胃癌患者外周血中基质金属蛋白酶-9的临床意义研究

维普资讯 http://www.cqvip.com ２００７年１Ｏ月　农垦医学　Ｏｃｔ．２Ｏ０７　第２９卷・第５期　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｏｎｇｋｅｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｖ０１．２９　Ｎｏ．５　论著・　胃癌患者外周血中基质金属蛋白酶一９　的临床意义研究①　赵文鹏　李豫江２徐　芬　张玉英２蔡（１．石河子大学医学院２００４级内科学硕士研究生；　２．石河子大学医学院第一附属医院，新疆石河子，８３２００８）　【摘要】目的：探讨基质金属蛋白酶一９（ＭＭＰ一９）在胃癌患者外周血中的含量及临床意义。方法：本研究采用双　抗体夹心ＡＢＣ—ＥＬＩＳＡ法检测５ｌ例胃癌患者、２９例慢性萎缩性胃炎患者、３ｌ例健康者和２９例胃癌术后６—１２月的　随访者外周血中的ＭＭＰ一９的含量，探讨其在胃癌的诊断、治疗及预后判断中的临床意义。结果：胃癌患者外周血　钢２　中ＭＭＰ一９的含量明显高于其在健康者及慢性萎缩性胃炎患者中的含量；胃癌患者外周血中ＭＭＰ一９的含量与胃　癌的临床分期及预后明显相关，而与性别、年龄、肿瘤大小及分化程度无关；手术前后胃癌患者外周血中ＭＭＰ一９　的含量具有显著性差异。结论：检测外周血中ＭＭＰ一９的浓度对胃癌的诊断、治疗、预后评估及监测病情的进展有　重要意义。　【关键词】胃癌；基质金属蛋白酶一９；外周血　中图分类号：Ｒ７３５．２　文献标识码：Ａ　胃癌是常见的恶性肿瘤，癌细胞的侵袭转移是　胃癌患者死亡的重要原因，胃癌的早期诊断、生长及　浸润转移状态的早期监测，对胃癌的治疗及预后判　断有重要意义。近年来有报道表明，组织中ＭＭＰ一　～７０岁。所有病例均行胃镜及病理检查证实，合并有　严重心、脑血管和肝。肾疾病患者及有造血系统及风湿　性疾病患者和资料不全的患者均已经排除在外。手　术患者术前及慢性萎缩性胃炎采血前均未作任何治　疗。胃癌根治术后６～１２月的随访患者２９例获得完　９在恶性实体瘤如肺癌、大肠癌、宫颈癌等患者中有　高表达，并且对判断肿瘤的浸润、转移和预后，指导　Ｉ临床诊断和治疗有重要意义，但对外周血中ＭＭＰ一　９与肿瘤的关系研究较少。而检测外周血中的ＭＭＰ　一整随访资料，至末次随访（２００６年１２月５日）８例患者　死于肿瘤复发或转移，２例患者出现转移。　１．２方法　９具有简单、快捷和无创的优点。本研究通过检　１．２．１标本采集受试人均抽取５ｍｌ空腹外周静　测外周血中的ＭＭＰ一９，探讨两者在胃癌的诊断、治　疗、预后判断中的作用。　脉血（ＥＤＴＡＮａ２抗凝）；手术患者分别于术前７天及　术后１月抽取５ｍｌ空腹外周静脉血（ＥＤＴＡＮａ２抗　凝），随访患者复查时抽取５ｍｌ空腹外周静脉血　（ＥＤＴＡ　Ｎａ２抗凝），２０００ｒｐｍ／ｍｉｎ，离心５分钟后一　７０￣Ｃ保存血浆。　１．２．２　ＭＭＰ一９检测　采用酶联免疫吸附试验双　抗体夹心ＡＢＣ—ＥＬＩＳＡ进行检测，严格按照试剂盒　说明进行操作。　１．２．３统计分析一ｌ资料与方法　１．１一般资料　收集２００６年２月～１１月石河子大学医学院第一　附属医院住院胃癌患者５１例：男性３５例，女性ｌ６例，　年龄３３～７５岁。胃癌根治术患者２８例；男性１５例，　女性１３例；２００５年２月以后行胃癌根治术，术后６～　１２月的随访患者２９例，随访时问６～２２月。慢性萎　缩性胃炎２９例：男性ｌ５例，女性１４例，年龄３４～８１　应用ＳＰＳＳ１１．０软件系统，ＭＭＰ　９组间及前后配对资料比较采用ｔ检验及方差分　析。ＥＬＩＳＡ实验结果以Ｘ±Ｓ表示，以Ｐ＜０．０５为有　统计学意义。　岁。健康志愿者３１例：男性１４例，女性１７例，年龄２６　①　＊：通讯作者蔡钢，教授，主任医师，从事中西医结合肿瘤的诊断与治疗的研究。　・３２７・　维普资讯 http://www.cqvip.com 第５期　农垦医学　第２９卷　表４　ＭＭＰ一９与胃癌临床特征的关系　２结果　２．１　胃癌患者、慢性萎缩性胃炎患者及健康对照组　外周血中ＭＭＰ一９含量５ｌ例胃癌组分别与２９例　慢性萎缩性胃炎组、３ｌ例健康对照组外周血中ＭＭＰ　一９含量比较，前者浓度明显高于后两者浓度；慢性　萎缩性胃炎组与健康对照组外周血中ＭＭＰ一９含量　比较差异无统计学意义，见表１。　表ｌ　胃癌组与慢性萎缩性胃炎组、健康组比较　★慢性胃炎组与胃癌组比较Ｐ＜０．０５，▲表示正常人组与胃癌组比　较Ｐ＜０．０５，☆正常人组与慢性胃炎组比较Ｐ＞０．０５。　２．２胃癌患者术前和术后外周血中ＭＭＰ一９含量　比较２８例行胃癌根治术的患者，手术后外周血中　ＭＭＰ一９含量较术前明显下降（Ｐ＜０．０５），见表２。　表２胃癌患者手术前后比较　☆▲胃癌术前组与胃癌术后组比较Ｐ＜０．０５。　２．３　胃癌根治术后６～１２月的随访患者外周血中　ＭＭＰ一９含量比较ｌ０例胃癌根治术后复发、转移、　死亡患者（８例患者死于肿瘤复发或转移，２例患者　出现转移）外周血中ＭＭＰ一９含量较ｌ９例未出现复　发、转移者明显升高，见表３。　表３胃癌患者术后随访　☆▲复发转移死亡组与未复发转移组比较Ｐ＜０．０５。　２．４外周血中ＭＭＰ一９与胃癌临床特征的关系　胃癌患者外周血中ＭＭＰ一９的含量随胃癌的临床分　期（　ｒＮＭ分期）升高而增加，而与性别、年龄、肿瘤大　小及分化程度无关。见表４。　・３２８・　◆分化型指高分化腺癌和中分化腺癌，未分化型指低分化腺癌、　黏液腺癌及印戒细胞癌；☆男女、不同年龄、不同肿瘤大小及不同分　型间比较Ｐ＞０．０５；★ｌ、Ⅱ期与雎、Ⅳ期比较Ｐ＜０．０５。　３讨论　基质金属蛋白酶是目前已知的蛋白水解酶中最　重要的一类，是一组ｚｎ２　依赖性内肽酶，现已发现　２０多种成员。基质金属蛋白酶一９（ＭＭＰ一９）作为　明胶酶的一种，能降解Ｉ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及纤维粘　连蛋白等基底膜和细胞外基质成分…，ｓａｔ０［２】等报　道ＭＭＰ一９在多种肿瘤组织中均有表达。因此，　ＭＭＰ一９高表达的肿瘤细胞在侵袭、转移过程中突　破各种屏障的能力较高＿３，３Ｊ其在恶性肿瘤的生长及　浸润、转移过程中起着非常重要的作用。　王璐【　、刘湛ｌ　、徐峰ｌ　Ｊ等学者研究证明，ＭＭＰ　一９蛋白及其ｍＲＮＡ的表达均与癌组织的浸润深　度、分化程度、淋巴结转移密切相关；胃癌细胞自身　具有产生与分泌ＭＭＰ一９的能力，ＭＭＰ一９对肿瘤　的浸润、转移具有促进作用。外周血中ＭＭＰ一９水　平与胃癌的的关系又如何呢？本研究发现胃癌患者　外周血中ＭＭＰ一９水平较正常人和慢性萎缩性胃炎　患者外周血中ＭＭＰ一９水平明显升高，说明胃癌组　织具有较强分泌ＭＭＰ一９的能力，临床分期为晚期　的胃癌患者普遍表现为外周血中ＭＭＰ一９高水平；　术后复发、转移和因此死亡的患者外周血中ＭＭＰ一　９水平较无复发转移者明显升高。恶性肿瘤的浸　润、转移与细胞外基质的降解和再塑形密切相关　Ⅳ　型是基底膜和细胞外基质的主要成分，肿瘤细胞分　泌大量ＭＭＰ一９，降解基底膜和细胞外基质，为肿瘤　细胞突破侵袭、转移过程中各种屏障奠定基础，从而　为肿瘤的浸润、转移创造有利的环境。Ｋａｏｒｕ　Ｏｎｄｏａｌ７ｊ等研究发现伴淋巴结转移胃癌中，患者　维普资讯 http://www.cqvip.com ２００７年１０月　农垦　医学　０ｃｔ．２００７　第２９卷第５期　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｏｎｇｋｅｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｖ０１．２９　Ｎｏ．５　ＭＭＰ一９表达率明显高于无淋巴结转移者；Ａｎｎｅ　病情的进展、评估患者的预后也有一定的价值。　Ｔａｌｖｅｎｓａａｒｉ—ＭａｔｔｉｌａＩ８］等研究也证明乳腺癌患者术前　参考文献　血浆中ＭＭＰ一９水平与患者术后复发有密切关系，　ｌ何旭，李玉林，张丽红．基质金属蛋白酶及其抑制剂在乳腺癌中　可以作为判断乳腺癌预后的重要指标。以上研究与　的表达和意义．吉林大学学报：医学版，２００３，２９（６）：７５３～７５５　２　Ｈ，Ｔａｋｉｎｏ　Ｔ，Ｏｋａｄａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｍａｔｉｒｘ　ｍｅｔａｌ—ｏｐｍｔｅｉｎａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｏｎ　本研究结果相似。因此，检测外周血中ＭＭＰ一９水　ｔｈｅ　ＦＡ．ｆｆａ（＇ｅ　ｏｉｆｎｖａｓｉｖｅ　ｔｕｍｏｕｒ　ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０（６４８４），６１：６５　平对预测肿瘤的浸润、复发、转移和预后判断有重要　３　Ｔｏｒｉｉ　Ａ，Ｋａｄｅｒａ　Ｙ，Ｕｅｓａｋａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍａｔｒｉｘ　价值。　ｍｅｔａｌｌｏ—ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ９ｉｎ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｒＩｏｅｒ．Ｂｒ　Ｊ　Ｓｕｒｇ，１９９７，８４（１），１３３：１３６　此外本研究中，２８例行胃癌根治术的患者，手　４王璐，李玉林，张丽红．基质金属蛋白酶９蛋白及其ｍＲＮＡ在胃　术后外周血中ＭＭＰ一９含量较术前明显下降，可见　癌组织与胃癌细胞中的表达与意义．吉林大学学报：医学版，　肿瘤细胞及其引起其它细胞分泌的ＭＭＰ一９在外周　２０ｏ５，３ｌ（２）：２０１～２０４　５刘湛，王璐，李玉林．ＭＭＰ一９及其ｍＲＮＡ在胃癌组织中的表　血中占据重要比例，表明外周血ＭＭＰ一９的浓度能　达及与Ⅳ型胶原的关系．吉林大学学报：医学版，２００５，３１（３）：３７５　够反映胃癌患者机体的肿瘤负荷状态。所以，检测　～３７７　外周血中ＭＭＰ一９水平对预测肿瘤的浸润、复发、转　６徐峰，刘华，许春进．ＣＤ４４Ｖ６和ＭＭＰ一９及Ｐ５３的表达与胃　移和预后判断有重要价值。　癌患者淋巴结转移的关系．新医学，２０Ｏ４，３５（３）：１５３～１５５　因此，我们认为外周血中ＭＭＰ一９的浓度能够　７　Ｋａｏｍ　Ｏｎｄｏａ，Ｋｅｎｊｉ　ｓｕ　０ａ，Ｋｏｊｉ　Ｙａｍａｚａｋｉａ，ｄ　ａ１．Ｔｈｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ＳｅＲｌｎｌ　ａｃｔｉｖｅ　ｍａｔｉｒｘ　ｍｅｔｌａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ—－９　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ——ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　反映胃癌患者机体的肿瘤负荷状态，联合检测外周　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ．Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ．２０Ｏ４，４６：２０５～２１３　血中ＭＭＰ一９的浓度，对于胃癌的诊断是个良好的　８　Ａｎｎｅ　Ｔａｌｖｅｎｓａｍｉ—Ｍａｔｔｉｌａ，Ｔａｉｎａ　Ｔｕ￣ｉｅｍｉ—Ｈｕｊａｎｅｎ．Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ　参考指标；对于及时发现胃癌术后复发或具有复发　￣ｎｌｎｌ　ＭＭＰ一９　ｉｎｍａｍｏｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ａ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｉｎｄｉｃａｔｏｒ　ｆｏｒ　ｍｌａｗｅ　倾向的高危患者具有重要意义；对于预测胃癌患者　—ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｌｎｏｎｍ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ．　．２１７：２３７—２４２　Ｌｅｖｅｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｉｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ——９　ｉｎ　ｐｌａｓｍａ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　Ｚｈａｏ　Ｗｅｎｐｅｎｇ’，Ｌｉ　Ｙｕｊｉａｎｇ２，Ｘｕ　Ｆｅｎ。，Ｚｈａｎｇ　Ｙｕｙｉｎｇ２，Ｃａｉ　ｇａｎｇ２　（Ｉ．Ｓｈｉｈｅｚｉ　ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２．Ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ　ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　ｓｈｉｈｅｚｉ　ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｘｉｎｊｉａｎｇ　ｓｈｉｈｅｚｉ，８３２００８）　【Ａｈｓｔｒａｅｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔｌａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９（ＭＭＰ－９）ｉｎ　ｐｌａｓｍａ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｐｌａｓｍａ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔｌａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９　ｗａｓ　ｄ￣ｅｃｔｅｄ　ｉｎ　５１　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ、２９　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ａｔｒｏｐｈｉｃ　ｇａｓｔｒｉｔｉｓ、３１　ｎｏｒｍａｌ　ｐｅｏｐｌｅｓ　ａｎｄ　２９　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｈｉｃｈ　ｈａｄ　ｂｅｅｎ　ｃｕｔ　ａｗａｙ　ｓｉｘ　ｔｏ　ｔｗｅｌｖｅ　ｍｏｎｔｈｓ　ａｇｏ　ｂｙ　ＡＢＣ—ＥＬＩＳＡ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅｍ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　Ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｉｔｓ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｍｇｎｏｉｓ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｉｓ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｒ　ｏｆ　ＭＭＰ一９　ｉｎ　ｐｌｓａｍａ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｒｏｕｐ　ｉｓ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ａｔｒｏｐｈｉｃ　ｇａｓｔｒｉｔｉｓ；Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｒ　ｏｆ　ＭＭＰ一９　ｉｎ　ｇａｓ￣ｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ’ｐｌｓａｍａ　ｉｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｔａｇｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｂｕｔ　ｎｏ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅ　ｓｅｘ、ａｇｅ、ｓｉｚｅ　ｏｆｔｕｍｏｕｒａｎｄ　ｄｅｇｒｅｅｓ　ｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ；Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅａｎｄ　ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｌｅｖｉｓｅ　ｏｆ　ＭＭＰ——９　ｉｎ　ｐｌｓａｍａ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｒｏｕｐ　ａｒｅ　ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ；Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｒ　ｏｆ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＭＭＰ——９　ｉｎ　ｐｌｓａｍａ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｒｏｕｐ　ａｌｓｏ　ｈａｓ　ｓｏｍｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ；Ｃｏｎｄｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＭＰ一９　ｉｎ　ｐｌｓａｍａ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇａｓｔｒｉｃ　Ｃａｌｌｃｅｒ　ｈａｓ　ｇｒｅａｔｌｙ　ｃｈｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｉｎ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ’ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、ｐｒｏｇｎｏｉｓ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ；Ｍａｔｉｒｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａ￣一９；Ｐｌｓａｍａ　・３２９－