药品审评质量管理规范

2022-11-27 来源：爱问旅游网

药品审评质量管理规范

2005

年4月美国FDA发布

2009年6月药审中心组织翻译

礼来制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准

Ⅰ简介…………………………………………………………………………………1 II. 背景：......................................................................................................................1 III. 良好审评质量管理规范的核心：.........................................................................2

A. 基本核心：........................................................................................................2 B. 实施原则：........................................................................................................4 IV. NDA/BLA 审评过程：..........................................................................................8 A. 申报资料立卷审查及审评计划阶段................................................................9 1. 立卷审查：...................................................................................................9 2. 审评计划：...................................................................................................9 B. 审评阶段：......................................................................................................17 C. 专家会议阶段：..............................................................................................18 D. 审评结论阶段：..............................................................................................20 1. 审评汇总.....................................................................................................20 2. 使用说明书修订.........................................................................................20 3. 审评文件签发.............................................................................................20 4. 审批结论.....................................................................................................21 E. 审批后阶段......................................................................................................27 V. 实施和评价：........................................................................................................29 附件 A: 名词解释......................................................................................................28 附件 B: 相关指导原则、MAPPs及SOPPS...........................................................30

药品审评质量管理规范

I. 简介：

本文件向企业以及CDER和CBER审评人员提供，《处方药生产企业付费法案》框架内新药申请（new drug application ，NDA)、生物制品许可证申请（biologics license application ，BLA）或疗效补充申请第一轮审评的良好审评质量管理规范（good review management principles and practices ，GRMPs)。本规范是CDER及CBER基于PDUFA产品的审评经验积累基础上制定的，其目的是在我们的核心原则基础上，推行良好的审评质量管理规范。本指导原则也明确了审评人员在审评中的作用及职责，以及NDA和BLA申请人促进审评工作效率的方式和途径。

FDA的指导原则，包括本指导原则，均不具备法律效力。指导原则反映出管理部门对相关议题的当前看法，仅可视为建议意见，除非有明确的法规或法令要求。指导原则中所使用的“应该”一词的含义是建议或推荐，并非是“要求”。 II. 背景：

2002年6月12日，总统签署了《公共健康安全和生物恐怖活动防范及应对法》，其中包括《处方药生产企业付费法案》（PDUFA III）。为符合PDUFA授予的相关许可，FDA同意遵守法令规定的工作目标（PDUFA 目标）。2002年6月4日，健康及人类服务部向国会提交了相关信函，在其中明确了修订后的职责目标及实施步骤2。为达到PDUFA规定的目标要求，CDER及CBER同意共同制定一个适用于企业及审评人员的审评管理与实施规范指导原则（GRMPs），该指导原则适用于NDA、BLA申请的第一审评周期，同样适用于增加新用途或扩大适应症范围的疗效补充申请。GRMPs主要适用于CDER及CBER两个机构的PDUFA框架内NDA、BLA的第一审评周期；也适用于所有NDA、BLA、疗效补充申请中的上市前申请的审评过程。

本指导原则中介绍的基本核心和原则旨在支撑FDA对人用药品及生物品的管理，以及履行保障公众健康使命，帮助FDA对工作流程进行完善以达到PDUFA的强制要求，促进FDA资源的有效使用，界定FDA审评人员和企业推进审评工作效率的有效途径和方法。希望本指导原则可使各个审评部门内、审评审评部门之间、CDER与CBER之间的审评工作达到高度的统一和有效。

GRMPs汇集了现行管理规范，以及审评管理的更高目标。现行管理规范包括自1992年PDUFA发布以来12年间制定的各项规范，以及已经实施的多个GRMPs。在符合PDUFA要求的前提下，CDER和CBER一直在不断改进上市申请审评管理，以保证FDA对产品的安全性、有效性及产品质量高标准要求的同时，实现严格的审评工作目标。管理及评价能力的提高，可加强审评团队的计划及协调能力，并且可激励申请人在产品开发阶段（IND阶段）和上市申请审评阶段进行有建设性的交流。

审评人员和管理者坚持或一贯执行本审评管理规范的能力，取决于充足资源的可获得性，如人员、信息技术支持等。FDA同样也需要申请人的参与及合作，才能保证本GRMPs的有效实施。因此，本指导原则提供了适用于申请人和FDA审评人员的操作规范，以实现审评的效率。本GRMPs概述了在审评周期内每个阶段，与申请人进行交流的程序及工作目的。本GRMPs并不针对审评和技术审评内容，也不改变FDA的现有程序、技术标准和管理决策。FDA鼓励申请人与FDA在互往中，充分了解GRMPs。

FDA的其它文件，是本指导原则的补充性文件，包括内部规范和工作程序规范（CDER政策及程序手册、CBER标准操作规程及政策手册），以及供企业及审评人员使用的指导原则等。本指导原则中提到的上述文件提供了更多有关CDER和CBER工作程序、审评人员工作要求以及给企业的建议。

本GRMPs是新药及生物制品审批过程中实施质量体系的重要基础；作为起始指导文件，将在后续工作中继续发挥指导作用。 III. 良好审评管理的核心：

FDA的目标是保证审批过程的一致性和高效率。本指导原则所述的审评管理原则，在审评人员和申请人一致贯彻时，将会提高第一审评周期内的工作效率，减少审批周期数，进而可保证患者及时使用到新的药品和生物制品。

A. 核心价值：

良好审评质量管理规范的基本核心为：质量、效率、明确、透明、一致。质量：FDA一直寻求在审评、管理和决策上，达到最高质量水平。审评人

员及申请人一致执行GRMPs，将会提高审评过程及其后续管理决策质量。随着FDA在新药和新生物制品的审评和批准过程中实施质量控制系统的推进，内部评估及公众监督将瞄准于FDA审评工作质量考量方法的完善上。我们将建立更好的质量考察的量化指标，寻找审评过程中各个影响因素及其相关性。

效率：效率是审评过程的关键指标。但是，审评效率不能以降低质量为代价来达到。FDA相信，本GRMPs可同时提高审评工作效率以及审评产品和审评结果的质量。

明确：FDA的审评发现、审评预见以及决策基础的明确，支撑着审评效率；但又需要精准的审评和有效的沟通。GRMPs叙述了支撑审评“明确”的所有流程，即在FDA能够完整地阐释观点前必须完成的关键审评及决策工作。在审评过程中的沟通交流，CDER或CBER的内部沟通，与申请人及专家委员会等的外部沟通，目的是达到最高程度的明确性。

透明：透明可保证审评人员及申请人可持续获得审评进展信息。通过这些信息，双方可参与和计划下一步工作，并就可能产生的问题作出应对。然而，透明性需求不应干扰审评效率。GRMPs阐述了在审评过程中透明性与审评效率之间的合理平衡。

一致：在各个审评部门及办公室中、CDER和CBER之间达到一致的审评过程是良好审评质量管理规范的一个重要的目标。一致性可有助于防止在对完成相同的审评工作时，审评部门采用不同的程序进行审评时产生的误解和混淆。按照统一的规范与所有申请人进行互往，也可避免FDA针对每一个申请人制定新的程序。审评人员对GRMPs的统一执行，以及申请人对GRMPs的支持，是良好审评管理体系取得整体成功的关键。FDA认识到，在少数情况下，为了达到其他目标，可能会偏离GRMPs中规定的程序。FDA人员希望这些偏离GRMP规定程序的情况，仅在对个别情况进行评价后认为可行的情况下才可以。若偏离GRMPs 的程序变化可以作为普遍接收的GRMPs新程序，则需要形成文件并在各个部门间共享，如有可能可在各个中心广泛执行。

B. 实施原则：

FDA根据现实情况提出以下原则作为审评管理规范的必备元素。本章节对

每个元素的定义进行了解释，在随后的章节中介绍了这些原则如何实施。不管其它因素的变化（如法规、经济、科技等），希望良好审评质量管理规范的这些原则保持稳定，但依据其形成的程序，可视单个申请的具体情况而有所改变，并且进而形成新的更好的操作规范。

•良好审评管理规范的基础是在产品研发过程中形成的

在产品研发阶段，即NDA/BLA申请前，FDA与申请人之间有效的互动对于上市申请在第一审评周期内最大程度获得批准至关重要。我们认为产品研发阶段主要是由申请人管理，但基于下列重要原因，建议申请人与管理机构就研发计划进行讨论。第一，在研发阶段审评人员可向申请人提供有价值的技术及法规相关建议，可使开发方案更有效持久。第二，FDA人员可解释联邦对食品药品及化妆品法令、公共卫生服务法令、以及其它与申请相关的背景情况，帮助申请人在有效性（如研究终点、研究设计、患者人群）、安全性（如样本数、剂量效应、药物-药物相互作用、人口学差异）、以及质量稳定性（如制造工艺、车间符合GMP要求情况）等方面的评价上提出要求。对于申请人来说，在提交上市申请前得到管理部门对研发的具体要求是十分关键的。

最好在产品开发的关键时点，进行相关咨询、指导建议及研究缺陷的开放交流。通过交流，申请人可对拟提交的申请及审评要点加以明确，并在提交上市申请前解决问题。我们建议在研发的各个重要阶段召开会议，就有关进展情况和后续方案交换意见。这类会议包括但不限于IND前、1期临床结束阶段、2期临床结束阶段、NDA/BLA申请前会议。FDA制定了供企业参考的“与PDUFA产品的负责人及申请人召开正式会议”的指导原则，其中提供了有关会议程序的相关信息。

FDA还制定了供企业参考的 “特殊试验方案评价（Special Protocol Assessment SPA)”指导原则，特殊试验方案评价程序可用于其他临床试验，这些临床试验经形成其NDA或BLA的疗效及作用基础。在拟采用非常规研究设计或观察终点时，或是FDA先前没有批准研究过的适应症或疾病的药品或生物制品时，我们鼓励申请人通过SPA程序进行沟通。

在PDUFA目标的指导下，启动了一些影响产品开发的新工作内容，包括批

准前FDA及申请人就风险管理事项的加强等。另外，两项关于快速通道产品试点工作正在开展，即“快速通道产品的连续上市申请”的概念探索；以及连续上市申请概念下的相关指导原则的制订：草案1- PDUFA法案中快通道产品的可评价单元；草案2- PDUFA中快通道产品在研发阶段的技术反馈及沟通。

申请人在NDA/BLA提交前的有效管理，对于提交的申请满足法规要求，并可顺利进行审评至关重要。我们鼓励申请人向审评部门提供产品开发阶段出现的可能对产品批准产生影响的各种信息（如无法履行达成共识的研究方案、新的临床前或临床安全性考虑、重要的制造工艺问题等）。此类信息有助于防止出现导致FDA拒绝受理申请或导致不必要的多个审评周期的问题。另外，明确预计申请递交日期可帮助审评部门管理其工作量，有效安排审评人员工作及咨询时间。

• 申请人有责任递交完整的上市申请，以最大限度地提高审评效率并减少多周期审评

PDUFA的核心是一个协议，即企业提交完整的申请，在规定时间内得到全面且完整的审评。一个完整的申请应包含支持批准拟定适应症、说明书及剂型的所有需要的信息和期望得到的信息。一个完整的申请应是可阅读并整理规范的、最好是电子文本。

FDA的很多指导原则，均提供了高品质申报资料的格式及内容要求，包括有关电子版本的要求。对于申请人来说，重要的是在第一次提交时即提交完整的申请资料，以减少在审评过程中进行未经要求的或意料之外的修订。明显的疏忽必将导致修订或补充数据，即无法在第一个审评周期获得批准。当申报资料符合立卷相关要求，但缺少批准所需的重要信息时，则认为该申请资料是不完整的。在初次提交时，即使完整的申请资料也不排除申请人与审评部门就提交后的修订计划达成协议的情况，但希望此类协议只是个别情况。

• 对审评过程进行有效管理是FDA的首要职责

在药品研发阶段，申请人承担主要的管理作用，FDA的主要职责是确保公众安全并为研发过程提供相关指导。但随着上市申请的提交，主要管理职责转移到了FDA。FDA必须对审评过程进行管理，决策递交申请是否符合产品获得批准的法律及技术要求。

•审评过程中申请人的积极参与是非常重要的

尽管审评管理的职责主要在FDA方面，但申请人在审评过程中的参与是必须的。申请人的角色将在本指导原则的后面章节中概述，在审评过程的不同阶段申请人的角色不断变换。

• FDA人员遵守内部审批时限是优化审评工作的关键

FDA工作人员必须建立并遵守内部审评时限，以确保审评过程的效率和一致性。如章节II“背景”所述，FDA进行审评管理时牢记其对公共健康的职责，以及PDUFA建立的审评效率标准。PDUFA列出了包括时限在内的多个第一周期审评的元素。一个管理良好的审评过程可帮助FDA配置审评时间和审评资源，以保证有足够的时间对在审评过程中出现的未预测事件或发现进行解决和充分的评估。遵守审评时限有助于避免在审评周期结束时，出现需要通过危机管理方式来解决的未解决问题等可能的类似错误。

审评部门要通知申请人每个申请的内部审评时限各个主要时间点，同时在审评计划制定中需要保留一些灵活性以解决审评中的未预测发现。若需要经过另外的小组或与高级主管交换意见、需要进行咨询、在生产地点检查时出现问题、要求申请人提供额外的数据或分析时，可考虑变更审评计划。工作人员需要就审评时限的主要变化与申请人进行交流。

• 良好的审评管理需要整个审评团队的目标投入

一个有效的审评队伍是成员间极强的相互依赖和交流，以及与高级审评人员的定期沟通。另外，由主要专业审评代表和项目管理人员组成的核心审评队伍应寻求和考虑合适的咨询专家。考虑到审评及决策形成过程的多层次性，审评队伍、管理人员和专家执行达成共识的时限是很重要的。

• 良好的审评管理可增加第一个周期的批准数量

一个符合批准标准的、完整的且整理清楚的上市申请将有可能在第一个周期内得到批准。审评管理规范允许有足够的时间来作出全面的管理决定，而且如果需要，也有时间与申请人共同工作来解决在申请中微小的、易于修正的缺陷。对于符合批准标准的申请，审评管理规范允许在PDUFA规定时限前完成使用说明

书及其它管理事项（如上市后工作的协商等），并提前下发可批准信。虽然本指导原则主要针对第一审评周期，但良好审评质量管理规范的基本原则和操作程序也适用于后续的审评周期。

• FDA与申请人间及时有效的交流可推进审评进程

FDA与申请人的交流可促进多方面的理解，在审评过程的每一个阶段的执行都非常有价值。申请人代表与审评部门项目经理间进行交流通常是最有效和及时互动机制。特别在申请的提交阶段，鼓励申请人与项目经理一道，制定一个清楚的交流计划。项目经理应及时将在与申请人交流过程中谈到的问题准确地反映给其他审评人员，引起审评人员的注意。在某些情况下，申请人与审评人的直接交流可能更为合适，并有助于审评效率。审评中出现的问题应与审评组成员进行交流，重要内容，应由项目经理或审评人员制作文件卷，如形成的一致意见或认识、研究缺陷的传达、需要提供补充资料等。

对于具有明显缺陷而有可能影响批准的申请，审评组应征得上级意见，并将缺陷准确地传达给申请人。及时将可修正缺陷通知申请人，使其采取改正措施，可使第一周期获得批准的机会最大化；即使有必要进行多个周期审评，及时告知也能缩短批准的整体时间。上市申请中的重大且可能无法修正的缺陷的及时告知，也可以影响产品开发决策。

通常情况下，在审评过程中，与申请人的会议并不一定提供审评状态信息反馈。但是，会议能够为FDA和申请人提供建设性交流机会，本指导原则的后续章节中将做介绍。良好的审评管理需要申请人为会议提供清晰、精准的背景资料。

合适时，鼓励申请人采用加密电子邮件和电话会议等快捷交流方式。 • FDA将对每个上市申请提供正式书面审评结论

FDA对所有申请进行处理和审评，并由签批权人签发正式书面审评结论（如不予以立卷受理、批准、可批准、不批准、完整反馈信函等）。书面审评结论提供FDA正式审评决策纪录。正式书面批准结论中包含了FDA作出决定的重要数据，以及批准的条件等。另外，正式书面审评结论文件也会说明FDA对一个申请作出退审或不批准的依据，以及要求申请人修正发现的缺陷的信息。

尽管申请人在提交申请后可以在任何时间自愿撤回上市申请，但通常还是建议申请人不撤回申请，以便FDA发布官方书面文件记录其审评工作。FDA工作人员不应要求或建议申请人撤回悬而未决的上市申请，除非有特殊情况（如上市申请交错了中心）。在某些情况下，申请人在负面管理措施发布前（如，不予以立卷受理、不批准）自愿撤回上市申请，FDA将以书面形式认可申请人的撤回申请。申请撤回告知信函中通常包括截至申请撤销时审评部门发现的任何缺陷。

• 在发布官方书面审评结论前，FDA工作人员不应与申请人就拟订或计划中审评结论进行交流

只有在审批层对正式审评结论进行完全审查后（如审评文卷、与审评组人员和FDA管理人员的讨论等），才可以做出针对一个申请的官方决定。因此，在审评期间与申请人的交流通常仅限于要求提供补充信息（如补充资料函）、告知所发现的在申请获得批准前需要修正的缺陷（如各学科审查函）、以及有关说明书草稿的初步建议，这是十分重要的。FDA工作人员应向申请人明确，这类交流是初步交流，有关该申请的官方审评结论尚没有做出。我们不鼓励申请人请求FDA工作人员推测正式审评结论，这样的要求是不成熟的，并且可能导致在申请人与审评组成员的交流中产生不必要的紧张。

一旦该申请的决策负责人作出了正式审评结论，以正式书面审评结论文件形式（如，不予以立卷受理、批准、不批准、完整反馈）传达给申请人是十分重要的。审评部门应通过电话确认申请人已经接到正式书面审评结论，并将电话记录保存在申请文档中。该方式可以清晰地记录正式决定传达给申请人的时间，而且将正式审评结论的完整文本提供给申请人，有助于申请人理解批准的条件或发现的缺陷以及还需要哪些信息支持批准。 IV. NDA/BLA 审评过程：

NDA/BLA审评过程分为5个阶段：（1）送审资料立卷审查及审评计划制定阶段；（2）审评阶段；（3）专家会议准备及进行阶段；（4）审评结论阶段；（5）审批结论后阶段。下文对每个审评阶段的目标进行概述，其中包含申请人如何能够最好地辅助审评工作的信息，以及FDA和申请人在每个阶段最有效的交流形式等。所附表格为FDA审评工作的每个审评阶段概述。每个表格均参照流程

文件，包括法规、指导原则、MAPPs、SOPPs。通过对文字及表格的内容的完整理解才可对每个审评阶段充分了解，而不是仅阅读单个的FDA审评规范。遵守事先规定的内部审评时限可允许有充分的时间完成每一个审评活动。表格对应提供了重要审评阶段的工作时限。

工作时限可以根据审评部门人员情况、工作负荷量和申请的复杂程度进行调整。但是，这样的调整要仔细考量，且任何新的内部时限应该向审评组和申请人进行清晰的告知。以下所介绍的标准程序将可能发生改变，因为作为建立新药及生物制品审批质量控制体系的一部分工作，FDA一直在寻求新的最优的管理规范。

A. 立卷审查及审评计划阶段

1. 立卷审查：

立卷审查的主要目的如下：（1）确定提交的申请是否符合立卷管理要求；（2）确定需要进行的审评工作范围；（3）确定在审评期间可能提出的主要问题。只要可能，在该产品开发期间负责进行INDs审评的人员应安排进行NDA/BLA的审评。审评组包括指定的项目经理和主要审评员。当审评组需要特殊专业经验而组内不具备时，可寻求专家咨询意见。在某些情况下，外部专家（如特殊政府雇用人员）可参与审评。

在立卷审查阶段，审评部门应将发现的任何明显缺陷告知申请人，并且要求申请人澄清或完善。特殊情况下，应在审评周期内尽早将立卷审查发现的缺陷告知申请人；告知的同时需要说明此缺陷对审评结果的可能的影响，这是十分重要的。根据立卷审查会议上FDA的裁定，申请人如果没有改正严重申请缺陷则可能导致不予以立卷或FDA可能通过立卷审查函告知申请人。在立卷审查阶段，申请人可通过及时回复FDA的要求来推动立卷审查进展。

2. 审评计划：

在这个阶段，同时制定审评计划以组织相关的审评任务，减少不同专业的重复审评，形成内部审评时限。审评计划可在立卷审查会议上制定，收集审评组的集体意见并对审评计划达成共识。遵守审评计划是保证审评程序效率的关键，且可减少在审评周期结束时需要更多资源解决问题的情况。

在制定审评计划后，需要向申请人告知主要审评步骤的时间表。重要的是要申请人了解这些时间安排是灵活的，可根据部门的工作量和其它可能发生的审评事件进行调整（如，需要提交修订资料）。当审评计划发生明显变化时，必须向申请人告知。常见情况下，为优化第一审评周期的审评，审评部门的预计审评时限及审评组的活动计划可能会改变。审评计划要通过申请人按计划提交修订资料及最新的安全性信息来实现。

时间表 0天 0-14天

第14天开始

立卷审查及审评计划制定阶段工作内容接受申请

确定项目经历

开始立卷审查（包括但不限于下列内容）付费情况申请确认儿科开发情况财务说明

孤儿药状态

专利信息/证明（NDA）禁用人员声明内容及格式浏览申请受理书面通知确定审评组（需要时）医学/临床

药理/毒理

化学、制造和质量控制临床药理及生物药剂学

参考内容5

FDA 表格356h

责任人

中心文件室 (CDER)或文件管理室

(CBER)

项目经历负责人 RPM

审评专业组组长（CDER）；审评部门管理者（CBER）

PDUFA, FDA 表格 3397

FD&C Act 505(b)(1) 和 (2)

21 CFR 314.3

儿科研究法令(PREA)

21 CFR 54.5,

FDA 表格3454 及3455 21 CFR 316

21 CFR 314.53, FDA 表格 3542a

21 CFR 314.50(i)

FD&C 法令 306(k)(1) 21 CFR 314.50

0-45天（30）6 临床微生物学

生物研究检查(BiMo) 安排立卷审查会议请求咨询（经常使用）分类排除声明

RPM 审评小组发给新药化学办公室(Office of New

Drug Chemistry,ONDC),或生物技术产品办公室（Office of Biotechnology

Products ，OBP) (CDER) ；发给制造及产品质量部（Division of Manufacturing and Product Quality ，

环境评价

商品名、外包装/容器标签、说明书、包装、给药器械（工作模型）、包装内说明书、患者用说明书、用药指导

DMPQ) (CBER)

发给OPS 环境科学家 (CDER) (CBER) 发给 DMPQ

发给药品安全办公室（Office of Drug Safety ，ODS) (CDER)；

发给药品市场及流通部门（ Division of Drug Marketing and Communication ，DDMAC) (CDER) ；

发给广告及推广说明书分部（Advertising and Promotional Labeling Branch ，APLB) (CBER)

发给适用性及生物制品质量办公室（Office of Compliance and Biologics Quality ，

及其它消费者信息，如有必要。

上市后风险管理计划

OCBQ) (CBER)

发给 ODS (CDER) 发给流行病学部门

滥用倾向 CDER4200.3 就滥用倾向、药物依提交给管制物质委员会

赖、风险管理和药品生产计划等 (CDER )咨询管制药物部门；孕妇使用说明提交给妊娠使用说明书小组

（CDER）；

提交给OCBQ (CBER)

健康-相关生活质量和患者-报告结提交给研究重点及说明书形成小组果

（CDER）；

明确检察措施

提出企业评估需求并要求进行检查

21 CFR 601.20(d)

提交给审评小组 (CBER) 来自审评小组

ONDC 或 OBP (CDER)

(对于 NDA)

协调BLAs的批准前检查

要求对临床、非临床和生物药剂学研

DMPQ (CBER)

DMPQ (CDER)

DMPQ 或产品审评员 (CBER)

提交给科学调查部（Division of Scientific Investigation ，DSI) (CDER) (CBER) 提交给 BiMo

提交给审评小组审评部门领导；办公室领导；

究中心的调查。

0 – 45 (30) 天

申请人介绍(部分)

确定优先审评级别/状态（优先权或

CBER SOPP 8401生物制品许可证

标准）

(BLA) 申请的管理流程； SOPP 8405完成审评及发布采取措施信函；

CDER MAPP 6020.3 优先审评政策

21 CFR 314.101

立卷审查

完整性和充分性审查审评小组

21 CFR 601.2(a)

确定任何不予以立卷问题确定任何立卷问题

21 CFR 314.101(d) 和 (e)

CBER SOPP 8401.3, 文件处理措施：沟通部分

CDER MAPP 6010.5, NDAs: 文件审

至第45天（30）

阅要点

明确任何开发或批准的问题明确提交免除内容明确是否需要AC进入明确可能的上市后要求

向申请人告知可能的不予以立卷问题

确定签批权人 NME NDA 和 BLA 非NME NDA 举行立卷审查会议立卷讨论做出立卷建议做出立卷决定

召开计划会议（若可能与立卷会议

21 CFR 314 H 或I章节

21 CFR 601 E 或H章节

(章节 130) FDA 现代化法令 1997

RPM

CBER SOPP 8404, BLAs的退审程序

办公室领导/副职；

审评部门领导/办公室副领导（某些情况下）

审阅小组及顾问

审评小组

CDER 退审指导原则

一块开）

审评组定期会议中期审评会议

小组或分组对特殊问题进行沟通

至第60天

第一层审评完成

第二层审查核（小组长或分部领导）

审评部门领导，或更高级别，审评

顾问审评意见专家委员会会议签字内部会议

综合（综合审评意见、专家意见和检查结果）

批准前安性会议（CDER）批准前生产地点检查（CBER）说明书协商

在PDUFA规定日期发布审评结论函

告知申请人优先审评通知

若不予以立卷，与申请人进行沟通

CDER MAPP 6010.1, NDAs: 批准前安全性会议

21 CFR 314.101(a)(3)

CBER SOPP 8404,生物制品许可证申请的退审程序； SOPP 8404.1, 申请人对退审提出异议的程序

CDER MAPP 6010.5, NDAs: 资料审阅问题, CBER SOPP 8401.1, 对信

RPM

若RTF，审评部门领导

至第74天与申请人就立卷问题进行交流 RPM

息需求以及对未决定的申请的专业审评信的评价及发布

B. 审评阶段：

在这一阶段，审评人员对申请进行审评，并在行政管理范围内将发现的问题与上级审查人员、其他专业审评人员、顾问人员等共享。在某些情况下，可在相同或不同专业的审评人员之间进行联合审评。

审评以顺序签名步骤而完成，形成某一申请的审评结论。虽然第一级审评人员i应该征寻和考虑上级审查人员的意见，但主要审评结论和建议均呈现和代表第一级审评人员的意见。只要被第上级审查人员审查并签字后，第一级审评意见就是最终意见。在CDER，上级审查人员撰写审评概述，汇总专业审评意见，提出自己的建议。在CBER，上一级审查人员撰写审评意见不是必须的，但当不同意第一级审评人员的发现或结论时除外。

申请人可能在审评进行过程中收到补充资料要求，申请人应及时完全地迎对这类要求。在第一审评周期内，审评部门对审评期间要求的所有补充资料以及先前商定的修订资料（如，在NDA/BLA提交前会议期间）进行审评。但是，在审评周期后期提交的补充资料将在后续的审评周期内审评，部分依赖于其它已确定的申请的缺陷。审评部门试图在第一审评周期内审阅所有补充资料，但似乎不可能，在某些情况下也可能确定不这样做（如，当修订的内容没有针对在申请中已知的缺陷时）。我们强烈鼓励申请人提交完整的申请，不必再在以后进行修订，除非审评部门提出要求。

根据PDUFA的规定，在审评最后3个月提交较大的修订资料，可将审评时钟延长3个月。FDA决定此种补充情况下是否延长审评时限。此种决定取决于多种因素（如补充资料的内容、FDA的工作量和资源、已知的可影响批准且在修订中未提及的其它缺陷的现状等），但遵循的基本原则是，考虑以最有效率的方法完成综合审评，明确申请的缺陷；或可能时可在第一周期内获得批准。

时限

确定开始时间审评阶段工作内容进行审评

参考内容

在第5个月结束时（3）

在第8个月末（5）可变的

第一级审评和上级审查人员间进行沟通

本专业内沟通

小组会议

根据需要补充资料通知函或其它信息要求

中期会议

审评、咨询、现场检查的意见更新，进度更新

确定与申请人就说明书、风险管理、上市后要求进行沟通的需要若必须，修订审评计划签字结束审评审查签发

CBER SOPPs 8006在审评过程中技术判断差异的解决；8401.1对信息需求以及对未决定的申请的专业审评信的评价及发布；

CDER MAPP 4151.1 分歧解决：审评人、高级人员及管理的角色；观点、发现、解决差异的报告；

CDER MAPPs 6020.8 NDAs及增加适应症的补充申请的采取措施；

根据需要发布专业审评意见函 FDA 指导原则：符合处方药生产商付费法的信息要求和专业审评

信函；

责任人审评小组，顾问

如有必要，签字授权

审评小组

可变的

C. 专家委员会会议阶段：

在征求部长意见后，审评处可以决定召开专家委员会会议。审评处可以寻求专家委员会建议，例如在如下情况时：（1）申请为一新分子实体，特别是同类药物的首个申请时；（2）临床研究设计采用了新的临床或替代终点；（3）申请反映了药物或生物制品的突出的安全性和/或有效性的问题；或（4）申请引发了药品或生物制品在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防上的明显的公共卫生问题。关于举行专家委员会会议的决定应在第一审评周期的早期作出，并告知申请人。

在专家委员会会议筹备期间，FDA和申请人应共同工作，共享会议议题并避免过多的陈述。极不鼓励申请人在审评部门已将FDA背景资料提交给AC成员和申请人后再提交包含有明显新的数据的修订文件，因为这样不允许审评部门有足够的机会在会前对新的数据进行审评和思考。会前向公众发布背景资料公开的严格的时间表，所以FDA不能在背景资料中更改申请人所作的变化，除非是勘误（如，增加勘误页）。

根据专家委员会会议的讨论及建议，FDA可能要求申请人提交更多数据或分析结果进行审评。我们鼓励申请人按照时间表提供这些修订内容。

时限

根据需要地洞专家委员咨询可变的会议前2周

至第8个月末（5）

专家会议阶段（如需要）工作内容会议筹备

参考内容

变化

会议后2周采取措施

形成咨询问题

向申请人公开会议背景资料

召开专家委员会会议 FDA 指导原则： 1997年的食品

及药品管理现代化法令中第120有关章节的执行：专家委员会；与AC沟通

内部会议汇总专家委员会意见，，并确定是否需要再次分析

保密纪要及结论发给专家委员

会，并对结论加以说明

责任人

审评小组、顾问，如有必要可邀请FDA的专家

审评小组审评部门领导

8 表格中所列参考文件十分重要，但不包括全部. 9 该行动可参考以下指导原则: CBER

指导原则草稿：由生物制品审评及研究中心召开的与考察或生物制品上市相关的开放的专家委员会会议的相关信息的发布，

在2001年6月1日开始；CDER 指导原则草稿：由药品审评及研究中心召开的与考察或生物制品上市相关的开放的专家委员会会议的相关信息的发布，在2000年1月1日开始；一旦形成终稿，这些草拟的指导原则将代表FDA目前对这些议题的想法。

D. 审评结论阶段（Action Phase）：

1. 汇总审评（Wrap-Up）

本阶段是结论制定的第一部分，即综合阶段，对所有审评结果进行整合。此时通过内部会议，形成对产品安全性、有效性和质量可控性的综合理解，并做出初步审评结论。需要充分考虑一些关键因素，如风险管理、说明书中主要问题、上市后工作。

2. 使用说明书修订

通过上述综合过程，有助于形成与申请人就说明书进行讨论的基础，以便完备可批准的产品说明书；至此，产品结论基本可知，即批准或说明书大部分内容可批准。由于必要的说明书讨论一般在审评周期的最后，所以所剩余的时间是非常有限的，因此FDA和申请人之间的讨论应清晰且高效率，这是十分重要的。遵守工作时限，包括PDUFA规定的审评及审查时限，才能留有时间解决说明书内容方面问题，避免在接近PDUFA规定日期时应用危机管理方式来解决这些问题。

申请人若此时不再提交大量新的说明书内容支持数据，而是通过清晰的解释论述其对审评部门推荐的说明书语言进行改动的基础，则是对说明书讨论工作的支持。我们不鼓励申请人在接到批件以前打印供上市流通使用的说明书，因为直到批准前说明书均可能变化。在接到批件前提前打印说明书对审请人来说存在风险。

3. 审评文件签批

当CDER的审评室主任对申请具有签批权时，每个审评专业组组长应从其专业角度撰写建议结论的理由概述。在CBER，只有当专业审评组组长不同意专业审评意见或审评结论时，才撰写专业建议结论的理由概述（见章节IV.B.“审评阶段”中内容）。负责汇总的审评室主任需考虑各个审评专业的审评意见，撰写最终结论对应的概述意见。室主任的概述需要说明审评中的困难及分歧的解决过程，明确批准后应关注的问题。在某些情况下，尤其当审评过程中没有分歧时，CDER可由医学组组长、CBER可由审评组组长撰写多专业的建议结论的理由综述。审评室主任应提交同意组长意见的声明，作为签字过程的一部分；或如有必

要时撰写不同意的理由提交文件。

当审评部部长具有签批权时，上述各个文件均需提供，也包括部长撰写的审评概述。

4. 审评结论（Regulatory Action）

在章节III“实施原则”中介绍了审评结论的目标及FDA有关告知审评结论的政策。FDA以完成审评并按PDUFA规定日期内提出正式书面审评结论为工作目标，进行上市申请的处理和审评。

重要的是，在正式审评结论做出之前，在与申请人的任何交流中，均应明确审评结论尚未做出，且最终结论是不具有可商讨性的。

时限

至第8月末（5）

批准前4周

室主任签发前3周审评结论阶段工作内容综合会议

综合审评意见、顾问意见、检查报告、专家意见

考虑是否需要中心级领导意见意见

如有必要，签批权人在内部做概述报告

批准前安全性会议（在CDER适用于NMEs）

启动监督检查请求（CBER）说明书讨论（对于批准的或发补的申请）

填写说明书检查表

参考内容

CDER MAPP 6010.1, NDAs:批准前

责任人

审评小组；顾问；签字授权人

审评小组，OPS

安全性能会议

RPM CBER SOPP 8412,说明书审阅

审评小组顾问、在CDER: ODS DDMAC

研究及终点说明书小组顾问, 在 CBER: OBE APLB

与申请人电话或视频沟通，或通

过保密的电子邮件交换说明书草稿

OCBQ

审评结论前6周（4-6周）

根据数据完成说明书完成PPI、MedGuide等附属文件如有必要，协商上市后要求如有必要，协商风险管理方案制作审批文件卷审评小组签字授权人 21 CFR 分段 201

审评小组、顾问

CBER SOPPs 8401 生物制品许可证RPM

FD&C Act, 章节502

(BLA) 申请的管理流程；8405完成审评及发布采取措施信函；CDER6020.8 NDAs及增加适应症的补充申请的采取措施

起草批件以及批准条件（批准结论）

起草结论文件并列出申请中存在的所有缺陷（非批准结论）

批准: 21 CFR 314.105

21 CFR 601.4(a)

NDA 发补: 21 CFR 314.110 NDA 不批准: 21 CFR 314.120 BLA 不批准:

传阅审评结论文件卷以及信函审评人员专递（如有必要，提交给顾问）

审查及签批人传递（签批权人为审评室主任时）；或专递给部长（签批权

21 CFR 601.4(b)

审评小组、签字授权人

审评结论前3周（2-3）

人是部门领导时）

传递给签批权人，必要时可改写

至PDUFA规定时间审评结论

形成签字的信函

将正式传递给申请人（可通过邮寄、电子邮件、面交等方式）确认申请人收到

发送批准信息（若申请获得批准）

签字授权人

RPM CBER SOPPs 8106 提交用于公开的产品批准信息；CDER MAPPs 4520.1 交流药品批准信息； 4520.2 在CDER网址上提供与NMEs相关的通用消费者信息；

E. 审评结论后阶段（Post-Action Phase）：

在审评结论后阶段，FDA和申请人应重点关注了解审评过程成功的方面，并对审评过程中可为将来改进提供有益帮助的其它方面进行明确。

对于批准之外的其它审评结论，最好通过创造一种条件，使FDA和申请人双方都清楚地知道存在的缺陷和希望的答案，引领后续审评周期的审评结果的改善。这一点可以通过安排审评结论下发后的电话会议或会议讨论存在的缺陷来实现。也可安排审评室与申请人间的资料提交前会议，讨论申请人对批件的回复内容以帮助避免出现回复不完整的现象。申请人可通过清晰、完整的问题回答来促进后续审评周期的审评结果的好转。

时限

PDUFA规定时限之后

审评结论后阶段工作内容

与申请人开会或讨论吸取经验总结

明确缺陷及希望的回复（除非批准，均采取本措施）

参考内容

21 CFR 314.102(d)

责任人审评小组签字授权人顾问

CBER SOPP 8405.1 对于处方药生产商付费法之外（PDUFA III）的药品再次提交申请时分类的程序；

CDER MAPP6020.4 对采取措施信函做出回应时原NDAs再次提交的分类；

FDA 指导原则：正式的分歧解决：在部门之外处理；

21 CFR 314.102(d)

分歧解决（必要时进行，在审评过程中一直存在）

FDA 指导原则：正式的分歧解决：在部门之外处理；

V. 实施和评价：

本GRMPs部分以FDA现行的规范为基础， 2003年10月已经开始实施，同时还开始了审评人员培训和工作绩效评估，这些工作包括对指导原则的培训还将继续。

根据PDUFA的承诺，一个与FDA签约的独立专家顾问组将来进行绩效评价。顾问组将采纳来自于FDA和公众的信息，负责建立一个评价研究设计方案，包括明确关键问题、数据要求、数据收集计划以及与PDUFA规定目标一致的分析方案等。

附件 A: 名词解释

AC Advisory Committee APLB

Advertising and Promotional Labeling Branch

专家委员会

广告及推广说明书分部(CBER) 生物研究监察分部(CBER) 生物制品许可证申请 BiMo Bioresearch Monitoring Branch BLA Biologics License Application BLS Biologics CBER CDER

CFR

CMA Continuous CMC CPMS

DDMAC DE Division DMPQ DR Discipline DSI

EA Environmental EER Establishment EOP2 End-of-Phase FDA FD&C Act GRMP

License Supplement Center for Biologics Evaluation and ResearchCenter for Drug Evaluation and Research

Code of Federal Regulations

Marketing Application Chemistry, Manufacturing, and Controls Chief, Project Management Staff

Division of Drug Marketing, Advertising, and Communications

of Epidemiology

Division of Manufacturing and Product Quality

Review Division of Scientific Investigations

Assessment Evaluation Request 2 U.S. Food and Drug Administration Federal Food, Drug, and Cosmetic Act

Good Review Management Principles and Practices

生物制品许可证补充申请生物制品评价及研究中心药品评价及研究中心

联邦法规编号上市申请

化学、制造及质量控制组长，项目管理人员

药品上市、广告及交流部门(CDER)

流行病学部门(CBER)

制造及产品质量部门

专业审评

科学调查部门(CDER) 环境评价评价要求形成 2期末期

食品及药品管理局

联邦食品、药品及化妆品法令

审评管理原则及操作规范 HRQL Health-Related Quality of Life IND

Investigational New Drug Application

IR Information Request MAPP

Manual of Policies and Procedures

NDA New Drug Application NME New Molecular Entity

OBE Office of Biostatistics and Epidemiology OBP Office of Biotechnology Products

OCBQ

Office of Compliance and Biologics Quality

OCPB Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics

ODS Office of Drug Safety ONDC Office of New Drug Chemistry PDUFA

Prescription Drug User Fee Act

PI Package Insert PPI

Patient Package Insert

PREA Pediatric Research Equity Act PRO Patient-Reported Outcome P/T Pharmacology/Toxicology RMP Risk Management Plan RPM Regulatory Project Manager RTF Refusal to File

SOPP Standard Operating Policies and Procedures SPA

Special Protocol Assessment

U.S.C U.S. Code

健康相关生活质量研究中新药申请信息需求

政策及程序手册(CDER) 新药申请新分子实体

生物统计和流行病学办公室(CBER) 生物技术产品办公室(CDER)

适用性及生物制品质量办公室 (CBER)

临床药理及生物药剂学办公室 (CDER)

药品安全办公室 (CDER) 新药化学办公室(CDER) 处方药生产商付费法包装中说明书患者用说明书儿科研究法令患者报告结果药理学/毒理学风险管理计划管理项目管理人退审

标准操作政策及程序(CBER) 特殊试验方案评价 U.S. 编码

附件 B: 参考的指导原则、MAPPs及SOPPS

下面列出了供企业用的指导原则、MAPPs，以及供FDA工作人员适用的SOPPs。但并未列出由CDER和CBER可以获得的各方面信息，可查询CDER和CBER的网页以获得其它信息：

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm

申请递交前

FDA指导原则

•与PDUFA涉及产品的负责人和申请人的正式会议 •单独的方案评价 •上市申请: Pilot 1 •上市申请: Pilot 2

文件审阅及审评计划制定阶段

FDA指导原则 •退审 CBER SOPPs

• 8401 生物制品许可证(BLA) 申请的管理流程；

• 8401.1 对信息需求以及对未决定的申请的专业审评信的评价及发布； • 8401.2 生物制品许可证补充申请（(BLSs) [除血液、血液成分、血浆源性产品外]的管理流程；

• 8401.3 资料提交：交流部分 • 8110 向CBER提交管理文件 • 8406 使用者付费数据和付款的确认 • 8405 完成审评及发布采取措施信函 • 8404 生物制品许可证申请的退审流程 • 8404.1 申请人反对退审时提交申请的程序 CDER MAPPs

• 7600.7 以电子方式提出新药申请的流程； • 6050.1 拒绝接受欠款的申请人提交资料

• 6020.3 优先审评政策； • 6010.5 NDAs: 提交审评要点；

4200.3 就滥用倾向、药物依赖、风险管理和药品生产计划等咨询管制药物部门；

审评阶段：

FDA指导原则：

•符合处方药生产商付费法的信息要求和专业审评信函； CBER SOPPs

• 8006在审评过程中技术判断差异的解决；

• 8401.1对信息需求以及对未决定的申请的专业审评信的评价及发布； CDER MAPP

• 4151.1 分歧解决：审评人、高级人员及管理的角色—观点、发现、解决差异的报告；

专家委员会会议阶段：

FDA指导原则：

• 1997年的食品及药品管理现代化法令中第120有关章节的执行：专家委员会；

CBER 指导原则草稿：

•由生物制品审评及研究中心召开的与考察或生物制品上市相关的开放的专家委员会会议的相关信息的发布，在2001年6月1日开始；

CDER 指导原则草稿：

•由药品审评及研究中心召开的与考察或生物制品上市相关的开放的专家委员会会议的相关信息的发布，在2000年1月1日开始；

审评结论阶段：

CBER SOPPs

• 8405完成审评及发布采取措施信函； • 8106 提交用于公开的产品批准信息 • 8412 药品说明书审评； CDER MAPPs

• 6010.1 NDAs: 批准前安全性会议；

• 6020.8 NDAs及增加适应症的补充申请的采取措施 • 4520.1 交流药品批准信息

• 4520.2 在CDER网址上提供与NMEs相关的通用消费者信息；

审评结论后阶段：

FDA指导原则：

• 正式的分歧解决：在部门之外处理； CBER SOPP

• 8405.1 对于处方药生产商付费法之外（PDUFA III）的药品再次提交申请时分类的程序 CDER MAPP

• 6020.4 对采取措施信函做出回应时原NDAs再次提交的分类；

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