培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察

・６８・　Ⅱｍ血Ｚ　０Ｚ　０ｎｄ　Ｅ　ｅ　Ⅳ娜ｌｆｎｆ肘ｅｄ　ｃ　聊　２．７，　．１２　Ｄ　２ＯＯ８　培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察　谢海燕　于力克　张宇　朱际平（南京市胸科医院　江苏　南京【摘要】　目的２１００２９）　应用培美曲塞５００　观察培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌（ＮｓｃＬｃ）的疗效和毒性反应。方法ｍ　ｍ　，顺铂７５　ｍ　ｍ　，静脉滴注，均第一天给药，并补充叶酸和维生素及口服地塞米松，３周为一周期。两周期后评价　疗效及毒性反应。结果胃肠道反应。结论１９例患者中，无完全缓解（ｃＲ）病例，部分缓解（ＰＲ）５例，稳定（ｓＤ）８例，进展（ＰＤ）６例，总有　效率（ｃＲ＋ＰＲ）为２１．０５％，Ｉ临床获益率（ｃＲ＋ＰＲ＋ｓＤ）５７．８９％。主要毒性反应为Ｉ一Ⅱ度的白细胞下降及可耐受的　培美曲塞联合顺铂治疗晚期ＮｓｃＬｃ疗效较好，毒性反应轻，值得临床推广应用。　【关键词】　培美曲塞顺铂非小细胞肺癌化学疗法　近年来，肺癌的发病率逐年上升，已成为威胁人类健康的主　要恶性肿瘤，其死亡例数超过乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的总和。　由于早期缺乏典型症状，大多数患者确诊时疾病已是中晚期，失　去手术机会。临床主要采用化疗为主的综合治疗。培美曲塞　（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ，Ａｌｉｍｔａ，美国礼来公司生产）是一种新的多靶点抗叶　酸制剂，近年来在胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌（ＮｓｃＬＣ）的的治　疗中取得了很好的疗效。２０ｏ６年７月至今我们采用培美曲塞联　合顺铂治疗晚期ＮｓｃＬｃ共１９例，疗效较好且不良反应轻，现报　道如下。　ｌ资料与方法　１．１　一般资料　晚期ＮｓｃＬｃ　ｌ９例，均有明确的病理诊断。　其中腺癌１５例，鳞癌４例；男性１４例，女性５例；年龄４４—７９　岁，平均年龄６８岁；按１９９７年国际肺癌分期，Ⅲｂ期７例，Ⅳ　期１２例。卡氏行为状态评分法（ＫＰｓ）评分６０～９０分，预计　生存期超过３个月，有可测量的临床观察指标。所有患者均　经过１～３种治疗方案的化疗，接受本方案药物治疗前均未接　受放射治疗。治疗前查血常规、肝肾功能和心电图均属正常　范围，其中肌酐清除率≥４５　ｍＬ／ｍｉｎ。所有病例在均完成２个　周期以上治疗。　１．２治疗方法培美曲塞５ｏ０　ｍｇ／ｍ　，加人生理盐水１００　ｍｌ中　静脉滴注１０～１５脚ｊｎ；顺铂７５　ｍ　ｍ　，加人生理盐水５００　ｍｌ中静　滴，并予与止吐及水化处理。均第一天给药。培美曲塞用药前一　周始，补充维生素Ｂ。２　１　０ｏ０　ｇ，叶酸４００　ｄ，于输注培美曲塞　的前日，当日，次日口服地塞米松４　ｍｇ，每日２次，２１　ｄ为一周　期，２周期后评价疗效。　１．３评价标准近期疗效按世界卫生组织（ｗＨＯ）１９８１年统一　评价标准，疗效分为完全缓解（ｃＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ｓＤ）　和进展（ＰＤ）。毒性反应按ｗＨ０标准分为０—４度。近期有效率　为（ｃＲ＋ＰＲ）／总例数×１００％，临床获益率为（ｃＲ＋ＰＲ＋ｓＤ）／总　例数×１０ｏ％。　２结果　２．１疗效１９例患者例患者均按计划完成了相应的治疗，共化　疗４２个周期，无中途退出及治疗相关死亡发生。ＰＲ　４例，ＳＤ　７　例，ＰＤ　８例。近期有效率２１．０５％，临床获益率５７．８９％，见表１。　其中腺癌与鳞癌疗效相当。　表ｌ培美曲塞联合顺铂治疗晚期ＮＳＣＬＣ近期疗效［例（％）］　２．２　不良反应　１９例患者毒性反应主要为骨髓抑制、胃肠道反　应，均未达到Ⅲ、Ⅳ度，可耐受。其中Ｉ一Ⅱ度的白细胞下降６例　（３１．５８％），ｌ例出现Ｉ度谷丙转氨酶上升，经对症处理不影响化　疗进行。　３讨论　ＮｓｃＬｃ约占肺癌的８０％，６５％～７Ｏ％的病人确诊时为不宜　手术的Ⅲ、Ⅳ期患者，治疗上主要依靠化疗为主的综合治疗。第　３代新药含铂方案疗效虽较老的化疗方案有所改善，但缓解率也　仅有２０％～４０％，到疾病进展时间４～６个月，几乎所有患者在　一线化疗后迅速复发，需要采用二线化疗。　培美曲塞是一种新型的抗代谢类抗肿瘤药物，培美曲塞作用　的靶点包括胸苷酸合成酶（１’Ｓ），二氢叶酸还原酶（ＤＨＦＲ）和甘氨　酰胺核苷甲酰基转移酶（ＧＡＲＦＴ），它们均为重要的叶酸依赖性　辅酶，涉及嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成的整个过程。培美曲塞　正是通过对这些关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和胸腺嘧　啶核苷生物合成减少，从而影响肿瘤细胞脱氧核糖核酸（ＤＮＡ）　和核糖核酸（ＲＮＡ）合成…。临床前研究显示培美曲塞对大肠　癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、间皮瘤及胃癌等多种肿瘤具有抗瘤活　性　Ｊ。培美曲塞临床用于不能手术的恶性间皮瘤的治疗取得了　令人鼓舞的效果，单药或联合铂类均显示了显著的临床效益，目　前已成为晚期恶性间皮瘤的标准治疗药物　。对ＮＳＣＬｃ也进行　的大量临床研究中，两项Ⅱ期临床研究显示单药培美曲塞用于初　治ＮｓｃＬｃ有效率为１６％和２３％｜４　；培美曲塞联合顺铂治疗初　治ＮｓｃＬｃ两项Ⅱ期临床研究结果，有效率分别为３９％和４５％，　中位生存期为１０．９个月和８．９个月　，７＿。一项有５７１例患者人　组的大型随机Ⅲ期临床研究，对比单药培美曲塞与多西紫杉醇二　线治疗ＮｓｃＬＣ，无论有效率（９．１％ｖｓ　８．８％）、中位生存期（８．３　个月ｖｓ　７．９个月）还是１年生存率（均为２９．７％），差异均无显著　性，但是中性粒细胞下降、粒细胞性发热及脱发等药物性不良反　应，培美曲塞组显著降低　ｊ。基于此项研究，２０ｏ４年８月，美国　美国食品与药物管理局（ＦＤＡ）批准培美曲塞作为局部晚期和转　移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。本组培美曲塞联合顺铂方　案，部分缓解率２１．０５％，临床获益率５７．８９％，与文献报道相似。　培美曲塞主要毒副作用为Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少、皮疹、贫血　以及肝功能异常，血小板减少少见。补充叶酸和维生素能够降低　骨髓毒性的发生率，口服地塞米松可预防皮疹的发生。本组病人　均予以地塞米松口服及补充叶酸和维生素，未有皮疹发生及Ⅲ一　Ⅳ度白细胞下降。Ⅱ度白细胞下降和Ｉ～Ⅱ度的非血液学毒性，　经对症处理后好转。　综上所述，培美曲塞联合顺铂治疗晚期ＮＳＣＬｃ，有较好的疗　临床和实验医学杂志２ｏ０８年ｌ２月　第７卷　第ｌ２期　・６９・　培美曲塞联合卡培他滨治疗晚期　乳腺癌的近期疗效观察　仇金荣卢凯华王建张梅玲（南京医科大学第一附属医院肿瘤中心　江苏　南京２１００２９）　【摘要】　目的探讨培美曲塞联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的近期疗效及不良反应。方法１８例经蒽环类或紫杉类　等药物化疗失败的晚期乳腺癌患者，静脉滴注培美曲塞５００　ｍｇ／ｍ　，第１　ｄ，同时口服卡培他滨２　５００　ｍｇ／（ｍ　・ｄ），分两　次口服，连服１～１４　ｄ，每３周为１个周期，至少应用２周期。治疗结束２周后评价疗效。结果入组１８例患者均可评　价疗效，０例完全缓解（ｃＲ），５例部分缓解（ＰＲ），６例疾病稳定（ｓＤ），７例疾病进展（ＰＤ），有效（ｃＲ＋ＰＲ）５例（２７．　８％）；临床控制（ｃＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）ｌ１例（６１．１％）。主要不良反应为皮疹、胃肠道反应、手足综合征和骨髓抑制。结论培　关曲塞联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌疗效肯定，毒性反应轻，可耐受，值得进一步尝试。　【关键词】　晚期乳腺癌化学治疗　培美曲塞卡培他滨　近年来，乳腺癌在我国发病率呈上升趋势　，对于曾经用过　解救用紫杉类药物９例。患者生活质量评分（ＫＰｓ）７０—１ｏｏ分　蒽环类和紫杉类等药物化疗后复发、转移的患者迄今尚缺乏有效　（中位８０分）；雌激素受体阳性８例，阴性１０例；人表皮生长因子　的解救治疗方案。我们于２００６年８月至２ｏ０８年４月，对确诊为　一２（ＨＥＲ一２）过表达９例，低表达或不表达９例。　乳腺癌并且近一年内曾用蒽环类药或／和紫杉类辅助治疗、或者　１．２治疗方法静脉滴注培美曲塞５０ｏ　ｍ　ｍ　，第ｌ　ｄ，加至Ｏ．　复发转移后用蒽环类和紫杉类药物治疗失败的患者１８例，进行　９％氯化钠溶液ｌｏ０　ｍｌ滴注ｌ０　ｍｉｎ以上，治疗前予叶酸、维生素　培美曲塞联合卡培他滨姑息化疗。现将结果报道如下。　Ｂ　：及地塞米松预处理，同时口服卡培他滨２　５０ｏ　ｍｇ／（ｍ　・ｄ），分　１资料与方法　两次餐后半小时口服，连服ｌ～１４　ｄ，每３周为１个周期，至少应　１．１研究对象全组共乳腺癌患者１８例，均为女性患者，年龄　用２周期后评价疗效，有效者８周后再次确定疗效，每周期记录　３５～６８岁，中位年龄５ｌ岁。病理学证实为乳腺癌，均出现复发　不良事件。化疗前均预防性应用５羟色胺３（５一ＨＴ１）拮抗剂消　转移。其中３例胸壁复发，７例肺转移，４例肝转移，５例胸膜转　化道反应。　移并胸腔积液，ｌ０例骨转移，单纯骨转移不入组。所有患者均为　１．３疗效评价　根据１９９９年实体瘤缓解评估标准（ＲＥｃＩｓＴ），　蒽环类药物治疗失败（包括既往辅助蒽环类药物治疗后出现复　目标病灶的评价完全缓解（ｃＲ）：所有目标病灶消失。部分缓解　发转移，或解救治疗用蒽环类药物后病情进展），其中辅助蒽环　（ＰＲ）：基线病灶长径总和缩小≥３０％。疾病进展（ＰＤ）：基线病　类治疗１４例，解救蒽环类治疗４例；曾辅助用紫杉类药物４例，　灶长径总和增加≥２０％或出现新病灶。疾病稳定（ｓＤ）：基线病　效，毒性较轻且给药方便，病人能很好耐受，在肺癌的治疗上具有　［５］　Ｃ１ａｒｋｅ　ｓＪ，Ａｂｍｔｔ　Ｒ，Ｇｏｅｄｈａ１ｓ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ａｌ　０ｆｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ　ｄｉ—　良好的前景。本组病例数较少，随访时间短，病人的生存期及生　ｓ０ｄｉｕｍ（ＡＬＩＭＴＡ，Ｉ　２３　１５　１４）ｉｎ　ｃｈｅｒｎｏｔｈｅｒａｐｙ—ｎａｉｖｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　存率均未有统计，拟待进一步随访，再作进一步总结。　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎ０ｎ—ｓｍａ１１一ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ａｎｎ　０ｎｃ０ｌ，２００２，ｌ３　（５）：７３７—７４１．　参考文献　［６］　Ｍ锄ｅｇ０ｌｄ　ｃ，ＧａｔｚｅｍｅｉｅｒＵ，ｖｏｎ　Ｐａｗｅｌ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｆｍｎ卜ｌｉｎｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　０ｆ　［１］　ｃａｌｖｅｒｔ　Ｈ．Ａｎ　０ｖｅｒｖｉｅｗ　０ｆ　ｆ０ｌａｔｅｍｅｔａｂ０ｌｉｓｍ：ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｒｅｌｅｖａＩｌｔ　ｔ０　ｔｈｅ　ａｃ—　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎ衄一ｓｍａｌｌ—ｃｅ１ｌ　ｌｕ“ｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｉｔｈ　ＭＴＡ（ＬＹ２３１５ｌ４，ｐｅｍｅ・　ｔｉ０ｎ　ａｎｄ　ｔ似ｉｃｉｔｉｅｓ　０ｆ　ａＩｌｔｉｆｂｌａｔｅ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．　ｓｅｍｉ　０ｎｃｏｌ，　ｔｒｅｘｅｄ　ｄｉｓ０ｄｉｕｍ，ＡＬＩＭＴＡ）ａｎｄ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ：ａ　ｍｕｌｌｉｃｅｎｔｅ　ｐｈａｓｅ　Ｉｌ　ａｌ　１９９９，２６（２　Ｓ　ｐｐｌ　６）：３一ｌＯ．　［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃ０１，２００Ｏ，ｌ１（４）：４３５—４４０．　［２］　ｃａｌｖｅｒ【Ｈ．　ＭＴＡ，ａ　ｎ０ｖｅｌ　ｍｕｌｔｉ【ａｒｇｅｔｅｄ　ａｎｔｉｆ０ｌａｔｅ，ｆｍｌｍ　ｐｒｅｃｌｉｎｉｃ　ａｌ　ｔｏ　［７］　ｓｈｅｐｈｅＩｄ　ＦＡ，ＤａＩｌｃ　ｙ　Ｊ，Ａｍ０ｌｄ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　０ｆ　ｐｅｍｅ—　ｐｈａ８ｅ　Ｉ　ａｎｄ　ｂ　ｙｏｎｄ：　ｓｕｍｍａｒｙ　ａｎｄ　ｃ０ｎｃｌｕｓｉｏｎｓ［Ｊ］．　ｓｅｍｉｎ　０ｎｃ０Ｉ，　ｔＩ　ｘｅｄ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ，ａｍｕ１ｔｉｔａ　ｅｔｅｄ　ａｎｔｉｆ０ｌａｔｅ，ａｎｄ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ａｓ　６ｒｓｔ—ｌｉｎｅ　ｌ９９９，２６（２　Ｓｕｐｐｌ　６）：ｌＯ５一ｌＯ８．　ｔｈｅ　印ｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｕ　ｌｕｎｇ　ｃａｒ℃ｉ—ｎ０ｍａ［Ｊ］．　［３］　ｖ０ｇｅｌｚａｎｇ　ＮＪ，Ｒｕｓｔｈ０ｖｅｎ　ＪＪ，Ｓｙｍａｎｏｗｓｋｉ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．　Ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｓｔｕｄｙ　Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｈｉｌａ），２００Ｉ，９２（３）：５９５—６０ｏ．　０ｆｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ　ｉｎ　ｃ０ｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｃｉｓｐ量ａｔ．ｎ　ａ１ｏｎｅ　ｉｎ　ｐａ－　［８］　Ｈａｎｎａ　Ｎ，ｓｈｅｐｈｅｒｄ　ＦＡ，ＦｏｓｓｅⅡａ　ＦＶ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｎｄ０ｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩＩ　ｔｒｉａｌ　ｔｉｅｎｔｓ　ｗ．１ｈ　ｍａｌｉｇＩｌａｎ　ｐｌｅｕｒａｌ　ｍｅｓｏｔｈｅｌｉ０ｍａ［Ｊ］．Ｊ　ｃｌｉｎ　０ｎｃ０ｌ，２Ｏ０３，２ｌ　０ｆ　ｐｅｍｅⅡ℃ｘｅｄ　ｖｅｒｓｕｓ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎ０ｎ　ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　（１４）：２６３６—２６４４．　ｃａｎｃｅｒｐｒｅｖｉ０ｕｓｌｙ　ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈ　ｃｈｅｍ０ｔｈｅｍｐｙ［Ｊ］．Ｊ　ｃｌ　Ｏｎｃ０ｌ，２０ｏ４，２２　［４］Ｒｕｓｔｈｏｖｅｎ　ＪＪ，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ　Ｅ，Ｂｕｔｔｓ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．　Ｍｕｌｔｉｔａ增ｅｔｅｄ　ａｎｔｉｆ０ｌａｔｅ　（９）：ｌ５８９一ｌ５９７．　ＬＹ２３　ｌ５　ｌ４　ａｓ　ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ　ｃｈｅＩｎ０ｔｈｅ　印ｙ　ｆ０ｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔ｝ｌ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ—　ｓｍａｌｌ—ｃｅＵ　ｌｕ“ｇ　ｃａｎｃｅ　：Ａ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ．　Ｎａｔｉ０ｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　０ｆ　ｃａｎａｄａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｌｓ　Ｇｒ０ｕｐ［Ｊ］．Ｊ　ｃｌｉｎ　０ｎｃｏｌ，ｌ９９９，ｌ７（４）：ｌ１９４一　（收稿日期：２００８—０８—２２）　ｌ１９９．