microRNA与mRNA不同位点结合后的生物学效应研究进展

山东医药２０１７年第５７卷第３Ｏ期　ｍｉｃｒｏＲＮＡ与ｍＲＮＡ不同位点结合后的　生物学效应研究进展　伍华东，丁颖，徐广峰　（中国人民解放军第８２医院，江苏淮安２２３００１）　摘要：ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类单链非编码小ＲＮＡ，主要参与功能基因的转录后调控，具有广泛、多样的生物　功能，在真核生物体内对基因表达具有重要的调控作用。ｍｉＲＮＡ既可以抑制编码基因ｍＲＮＡ的表达，又可以激活　ｍＲＮＡ的作用；既可以在细胞质中作用于ｍＲＮＡ的不同区域，也可以返回细胞核中发挥重要的生物学功能；同一个　ｍｉＲＮＡ不一定只是一种作用模式，它可以同时作用于３　ＵＴＲ、５　ＵＴＲ和ＯＲＦ区域。在细胞质中，ｍｉＲＮＡ通过与　ｍＲＮＡ　３个区域中存在的识别位点互补配对并结合一些辅助蛋白发挥作用；在细胞核中，ｍｉＲＮＡ通过与ｌｎｃＲＮＡ的　相互作用起到调节基因功能的作用；ｍｉＲＮＡ还可与ＤＮＡ的启动子序列相结合，诱导基因转录与翻译。　关键词：ｍｉｃｒｏＲＮＡ；３　非翻译区；５　非翻译区；启动子；开放阅读框　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１７．３０．０３６　中图分类号：Ｒ３１８　文献标志码：Ａ　文章编号：１００２—２６６Ｘ（２０１７）３０－０１１１－０３　ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类内生的、长度２０—２４　点结合而发挥不同的生物学功能。一个转录本的总　个核苷酸的单链非编码小ＲＮＡ　。首次确认的　ｍｉＲＮＡ是在线虫中发现的ｌｉｎ４和ｌｅｔ一７，随后在人　类、果蝇、植物等多个物种中鉴别出数千条ｍｉＲＮＡ。　在动物细胞核内原始转录本的转录初产物称为　一　ｍｉＲＮＡ，长度为３００—１　０００个碱基；ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ经过　体结构由５　非翻译区（５　ＵＴＲ）、开放阅读框（ＯＲＦ）　和３　非翻译区（３　ＵＴＲ）组成。ｍｉＲＮＡ不仅能够识　别某个区域的结合位点，而且可以在ｍＲＮＡ的３个　区域中都存在识别位点　Ｊ。在动植物中，ｍｉＲＮＡ与　Ｄｒｏｓｈａ酶剪切后，成为ｐｒｅ．ｍｉＲＮＡ即前体ｍｉＲＮＡ，　长度为７Ｏ～９０个碱基；ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ通过核输出蛋白　ｅｘｐｏｒｔｉｎ５转运至细胞质中，再经过Ｄｉｃｅｒ酶剪切后，　成为长度２０～２４个碱基的成熟ｍｉＲＮＡ，成熟ｍｉＲ—　靶标基因结合后通过不同的方式发挥生物学功能，　在动物中主要通过抑制ｍＲＮＡ翻译发挥作用，在植　物中主要通过降解ｍＲＮＡ发挥作用　。　１．１　ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ　３　ＵＴＲ结合后的生物学效应　与ｍＲＮＡ　３　ＵＴＲ结合是ｍｉＲＮＡ最主要的作用模　ＮＡ通过调控靶基因发挥生物学功能　Ｊ。人类整个　染色体中约有２％韵基因能够编码蛋白质，其中　６０％以上的功能基因受到ｍｉＲＮＡ的调控。ｍｉＲＮＡ　参与了生命过程中的一系列重要进程，包括早期发　育、细胞增殖、细胞凋亡、细胞死亡、脂肪代谢和细胞　式。３　ＵＴＲ在ｍＲＮＡ转录后修饰、细胞内定位及转　运、维持ｍＲＮＡ稳定性及保证翻译的效率等方面都　具有重要的调控功能。在细胞质中，ｍｉＲＮＡ首先结　合到ＲＮＡ诱导的沉默复合体（ＲＩＳＣ）上，然后进一　步与ｍＲＮＡ的３　ＵＴＲ种子序列互补配对结合，使得　ＲＩＳＣ结合到ｍＲＮＡ上，从而导致ｍＲＮＡ的翻译抑　制或降解。。　。　ｍｉＲＮＡ　ｌｉｎ４最先在线虫中被发现。在线虫发　育的幼体期，ｌｉｎ－１４蛋白表达是必不可少的，但随着　线虫的发育而逐渐消失　７，８Ｊ。ｍｉＲＮＡ　ｌｉｎ－４可与ｍＲ－　ＮＡ　ｌｉｎ．１４的３　ＵＴＲ互补结合，促使１ｉｎ一１４蛋白表达　下降，因此ｌｉｎ一１４蛋白随着线虫的发育而逐渐消失。　分化等诸多方面　Ｊ。同一个ｍｉＲＮＡ可以调控多个　不同的基因，几个不同的ｍｉＲＮＡ组合也可以精细调　控某一个基因。由于ｍｉＲＮＡ存在的广泛性和多样　性，提示ｍｉＲＮＡ可能具有非常广泛多样的生物功　能。据推测，ｍｉＲＮＡ在真核生物体内对基因表达的　调控作用可能与转录因子一样重要，其可能是一种　新的基因表达调控方式。本文就近年来关于ｍｉＲ—　ＮＡ与ｍＲＮＡ不同位点结合后的生物学效应研究进　展综述如下。　１　ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ细胞质中作用位点结合后的　生物学效应　ｍｉＲＮＡ可以与靶标ｍＲＮＡ不同区域的识别位　这种作用方式是ｍｉＲＮＡ最主要的作用方式。一些　经典的ｍｉＲＮＡ如ｍｉＲ一１、ｍｉＲ一２１、ｍｉＲ－２６、ｍｉＲ一１４３，　均可通过这种方式来抑制基因的转录和蛋白的表　达。ｍｉＲ．１３０ｂ在胶质瘤中的表达明显增高，ＰＰＡＲ一　的３　ＵＴＲ能与ｍｉＲ－１３０ｂ特异性结合，降低Ｅ一钙黏　１　１　１　山东医药２０１７年第５７卷第３０期　素（Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ）水平，升高Ｂ．连环蛋白水平，促进体　内胶质瘤的增殖与侵袭　Ｊ。　除了抑制作用外，ｍｉＲＮＡ靶向３　ＵＴＲ也具有激　活转录增加表达的作用。其主要是通过与ＲＮＡ结　ｍＲＮＡ的ＯＲＦ靶向结合降低其蛋白的表达，从而促　进肿瘤的进展　Ｊ。还有报道显示，在果蝇ＯＲＦ中　存在的ｍｉＲＮＡ结合位点与３　ＵＴＲ中存在的结合位　点一样普遍，甚至更多　引。表明ＯＲＦ区域确实存　在许多ｍｉＲＮＡ的作用位点。　２　ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ细胞核中作用位点结合后的　生物学效应　合蛋白（ＲＢＰ）竞争结合３　ＵＴＲ的ＡＵ富集区域，从　而防止ｍＲＮＡ的降解。ｍｉＲ－４６６１可以竞争性结合　ＩＬ—ｌ０的３　ＵＴＲ的Ａｕ富集区域，此区域是典型的　ＲＢＰ结合位点，而锌指蛋白３６（ｒＩ１１Ｐ）是一个经典的　ｍｉＲＮＡ的经典作用模式是成熟后在细胞质中　ＲＢＰ，其可介导ＩＬ一１０　ｍＲＮＡ的快速降解。ｍｉＲ－４６６１　的效应就是绑定到ＩＬ一１０的Ａｕ富集区域，防止　抑制ｍＲＮＡ的翻译，或是降解ｍＲＮＡ而发挥生物学　作用。但最近研究表明，ｍｉＲＮＡ的功能更为广泛。　ＩＬ一１０　ｍＲＮＡ降解，从而延长ｍＲＮＡ的半衰期，提高　ＩＬ　１０表达ＥｌＯ］。　１．２　ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ　５　ＵＴＲ结合后的生物学效　应　研究表明，人类ｍＲＮＡ　５，ＵＴＲ也存在ｍｉＲＮＡ　的作用位点，这种作用主要介导ｍＲＮＡ的降解。肿　瘤生长因子　（ＴＧＦ—Ｂ）信号通路参与多种细胞生命　活动，包括细胞生长、分化、凋亡以及胚胎发育等，　ＴＧＦ一１３１　５　ＵＴＲ存在ｍｉＲ．１２２的靶向位点，ｍｉＲ一１２２　下调可促进ＴＧＦ—Ｂ，生成，加快肿瘤细胞增殖，缩短　患者的生存期¨¨。放疗是治疗鼻咽癌的首选方法，　而辐射抵抗会降低治疗效果。研究发现，ｍｉＲ－２４可　通过直接绑定于Ｊａｂｌ／ＣＳＮ５的３　ＵＴＲ和５　ＵＴＲ抑　制其翻译，从而抑制肿瘤生长，并增强肿瘤细胞的放　疗敏感性Ｈ　。因此ｍｉＲ－２４可作为鼻咽癌细胞的肿　瘤抑制剂和辐射敏化剂。　ｍｉＲＮＡ作用于蛋白转录本的５　ＵＴＲ也能促进　蛋白表达。ｍｉＲ－１２２是肝脏中含量较高的ｍｉＲＮＡ，　可结合丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）的５　ＵＴＲ，在这一区域　存在ＨＣＶ的内部核糖体进入位点，在病毒转录本失　去５’端帽子结构的前提下，ｍｉＲ一１２２便可通过激活　转录本翻译过程而调节病毒的生命活动周期　。　在一些儿科肿瘤中，胰岛素样生长因子－２（ＩＧＦ－２）往　往高表达，而ｍｉＲ－４８３－５ｐ可直接结合于ＩＧＦ－２　ｍＲ．　ＮＡ的５　ＵＴＲ，从而促进ＲＮＡ解旋酶的聚集，并激活　其转录和翻译　。　１．３　ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ　ＯＲＦ结合后的生物学效应　Ｆａｓ相关因子１（ＦＡＦ１）是与癌细胞凋亡相关的　基因，ｍｉＲ－２４可与ＦＡＦ１　ｍＲＮＡ的ＯＲＦ的两个位点　结合，抑制其凋亡ｌ１　。视网膜母细胞瘤基因１　（ＲＢ１）是一种肿瘤抑制因子，ｍｉＲ．１８１可作用于　ＲＢ１的ＯＲＦ，在肿瘤的发展过程中起重要作用，虽　然ｍｉＲ一１８１也可结合到ＲＢ１的３　ＵＴＲ，但这种作用　方式没有前一种的效果明显　。Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ在乳腺　肿瘤发生过程中下调，而ｍｉＲ－２２１是其中一个重要　的调节因子。研究发现，ｍｉＲ－２２１通过与Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ　１１　２　长链非编码ＲＮＡ（１ｎｃＲＮＡ）是一类转录本长度超过　２００　ｎｔ、不编码蛋白的ＲＮＡ。在细胞核中，ｍｉＲＮＡ通　过与ｌｎｃＲＮＡ的相互作用起到调节基因功能的作　用。核富集常染色体转录产物１（ＮＥＡＴ１）和肺腺癌　转移相关转录本１（ＭＡＬＡＴ一１）都是表达丰富、保存　完整的ｌｎｃＲＮＡ。ｌｎｃＲＮＡ具有连接ｍｉＲＮＡ的作用，　可以将各种不同的ｍｉＲＮＡ聚集到一起，共同发挥作　用　ｊ。ＮＥＡＴ１是一种与肿瘤的发生和进展有关的　长链非编码ＲＮＡ，研究表明，ＮＥＡＴ１基因中存在着　与ｍｉＲ一１４０的结合位点，ｍｉＲ．１４０在细胞质中加工　成熟后可以返回到细胞核中与ＮＥＡＴ１交互作用，调　节ＮＥＡＴ１基因的表达，从而进一步影响了脂肪源性　干细胞（ＡＤＳＣｓ）脂肪形成的能力　。此外，ＭＡＬ．　ＡＴ一１是一种与非小细胞肺癌转移有关的指标，ｍｉＲ一　９也可返回细胞核中通过Ａｒｇｏｎａｕｔｅ蛋白作用于　ＭＡＬＡＴ－１，使其发生降解　Ｊ。　３　ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ其他作用位点结合后的生物　学效应　ｍｉＲＮＡ还可与ＤＮＡ的启动子序列相结合。　ｍｉＲＮＡ可直接绑定于基因启动子区域，进一步招募　Ａｇｏ蛋白，组成ｍｉＲＮＡ—Ａｇｏ复合体，吸引组蛋白甲　基化转移酶，导致转录增强，从而上调目标蛋白的表　达。这种ＲＮＡ介导的过程需要Ａｇｏ２蛋白的参与，　且与组蛋白的甲基化有关。对这种模式的深入研究　可能对靶向治疗有重要意义＿２　。另有研究表明，　ｍｉＲ一３７３和ｐｒｅ—ｍｉＲ一３７３都可以诱导ｃａｄｈｅｒｉｎ和ｃｓ—　ＤＣ２基因表达，其作用方式也是通过与基因的启动　子区域的互补配对　。ｍｉＲＮＡ还可作用于基因的　增强子区域，通过影响增强子的表达情况，发挥调控　目的基因转录和蛋白表达的功能　２引。　综上所述，ｍｉＲＮＡ既可以抑制编码基因ｍＲＮＡ　的表达，又可以激活ｍＲＮＡ的作用；既可以在细胞　质中作用于ｍＲＮＡ的不同区域，也可以返回细胞核　中发挥重要的生物学功能；同一个ｍｉＲＮＡ不一定只　是一种作用模式，它可以同时作用于３　ＵＴＲ、５　ＵＴＲ　和ＯＲＦ区域　。对ｍｉＲＮＡ生物学功能的不断探　索有助于开发更多的诊断工具，提供更好的治疗策　略。　参考文献：　［１］Ｂａｒｒｅｌ　ＤＰ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ：ｇｅｎｏｍｉｅｓ，ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００４，１１６（２）：２８１－２９７．　［２］Ｃｕｌｌｅｎ　ＢＲ．Ｔｒａｎｓｃｉｒｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｐｒｅ．　ｃｕｒｓｏｒｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２００４，１６（６）：８６１－８６５．　［３］Ｅｓｔｅｌｌｅｒ　Ｍ．Ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ　ＲＮＡｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｇｅｎｅｔ，２０１ｉ，１２（１２）：８６１－８７４．　［４］Ｎｉｙａｚｏｖａ　Ｒ，Ｂｅｒｉｌｌｏ　Ｏ，Ａｔａｍｂａｙｅｖａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ一１３２２　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｓｉｔｅｓ　ｉｎ　ｐａｒａｌｏｇｏｕｓ　ａｎｄ　ｏｒｔｈｏｌｏｇｏｕｓ　ｇｅｎｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ　Ｒｅｓ　Ｉｎｔ，　２０１５，２０１５：１－７．　［５］Ｇｕｏ　Ｈ，Ｉｒ　ｇｏｌｉａ　ＮＴ，Ｗｅｉｓｓｍａｎ　ＪＳ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｍｉｅｒｏＲＮＡｓ　ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ　ａｃｔ　ｔｏ　ｄｅｃｒｅｓａｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｍＲＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｅｒ，　２０１０，４６６（７３０８）：８３５－８４０．　［６］Ｌｅｕｅｃｉ　Ｅ，ＰａｔｅＵａ　Ｆ，Ｗａａｇｅ　Ｊ，ｅｔａ１．ｍｉｅｒｏＲＮＡ－９ｔａｒｇｅｔｓｔｈｅｌｏｎｇ　ｎｏｎ—ｃｏｄｉｎｇ　ＲＮＡ　ＭＡＬＡＴ１　ｆｏｒ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎｕｃｌｅｕｓ［Ｊ］．Ｓｅｉ　Ｒｅｐ，２０１３，３（７４６４）：２５３５．　［７］Ｌｅｅ　ＨＪ．Ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌ　ｓｔｏｒｉｅｓ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｂｉｏｌ　Ｍｅｄ，　２０１３，２３８（４）：３３９－３４３．　［８］Ｌｅｅ　ＲＣ，Ｆｅｉｎｂａｕｍ　ＲＬ，Ａｍｂｒｏｓ　Ｖ．Ｔｈｅ　Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ　ｈｅｔｅｍｅｈｒｏｎｉｃ　ｇｅｎｅ　ｌｉｎ－４，ｅｎｃｏｄｅｓ　ｓｍａｌｌ　ＲＮＡｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ　ｔｏ　１ｉｎ一１４［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９３，８９（６）：１８２８—１８３５．　［９］Ｇｕ　ＪＪ，Ｚｈｎａｇ　ＪＨ，Ｃｈｅｎ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｅｒｏＲＮＡ．１３０ｂ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－－ａｃｔｉ－　ｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ一　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅＨｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２０１６，　３７（６）：１５８７－１５９３．　［１０］Ｍａ　Ｆ，Ｌｉｕ　Ｘ，Ｌｉ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｅｒｏＲＮＡ－４６６１　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ＩＬ一１０　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ＴＬＲ—ｔｉｒｇｇｅｒｅｄ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　ｂｙ　ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ　ＲＮＡ—ｂｉｎｄ—　ｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｒｉｓｔｅｔｒａｐｍｌｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ＩＬ一１０　ｍＲＮＡ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１８４（１１）：６０５３－６０５９．　［１１］Ｙｉｎ　Ｓ，Ｙｕ　Ｆ，Ｚｈａｎｇ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉｌａ　ＴＧＦＩ３　ｐａｔｈｗａｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｂｙ　ｍｉＲ一１２２　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ　ａｎｄ　ｍｉｃｅ　ａｆｆｅｃｔｓ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｅｔａｓｔｓａｉｓ　［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｏｍｍｕｎ，２０１６，７：１１０１２．　［１２］Ｗａｎｇ　Ｓ，Ｐａｎ　Ｙ，Ｚｈａｎｇ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｈｓａ—ｍｉＲ－２４－３ｐ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｎＫｓｏ—　ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｔｒａｇｅｔｉｎｇ　ｂｏｔｈ　ｔｈｅ　３　ＵＴＲ　ａｎｄ　５　ＵＴＲ　ｏｆ　Ｊａｂｌ／ＣＳＮ５［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１６，３５（４７）：６０９６．　６１０８．　［１３］Ｒｏｂｅ，ｓ　ＡＰＥ，Ｌｅｗｉｓ　ＡＰ，Ｊｏｐｌｉｎｇ　ＣＬ．ｍｉＲ－１２２　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　山东医药２０１７年第５７卷第３０　ｃ　ｖｉｅｒｓ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ａ　ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ　ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ　ＲＮＡ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，２０１１，３９（１７）：７７１６．　７７２９．　［１４］Ｌｉｕ　Ｍ，Ｒｏｔｈ　Ａ，Ｙｕ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＩＧＦ２　ｉｎｔｒｏｎｉｅ　ｍｉＲ－４８３　ｓｅｌｅｃ．　１ｉｖｅｌｙ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ＩＧＦ２　ｆｅｔａｌ　ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ　ａｎｄ　ｅｎ—　ｈａｎｅｅｓ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２０１３，２７（２３）：２５４３－２５４８．　［１５］Ｑｉｎｗ，ＳｈｉＹ，ＺｈａｏＢ，ｅｔａ１．ｍｉＲ－２４ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｙｔａｒｇｅ．　ｉｒｎｇｔｈｅ　ｏｐｅｎ　ｒｅａｄｉｎｇｆｌ＇ａｎｌｅ（ＯＲＦ）ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆＦＡＦ１　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅＨｓ　［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１０，５（２）：ｅ９４２９．　［１６］Ｓｅｈｎａｌｌｌｅｖｉｎ　Ｍ，Ｒｉｓｓｌｎａｄ　ＯＳ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ　ＷＫ，ｅｔ　１ａ．Ｕｎｕｓｕａｌｌｙ　ｅｌ－　ｆｅｃｔｉｖｅ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｔｒａｇｅｔｉｎｇ　ｗｉｔｈｉｎ　ｒｅｐｅａｔ—ｒｉｃｈ　ｃｏｄｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏｆ　ｍａｍｍａｌｉｎａ　ｍＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｅ　Ｒｅｓ，２０１１，２１（９）：１３９５．１４０３．　［１７］Ｙｉ　Ｐ，Ｊｉｎｇ　Ｌ，Ｚｈａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｓｌｕｇ・ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｍｉＲ－２２１　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ　Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ　ｅｘｐｒｅｓ－　ｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉ　Ｒｅｐ，２０１６，６：２５７９８．　［１８】Ｓｃｈｎａｌｌ　ＬＭ，Ｚｈａｏ　Ｙ，Ｐｅｒｒｉｍｏｎ　Ｎ。ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｔａｒ－　ｇｅｔｉｎｇ　ｉｎ　Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ　ｉｓ　ａｓ　ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ　ｉｎ　ｃｏｄｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎｓ　ａｓ　ｉｎ　３　ＵＴＲｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｅｉ　ＵＳＡ，２０１０，１０７（３６）：１５７５１．　１５７５６．　［１９］Ｇｅｍａｐｕｄｉ　Ｒ，Ｗｏｌｆｓｏｎ　Ｂ，Ｚｈａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｅｒｏＲＮＡ　１４０　ｐｒｏ—　ｍｏｔｅｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｌｏｎｇ　ｎｏｕｃｏｄｉｎｇ　ＲＮＡ　ＮＥＡＴ１　ｉｎ　ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ　［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０１６，３６（１）：３０－３８．　［２Ｏ］Ｌｉｕ　ＸＨ，Ｓｕｎ　Ｍ，Ｎｉｅ　ＦＱ，ｅｔ　ａ１．ＬｎｃＲＮＡ　ＨＯＴＡＩＲ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ａｓ　ａ　ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ　ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ＲＮＡ　ｔｏ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ＨＥＲ２　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ｓｐｏｎ・　ｇｉｎｇ　ｍｉＲ－３３１－３ｐ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１３：　２７３９－２７４８．　［２１］Ｌｉ　ＬＣ，Ｏｋｉｎｏ　ＳＴ，ＺｈａｏＨ，ｅｔａ１．Ｓｍａｌｌ　ｄｓＲＮＡｓｉｎｄｕｃｅｔｒｎａｓｃｒｉｐ—　ｔｉｏｎａｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｅｅＨｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｅｉ　ＵＳＡ，　２００６，１０３（４６）：１７３３７－１７３４２．　［２２］Ｐｌａｃｅ　ＲＦ，Ｌｊ　ＬＣ，Ｐｏｏｋｏｔ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｅｒｅＲＮＡ－３７３　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ｇｅｎｅｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｎ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００８，１０５（５）：１６０８—１６１３．　［２３］Ｗｕ　ＧＱ，Ｃｈａｉ　ＫＱ，Ｚｈｕ　ＸＭ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ｏｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＥＺＨ２　ａｎｄ　ＮＯＴＣＨ１［Ｊ］．　Ｏｎｅｏｔｒａｇｅｔ，２０１４，７（１８）：２６５３５￣６５５０．　［２４］Ｍｏｒｅｔｔｉ　Ｆ，　ｅＹＩｎａｎｎ　Ｒ，Ｈｅｎｃｅ　ＭＷ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ｅｒｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｍｉＲ－２　ｆｒｏｍ　ｓｉｔｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　５　ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｒ　ｔｈｅ　ｏｐｅｎ　ｒｅａｄｉｎｇ　ｆｒａｍｅ［Ｊ］．ＲＮＡ，２０１０，１６（１２）：２４９３－２５０２．　（收稿日期：２０１７－０２－２８）