Trop Med Hyg.2010年1月；82(1):112‑4。Activity of artemether and mefloquine against juvenile and adult Schistosoma mansoni in athymic and immunocompetent NMRI mice.Keiser J1,Vargas M,Doenhoff MJ)，因此是鼠筛查中针对幼年期进行药物测试的有用阳性对照。
[0554]感染成年和幼年蠕虫的体内小鼠模型的结果
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[0555]
优选的化合物是经检查显示出当在如上文所述的小鼠感染模型中口服施用时使
蠕虫数量统计学上显著地(P值＜0.05)减少至少50％的那些化合物。例如，化合物2、17、29、
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[0556]
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50、63和67。
[0557]更优选的化合物是显示出当在如上文所述的小鼠感染模型中以25mg/kg或更低的单次剂量口服施用时使蠕虫数量统计学上显著地(P值<0.05)减少至少50％的那些化合物。例如，化合物2、29、50和63。
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