糖尿病难愈创面新生血管形成的基础研究进展

中国美容医学2019年5月第28卷第5期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine. May. 2019.Vol.28.No.5

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[收稿日期]2018-11-10 本文引用格式：谭红梅,吴 炜,赵居艳,等.婴幼儿血管瘤治疗进展[J].中国美容医学,2019,28(5):163-166.

糖尿病难愈创面新生血管形成的基础研究进展

张慜晨 综述，高伟成 审校

（南京医科大学友谊整形外科医院整形外科 江苏 南京 210029）

[摘要]由糖尿病导致的慢性难愈性创面是临床常见病、多发病。由于其发病机制复杂，临床尚缺乏较为理想的治疗方法。糖尿病创面愈合过程涉及多种复杂的机制，新生血管的形成是创面愈合过程中的关键因素之一。影响新生血管形成的因素主要包括细胞因素和相关细胞因子两大方面。本文从糖尿病创面愈合的特点出发，就糖尿病创面愈合过程相关的细胞和细胞因子方面的研究进展进行综述。

[关键词]糖尿病；创面愈合；新生血管形成；细胞；细胞因子

[中图分类号]R587.1 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455(2019)05-0166-04

Advances in Basic Research Progress on Neovascularization of Diabetic Wound

ZHANG Min-chen, GAO Wei-cheng

(Department of Plastic and Cosmetic Surgery, Friendship Plastic Surgical Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing

210029, Jiangsu, China)

Abstract: Chronic wound caused by diabetes mellitus is common clinical diseases. Due to its complicated pathogenesis, there is still a lack of ideal treatment methods.The process of diabetic wound healing involves a variety of complex mechanisms, and the formation of new blood vessels is one of the key factors in the wound healing process. The factors affecting the formation of neovascularization mainly include cellular factors and cytokines. Based on the characteristics of diabetic wound healing, this paper reviews the research progress of cells and cytokines related to the healing process of diabetic wounds.Key words: diabetes mellitus; wound healing; neovascularization; cells; cytokines

通信作者：高伟成，医学博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师；研究方向：整形美容外科基础与临床；E-mail：gaoweicheng9@163.com

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创面是整形外科临床中常见病、多发病，其中慢性难愈性创面修复重建一直是修复重建外科中较为棘手的难题[1]。慢性难愈性创面可由感染、损伤、溃疡及糖尿病等因素引起，长期不愈合的创面不仅严重影响患者的工作和生活，而且会带来沉重的经济负担等一系列问题[2]。由糖尿病引起的难愈性创面更是令众多医生头疼的难题[3]。近年来，糖尿病患病率持续升高，且发病年龄趋向年轻化，而15%的糖尿病患者会并发糖尿病溃疡，最终导致截肢[4]。糖尿病创面的愈合涉及更为复杂和难以捉摸的机制，新生血管形成障碍是慢性难愈性创面的主要影响因素之一[5]。本文回顾性总结近年来关于糖尿病创面新生血管形成相关研究进展，以指导临床研究和实践工作。

血管生成主要包括血管发生（Vasculargenesis）和血管新生（Angiogenesis）[6]。组织受损后，必然伴有肉芽组织的形成，而新生血管是肉芽组织中必不可少的组成部分。血管网络的建设是一个连续的步骤,包括增强微血管通透性、从活化的内皮细胞中释放蛋白酶，降解现有血管的局部基底膜、内皮细胞的迁移和萌芽间隙空间，增殖并分化为成熟血管（动脉或静脉）[7]。血管生成不仅依赖于细胞和细胞因子的存在，而且依赖于细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）的产生，这些成分为内皮细胞的迁移提供支架并为生长因子提供储存的空间。毛细血管尖端的内皮细胞在受伤第2天开始向伤口迁移，以应对血管生成刺激和邻近细胞的缺失[8]。随后，整个内皮细胞迁移到血管周围空间，在血管生成芽的顶端附近的母体血管中残留的细胞开始增殖，提供了连续的微血管内皮来源。新的毛细血管芽在最初发育时没有腔，当它与相邻的芽融合形成拱廊后，它就开始通畅，允许红细胞通过。当内皮细胞与新的基底膜相互作用时，毛细血管变得稳定，通过募集平滑肌细胞和周细胞使血管进一步成熟。新生血管的形成最早始于创伤后第3天，新生的毛细血管网为创面的愈合提供营养。影响新生血管形成的因素主要包括细胞因素和相关细胞因子两大方面。1 影响糖尿病新生血管形成的细胞因素

1.1 内皮细胞：血管内皮细胞的损伤和功能异常是糖尿病血管并发症的早期改变[9]。内皮细胞功能障碍表现为血管舒张功能受损，细胞黏附能力和血栓形成增强，平滑肌细胞过度增殖，更易导致动脉粥样硬化的形成，使血液流通变缓，影响创面愈合。糖尿病大鼠创伤后，血管内皮细胞的数量并未明显减少甚至功能活跃，但支持有效血运的新生血管密度显著降低，伤后血管紧张素Ⅱ持续高水平表达，提示新生血管的装配障碍导致血管重构受抑，此为糖尿病创面新生血管化障碍的一个重要环节。虽然内皮细胞在糖尿病创面中是积极增殖的，但是因其不能有效发挥其功能，形成功能性的毛细血管，导致整个创面供血不足，从而使干扰了创面愈合[10]。血管内皮细胞和血管平滑肌细

胞的功能障碍导致血管舒张能力减弱，使糖尿病创面有效血流灌注及物质交换减弱，这可能也是引起创面难以愈合的原因之一。相比于正常大鼠，糖尿病大鼠在创伤后的不同时期都表现出创面血管化受抑制[11]。虽然新生血管化的内皮细胞数量在正常大鼠和糖尿病大鼠中没有明显区别，但是糖尿病大鼠的内皮细胞不能形成具有血管功能的新生血管化内皮细胞，内皮细胞的功能存在障碍。

内皮细胞还可以通过分泌NO来调节血管重塑，诱导新生血管的形成。NO是血管内皮细胞分泌的一种重要的血管活性物质，具有很强的扩血管，抑制血小板的黏附、聚集和活化作用，减少血小板源性生长因子释放及抑制平滑肌细胞增殖的功能。内皮型的一氧化氮合酶能促进视网膜的血管生成，NO也可以促进创面肉芽组织的生成，在人和小鼠的成纤维细胞中均发现存在iNOS的表达，iNOS的缺失会使小鼠创面的肉芽组织形成和再上皮化延迟，并且抑制巨噬细胞的浸润和组织纤维化，抑制创面的愈合。糖尿病发生代谢紊乱时，高血糖、高血脂、氧化应激均会抑制eNOS的活性，减少NO的生成[12]。糖尿病创面愈合中，内皮细胞NO、eNOS表达激活，NO的生物利用率明显下降。修复NO的生物利用率有可能改善糖尿病创面的愈合。有研究表明，应用不同的治疗干预手段[12]，比如L-精氨酸补充剂、普萘洛尔或普伐他汀，eNOS的基因治疗能够通过增加创面组织NO的利用率加速创面的愈合。还发现应用AZL治疗组[12]，血管新生情况优于正常组大鼠，相比于未处理的糖尿病组大鼠，其血管密度明显增加。

1.2 巨噬细胞：糖尿病环境中巨噬细胞的募集和极化发生了一系列的变化，影响创面的愈合。研究发现[13]，STZ诱导的糖尿病小鼠M1型巨噬细胞的募集到创面的数目减少，表达iNOS的M1型巨噬细胞数目增加，但是M1型到M2型极化下降，补充TGF-β后，创面中M1巨噬细胞向M2巨噬细胞的转变趋于正常，加速创面中肉芽组织的生成[14]。全身性地抗TNF-α治疗，可以加速糖尿病小鼠创面的愈合，通过减少创面和循环中的巨噬细胞数目来实现。Dekker等[15]证实了糖尿病小鼠创面愈合受损是因为造血干细胞向巨噬细胞分化减少，并且使其向M1型巨噬细胞极化，使创面始终处于高M1型巨噬细胞的炎症反应期，但是缺少足够的M2型巨噬细胞，从而干扰了创面的愈合重塑，使新生血管生成受到影响[16]。糖尿病干扰了巨噬细胞的功能，通过减少巨噬细胞募集到创面来实现，减少吞噬作用，抑制炎性巨噬细胞向抗炎性巨噬细胞转变，使创面愈合障碍。

1.3 内皮祖内皮细胞：糖尿病时，高血糖和胰岛素抵抗内皮功能受损，内皮前体细胞(Endothelial Progenitor Cells，EPCs)的功能和数量下降，不能对内皮损伤有效修复[17]。体外高糖环境培养的EPCs数目明显减少，并且细胞活性下降，衰老率增加[18]。越来越多的证据表明，在糖尿病患者和糖尿病小鼠模型中，循环中EPCs的数量和功能严重受损，而将纯化的EPCs移植到糖尿病动物创面，显著

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加速了创面的愈合过程。糖尿病患者体内的EPCs在黏附、增殖等方面存在功能障碍，使糖尿病患者循环血中的EPCs损失，EPCs数量减少，这与糖尿病多种并发症的发生呈正相关。Zhao等[13]应用内皮祖细胞来源的外泌体，发现人脐血EPCs源性外泌体能促进糖尿病大鼠皮肤创面愈合。体外实验发现外泌体能促进血管内皮细胞的增殖、迁移和成管,增加血管生成相关分子的表达，包括FGF-1、VEGFA、VEGFR-2、ANG-1等表达，从而加速创面的愈合。研究表明，使用高压氧治疗后，循环中的EPCs显著性地增加，并且与血管生成相关的细胞因子如VEGF、SDF-1水平也明显上升，这将为内皮祖细胞在治疗糖尿病溃疡中提供新的思路[5]。1.4 周细胞：周细胞丢失被认为是糖尿病相关微血管疾病的早期标志，包括视网膜病变和肾病[19]。功能失调的周细胞可能通过引起血管收缩和基底膜增厚而积极诱导疾病进展，从而导致组织缺血。研究表明,周细胞与内皮细胞相互作用的改变可能导致不同血管床的新生血管化异常和不足[20]。早期的周细胞功能障碍，包括信号和蛋白表达的改变，是糖尿病视网膜病变后期病理生理变化的主要因素。研究表明[21]，周细胞的早期丢失被认为是通过减少周细胞来源的促存活和静止信号而导致内皮细胞的丢失，研究人员对糖尿病患者或对照受试者视网膜周细胞进行了研究，结果表明糖尿病供者视网膜周细胞的细胞骨架器官化和收缩能力发生了改变，包括促血管生成因子(如：VEGF)分泌增加，从而启动新生血管形成[19]。因为缺乏较为成熟的动物模型，目前在创面中对周细胞的研究较少，大多数通过研究视网膜病变和肾病来反映糖尿病中新生血管的生成，还需要进一步的研究来确定糖尿病患者周细胞功能改变的机制，以便开发血管功能正常化和重构的治疗方法。2 影响糖尿病新生血管形成的细胞因子因素

研究表明[22]，与非糖尿病创面相比，在糖尿病创面中多种促进创面愈合的生长因子呈表达不同程度下调。在糖尿病创面Ⅱ型糖尿病患者下肢创面(创面边缘1cm以内的皮肤)皮肤样本中VEGF 46%表达明显低于非糖尿病患者皮肤组织。此外，补充血管生成生长因子，如：VEGF（Vascular endothelial growth factor)、Ang-1、EGF、bFGF (Fibroblast Growth Factors)、HIF-1α(hypoxia-inducible factor)，或通过重组生长因子治疗或基因转移将这些因子结合，对改善糖尿病创面的新生血管形成和愈合效果具有积极作用[23]。

2.1 血管内皮细胞生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）：血管内皮生长因子及其受体在糖尿病创面的愈合中机制尚不明确。研究表明，VEGF mRNA在遗传性糖尿病小鼠非损伤皮肤中升高[24]。然而，在全层切除损伤后，VEGF水平最初升高，最终在第5天下降到检测不到的水平。在此期间，肉芽组织在非糖尿病、正常组织中积累，VEGF达到峰值[25]。此外，链脲佐菌素诱导的糖尿病

小鼠创面显示多种生长因子的合成减少，包括VEGF。有研究证实，缺乏VEGFR-2的小鼠血管生成障碍，并且内皮细胞数目减少。而缺乏VEGFR-1的小鼠则过度形成内皮细胞，并且伴有内皮细胞紊乱地组合成无序的管腔。VEGF基因的表达可被缺氧等因素刺激，缺氧通过HIF-1α诱导VEGF及其受体表达升高[26]。VEGF的表达失调可能是糖尿病创面难以愈合的另一个原因，在糖尿病视网膜病变中，因缺氧导致VEGF表达增高，新生血管形成紊乱，使用抗氧化剂可使糖尿病鼠的创面愈合几乎达到正常。而缺少VEGF会使创面愈合变慢，新生血管退化[27]。

2.2 缺氧诱导因子 (hypoxia-inducible factor, HIF-1)：高血糖或糖尿病状态下抑制HIF-1α的转录及翻译，但在糖尿病视网膜病变中，HIF-1α上调，促进下游VEGF的表达，HIF-1α和VEGF的表达是相互依赖的并且均明显升高，这可能与糖尿病视网膜病变首先发生血流减少引起严重的组织缺氧有关[28]。而糖尿病创面中，因为组织的相对缺氧，皮肤的愈合过程伴随着HIF-1α的表达增加，然而又因高血糖环境HIF-1α的表达受到了抑制，因此，诱导HIF-1α的表达并增加其稳定性有利于促进创面的血管化及愈合。在缺血缺氧区域局部应用铁螯合剂去铁胺能够增加HIF-1α的稳定性和活性，进而增加EPCs的动员，加速缺血区域的存活。由此可见，抑制HIF-1α可以预防糖尿病视网膜病变微血管的形成，而激活HIF-1α的表达有助于糖尿病溃疡中创面的愈合。

2.3 基质细胞衍生因子SDF-1α(Stroma Cell-Derived Factor-1)：糖尿病通过多种机制损伤SDF-1/CXCR-4/NO轴，在缺血缺氧组织中，高血糖会促进不稳定的HIF-1形成，减少了HIF-1控制下的关键性细胞因子的释放，如：SDF-1α、VEGF[29]。在糖尿病小鼠中，骨髓中SDF-1α缺乏，影响骨髓前体细胞的动员，从而影响创面的愈合。Mohammadjavad应用PBMT（Photobiomodulation Therapy）的T1DM大鼠SDF-1α水平增加，并且通过减少中性粒细胞和巨噬细胞数量、增加成纤维细胞计数和血管生成，加速耐甲氧西林感染创口模型的皮肤修复。

2.4 一氧化氮和内皮型一氧化氮合酶NO和eNOS：高血糖会使ROS生成增加，从而使超氧阴离子生成增加，NO减少[30]。另一方面，eNOS的脱偶联也会使超氧阴离子生成增加，影响NO的生成。eNOS脱偶联是指eNOS不能催化L-精氨酸生成NO，但能接受来自NADPH的电子，把电子传递给O2-2产生O。糖尿病患者中，eNOS脱偶联，不仅无法产生足够的NO，而且EPCs功能障碍，干扰了新生血管形成，影响了创面的愈合。Li[14]使用STZ诱导eNOS基因敲除的小鼠，发现缺失eNOS基因的小鼠视网膜血管通透性增加，视网膜血管病变更严重，视网膜毛细血管增多且基底膜增厚，血管增生紊乱[31]。3 展望

糖尿病创面的愈合涉及一系列复杂的病理生理变化，

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新生血管的形成在创面愈合中至关重要。随着细胞生物学、分子生物学、基因组学及免疫学等领域的进展，糖尿病创面的血管新生机制必定会有更加清楚的解读，笔者相信在不久的将来，临床上可以对糖尿病难愈性创面不再棘手，跨入治疗的新篇章。

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[收稿日期]2019-01-16

本文引用格式：张慜晨,高伟成.糖尿病难愈创面新生血管形成的基础研究进展[J].中国美容医学,2019,28(5):166-169.