细胞因子与类风湿性关节炎治疗新进展

细胞因子与类风湿性关节炎治疗新进展

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种复杂、多系统以关节的炎症损害为主要特点的自身免疫性疾病。在RA患者的关节滑液中可以检测到许多细胞因子，它们对RA的发病起着重要的作用。这些因子包括IL-1、TNF、IL-6、MMPS、PDGF、IL-10、IL-4等。现在本文就这些因子的作用和药物对这些因子的影响作一综述。

[Abstract] Rheumatoid arthritis(RA) is a complex, multi-system autoimmune disease whose primary site of inflammatory tissue damage is the joint.Numerous cytokines are likely to have primary roles in the pathogenesis of RA,which can be detected in synovial fluid from patients with RA.These cytokines includes IL-1、TNF、IL-6、MMPS、PDGF、IL-10、IL-4 and so on.In this review,we introduce the role of these cytokines and the influence of the medicine.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Cytokines; Medicine

类风湿性关节炎是一种主要累及小关节的慢性自身免疫性疾病。主要表现为对称性的多关节的肿胀、疼痛、晨僵，体重减轻以及全身多系统的受累。病理表现以滑膜的过度增生和关节软骨的腐蚀破坏为主。目前研究认为，许多细胞因子在RA的发病过程中起着重要的作用。

1细胞因子

细胞因子是一组由机体免疫细胞和非免疫细胞合成、分泌产生的小分子物质，具有多种生物学功能。与类风湿性关节炎密切相关的细胞因子，大部分由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和T细胞分泌。其中IL-1、TNF、IL-6、MMPS、PDGF为致病因子，IL-10和IL-4为保护因子。

1.1 IL-1

IL-1主要由单核细胞和巨噬细胞分泌，也可由内皮细胞、B细胞和活化的T细胞产生。作为“中心罪犯”之一的IL-1在RA发病中的作用为：IL-1能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化、促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放前列腺素E2(PGE2)和胶原酶[1]。PGE2和胶原酶能引发滑膜的炎症反应、软骨基质的崩解，造成关节损伤。而局部的免疫复合物、游离的胶原等分解产物刺激IL-1的合成，这样就形成一个恶性循环[2]。IL-1分为两型，即IL-1α和IL-1β。其中IL-1β是RA软骨损伤的主要原因之一。IL-1β能明显的刺激IL-6、IL-8、MMP-1和MMP-3的表达，并能下调MMP-3抑制剂TIMP-3的表达[3]。

1.2 TNF

TNF包括TNF-α和TNF-β，其中TNF-α与RA的关系最为密切。TNF-α可

刺激软骨内蛋白多糖的吸收并抑制其合成，使软骨降解。TNF-α也具有许多与IL-1相似的作用，也可刺激滑膜细胞和软骨细胞合成PGE2和胶原酶，引起骨和软骨的吸收破坏，促进成纤维母细胞的增生[1]。TNF-α在活動性RA中能提高血小板的活性和聚集，促进成纤维细胞释放黏附分子如细胞黏附分子（ICAM-1）。有研究证实，ICAM-1在RA的发病中起着重要的作用[4]。

1.3 IL-6

IL-6是一种多功能的细胞因子，在炎症细胞因子网络和免疫调节网络具有关键性且多样的作用。其生物学功能表现主要有：①IL-6可强力诱导急性期反应蛋白，如C反应蛋白。②诱导B细胞分化为能分泌IgG型抗体的浆细胞。③介导前列腺素类因子的生成。④促进IL-1、TNF和RF的分泌[5]。

1.4 MMPS

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPS）是一组水解细胞外间质中多种成分的蛋白酶，广泛存在于各种结缔组织中，能降解大多数的细胞外基质成分。现代研究多认为MMP-1和MMP-3与RA关系最密切，是引起关节损伤的重要因素。而在晚期类风湿性关节炎患者的关节滑膜中MMP-3水平表达更高。MMPS能直接降解骨和软骨，并能刺激内皮细胞，使血管再生形成血管翳[6]。

1.5 PDGF

血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是滑膜细胞的一种重要的分裂素，对于RA滑膜细胞的增殖有重要的作用，在RA患者的滑膜液中能被检测到。而且PDGF还能增加促炎因子IL-1β，IL-8和MMP-1的表达[7]。

1.6 IL-10

IL-10是由巨噬细胞、单核细胞、B细胞和T细胞分泌的。IL-10可以抑制IL-1和TNF-α的产生，也可以抑制T细胞的增殖。此外，IL-10还可以阻止关节软骨的腐蚀破坏。虽然在RA患者的关节滑液中也可检测到IL-10，但那不足以引起炎症反应[8]。

1.7 IL-4

IL-4由T细胞分泌，能减少IL-1和TNF-α的分泌，抑制关节软骨的腐蚀破坏。IL-4还能抑制IL-6和IL-8 的分泌。在体外培养的RA滑膜细胞中，IL-4在减少IL-1分泌的同时，还能增加IL-1受体拮抗物的表达。

2药物对细胞因子的影响

治疗RA的药物，主要有非甾体抗炎药（NSAIDS）、慢性抗风湿药

（DMARDS）、糖皮质激素、生物制剂以及具有免疫抑制作用的中成药。以上抗风湿药物对细胞因子有何影响，现概述如下。

2.1传统抗风湿药

甲氨蝶呤（MTX）作为治疗类风湿性关节炎的经典药物，能抑制二氢叶酸还原酶及甲酰基转移酶活性。降低关节滑液中TNF-α的含量，其作用机制可能与减少TNF-α特异性T细胞的产生有关[9]。而MTX对于IL-6的抑制作用，可能是MTX具有短期抗炎作用的机制之一[10]。来氟米特是一种具有抗增生活性的异 唑类免疫抑制剂，其作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性阻断嘧啶的从头合成途径。来氟米特还可以抑制IL-1和TNF-α的分泌，减少MMP-1的表达。Kraan等[10]发现来氟米特能明显抑制IFN-γ的分泌，而对IL-6的作用轻微。羟氯喹可以明显抑制佐剂性关节炎大鼠滑膜组织中TNF-α的表达[11]。此外有研究表明，羟氯喹能抑制植物血凝素诱导的TNF-α的合成，对脂多糖诱导的TNF-α和IL-6的合成也有抑制作用[12]。

2.2生物制劑

Etanercept是可溶性TNF-α受体重组Fc融合蛋白，与TNF-α受体竞争性结合以抑制其活化。在一项临床试验中，Etanercept 2 mg/m2和16 mg/m2，每周2次，治疗结果明显，特别是对于病程长、多种传统DMARDs无效的难治性RA，Etanercept起效快且有良好的疗效[13]。

Infliximab是一种人鼠融合TNF-α的单克隆抗体，可与TNF-α结合，形成稳定的免疫复合物，阻止TNF-α与受体结合，从而影响细胞内信号的传导。Infliximab也有降低血清炎症介质和血管内皮生长因子的水平，降低RA滑膜组织中趋化因子的表达，抑制淋巴细胞向关节内的漂移[14]。

Adalimumab是重组IgG1单克隆抗体，与TNF-α有高亲和力。能阻止TNF-α与其细胞表面的TNF受体P55、P75位点的结合，从而使TNF水平降低。Adalimumab还能抑制IL-6和MMPS的产生[15]。

Anakinra是IL-1 受体拮抗剂，可以阻止IL-α和IL-β结合IL-1 受体。临床观察发现，Anakinra能改善RA患者的临床症状，减缓关节的腐蚀破坏[16]。

2.3中成药

青藤碱是从中药青风藤提取的一种生物碱单体。其机制是青藤碱可以抑制关节浸液内PGE2、IL-1和TNF的水平[17，18]。有研究显示，青藤碱还可以抑制NF-κB的活性，阻断其分化成熟，阻止NF-κB在RA中抗原提呈作用[19]。

雷公藤被用来治疗类风湿性关节炎，在传统中医学中拥有悠久的历史。现代研究也显示，雷公藤内酯醇可以通过降低佐剂性关节炎大鼠血清和关节腔中IL-6和TNF-α水平，提高IL-10的水平来达到抑制滑膜组织增生和血管翳形成，减轻

软骨和骨的破坏，从而起到治疗RA的目的[20]。而雷公藤多苷可以明显抑制IL-1、IFN-γ的产生，并且能调节MMPS/TIMPS之间的平衡，降低MMP-2、MMP-9，增加TIMP-1，减缓软骨和骨腐蚀。

3展望

细胞因子对于类风湿性关节炎的影响，随着研究的不断深入，已经有了新的认识。在类风湿性关节炎的治疗中，利用药物对于与类风湿性关节炎有关的细胞因子的影响，形成了新的治疗方案，开拓了新的治疗视角。本文通过以上论述，希望能对近来的研究成果有一个大概的概括，为人们治疗类风湿性关节炎提供有益的参考。相信在未来，对于类风湿性关节炎的治疗，会有一个新的突破。

[参考文献]

[1]Feldmann M,Brennan FM,Foxwell BM，et al.The role of TNF-alpha and IL-1 in the rheumatoid arthritis[J].Curr Dir Autoimmun，2001,3,188-199.

[2]Vuolteenaho K,Moilanen T,Hamalainen M,et al.Regulation of nitric oxide production in osteoarthritic and rheumatoid cartilage:Role of endogenous IL-1 inhibitors[J].Scand J Rheumatol，2003,32(1):19-24.

[3]Jae-Gyun Jeong.Effect of IL-1β on gene expression in human rhrumatoid synovial fibroblasts[J].Biochemical and Biophysical Resrarch Communications，2004, 324(3-7):435-460.

[4]Wahid S,Blades MC.Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) enha- nces lymphocyte migration into rheumatoid synvial tissue transplanted into severe combined immunodeficient(SCID) mice[J].Clin Exp Immunol,2000,122(1):133-142.

[5]Kharbanda RK,Walton B,Allen M,et al.Prevention of inflammation-induced endothelial dysfunction a novel vascular-protective action of aspirin[J]. Circulation，2002，105:2600-2604.

[6]Smeets TJ, Kraan MC,et al.Analysis of the cell infiltrate and expression of matrix metalloproteinases and granzyme B in paired synovial biopsy specimens from the cartilage-pannus junction in patients with RA[J].Ann Rheum Dis，2001,60(6):561-565.

[7]Pohlers D, Huber R,Ukena B.et al.Expression of platelet-derived growth factors C and D in the synovial membrane of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis [J]. Arthritis Rheum，2006,54:788-794.

[8]Seitz M, Zwicker M, Wider B.Enhanced in vitro induced production of interleukin 10 by peripheral blood mononuclear cells in rheumatoid arthritis is

associated with clinical response to methotrexate treatment[J].J Rheumatology，2001, 28:496-503.

[9]Kraan MC, Reece RJ, Barg EC,et al. Modulation of inflammation and metalloproteinase expression in synovial tissue by leflunomide and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Findings in a prospective, randomized, double-blind, parallel-design clinical trial in thirty-nine patients at two centers[J].Arthritis Rheum，2000,43:1820-1830.

[10]Kraan MC, Smeets TJ, van Loon MJ，et al.Differential effects of leflunomide and methotrexate on cytokine production in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2004，63:1056-1061.

[11]王金荣，王宏伟，舒健翔，等.羟氯喹对佐剂性关节炎大鼠滑膜肿瘤坏死因子-α表达的影响[J].华中科技大学学报，2003，32（6）：616-618.

[12]van den Borne BE, Dijkmans BA, de Rooij HH,et al.Chloroquine and hydroxychloroquine equally affect tumor necrosis factor alpha, interleukin 6,and interferon gamma production by peripheral blood mononuclear cells[J].J Rheumatol.1997，24（1）：55-60.

[13]Fanet-Goguet M, Martin S, Fernandez C,et al.Focus on biological agents in rheumatoid arthritis:newer treatment and therapeutic strategies[J].Therapie,2004,59(4): 451-461.

[14]Lipsky Pe.Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis[J]．N Engl J Med，2000，343(23)：1594-1602．

[15]Fanet-Goguet M, Martin S, Fernandez C,et al.Focus on biological agents in rheumatoid arthritis: newer treatments and therapeutic strategies [J].Therapie，2004,59(4):451-461.

[16]Furst DE.Anakinra: review of recombinant human interleukin-I receptor antagonist in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Clinical Therapeutics，2004,26,(12):1960-1975.

[17]李曉娟，王培训，刘良，等.青藤碱抗炎抗风湿作用机理研究[J].广州中医药大学学报，2004，20（1）：34-36.

[18]杨德森，刘芳，曾繁典，等.青藤碱对大鼠佐剂性关节炎治疗作用及机制的研究[J].中国中药杂志,2005,30（17）:1361-1363.

[19]赵毅,余克强,李娟.青藤碱对类风湿性关节炎树突状细胞核转录因子-κB活性的影响[J].广东医学,2006，27（1）：55-57.

[20]涂胜豪，胡永红，曾克勤，等.雷公藤内酯醇对胶原诱导的大鼠关节腔和外周血中细胞因子的影响[J].安徽中医学院学报,2006，26（1）：27-29.