髓细胞白血病因子-1研究进展

现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｍ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０１４　Ｆｅｂ，２３（６）　・６８１・　具有保守性，在细胞中ＡＳＰ　可能是主要裂解位点。在　ＡＳＰ”　位点裂解所形成的碳未端片段是一个有效的细胞死亡　促进蛋白，所以Ｃａｓｐａｓｅ在裂解Ｍｃｌ一１使细胞生存分子丧失　同时产生一个有效的细胞死亡促进分子　。另外在某些情　况下，细胞在凋亡过程中由于启动子活性和／或翻译水平降　低，可能导致Ｍｃｌ一１水平的下调（例如辐射或病毒感　染）　‘　。　３　Ｍｃｌ一１生物学功能　Ｍｃｌ一１的快速诱导和降解表明Ｍｃｌ一１在细胞适应环境　迅速变化的凋亡调控中有重要作用　。与这种功能适应，　Ｍｃｌ一１为胚胎形成　，发育、机体内Ｔ和Ｂ淋巴细胞的维持　所必需　。利用Ｍｃｌ一１的反义寡核甘酸可引起表达Ｍｃ！一１　的肿瘤细胞的凋亡　，表明Ｍｃｌ一１的过表达可以促进恶　性肿瘤细胞生存。Ｍｃｌ一１保护细胞生存的真正分子机制还　没有完全弄清楚，但是认为其原因包括抑制线粒体释放细胞　色素Ｃ，与促凋亡Ｂｃｌ一２家族蛋白，例如Ｂｉｍ或Ｂａｋ形成异　二聚体并对抗其促凋亡效应　＇　。Ｍｃｌ一１在细胞凋亡调控　中处于凋亡信号传导的上游，调节导致细胞色素ｃ释放的早　期级联反应。另外在一些细胞系统，Ｍｃｌ一１表达的快速下调　可能为凋亡级联反应的发动所必需　。Ｍｃｌ一１除具有促进　细胞生存功能外，Ｍｃｌ一也可以促进细胞凋亡，活化的Ｃａｓｐａｓｅ　对Ｍｃｌ一１裂解所产生的细胞死亡促进蛋白参与形成正反馈，　导致更多的Ｃａｓｐａｓｅ活化　ｎｏ］。Ｍｃｌ一１也可能有其他功能，它　可以直接对细胞分化和细胞周期进行调控，例如Ｍｃｌ一１与增　殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ）结合使细胞周期停止，而细胞周期重　要的调节者因子一转录因子Ｅ２ＦＩ可以抑制Ｍｃｌ一１表　达　。　４　Ｍｃｌ一１与人类疾病　肿瘤的发生是由于细胞增殖、分化失控和细胞凋亡失衡　综合作用的结果，Ｍｃｌ一１是Ｂｃｌ一２家族的一个重要成员，研　究表明Ｍｃｌ一１的表达与调节异常与许多人类疾病有关。　４．１血液系统疾病　多发性骨髓瘤（ＭＭ）是由于骨髓中浆　细胞异常积累而导致的一种恶性肿瘤，Ｚｈａｎｇ等　研究表明　Ｍｃｌ一１是ＭＭ的一个重要的生存因子。它们发现ＭＭ细胞　在放线菌素Ｄ存在的条件培养基中Ｍｃｌ一１的水平快速降低　的同时伴有效应Ｃａｓｐａｓｅ活化，加入蛋白酶体抑制剂可以逸　转Ｍｃｌ一１的减少并且维持细胞的生存。在这个过程中其他　的抗凋亡蛋白包括Ｂｃｌ一２和凋亡抑制因子的成员不受影响。　此外，Ｍｃｌ一１的反义寡核苷酸引起Ｍｅｌ—ｌ蛋白的快速下调　的列时诱导细胞发生凋亡，而Ｍｃｌ一１的过表达延迟ａｃｔｉｎｏｍｙ—　ｃ，＇ｉｎ　Ｄ诱导的凋亡。这　数据表明Ｍｃｌ一１的表达为ＭＭ细胞　生存所必需并且Ｍｃｌ一１代表ｊ－ＭＭ治疗的一个重要的靶点。　Ｄｅｒｅｎｎｅ　Ｓ等　使用电穿孔法（把Ｂｃｌ一２，Ｂｃｌ—ｘ（Ｌ）和Ｍｃｌ一　１每一反义寡核苷酸（ＡＳＯ，Ｂｃｌ一２，Ｂｃｌ—ｘ（Ｌ），ＯＦ　Ｍｃｌ一１　ＡＳＯ）引人人类的骨髓瘤细胞系诱导相应蛋白水平的显著减　少，发现Ｍｃｌ一１　ＡＳＯ引起所有测试的骨髓瘤细胞系和２个原　代骨髓瘤细胞成活力显著降低，而Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ—ｘ（Ｌ）不影　响骨髓瘤细胞的成活力。Ｍｃｌ一１　ＡＳＯ诱导的骨髓瘤细胞成　活力的降低与线粒体膜电位ＡＰｓｉｍ的丧失和效应Ｃａｓｐａｓｅ一３　的活化诱导的细胞凋亡有关，并　ＩＬ一６不能防止Ｍｃｌ一１　ＡＳＯ诱导的凋亡。Ｓｏｎｇ等　”　用碘化丙锭核染色流式细胞术　来检测ＩＬ一６丧失诱导的ＸＧ一７骨髓瘤细胞的凋亡和用免　疫印迹方法监测ＸＧ一７细胞中Ｂｃｌ一２，Ｂｃｌ—ｘＬ和Ｍｃｌ一１蛋　白的表达。结果表明在ＩＬ一６缺乏的某个时间可以观察到　ＸＧ一７细胞发生显著的凋亡，ＸＧ一７细胞中３个抗凋亡蛋白　只有Ｍｃｌ一１的表达下调。然后用ＩＬ一６重新刺激１１　一６丧　失的ＸＧ一７细胞可以使Ｍｃｌ—ｌ的表达上调并且抑制细胞凋　亡。这些结果表明Ｍｃｌ一１在ＩＬ一６丧失诱导的ＸＧ一７人骨　髓瘤细胞凋亡中具有重要作用，ＩＬ一６引起ＭＭ细胞的增殖　并且通过上调Ｍｃｌ一１来保护ＭＭ细胞免受捌亡。血管内皮　生长因子（ＶＥＧＦ）诱导ＭＭ细胞适度的增殖和诱导ＭＭ细胞　和骨髓基质细胞以自分泌形式分泌ＩＬ一６。Ｌｅ　Ｇｏｕｉｌｌ等　使　用鼠成纤维细胞作为模型（Ｍｃｌ一１（ｗｔ／ｗｔ）ａｎｄ　Ｍｃｌ一１（Ｄｅｌ—　ｔａ／ｎｕｌ１）证明Ｍｃｌ一１的缺失降低胎牛血清（ＦＢＳ一），ＶＥＧＦ一　和ＩＬ一６诱导的增殖。进一步研究显示ＶＥＧＦ在３个ＭＭ细　胞系和ＭＭ患者的细胞以时间和剂量依赖的方式使Ｍｃｌ一１　的表达上调。而ｐａｎ—ＶＥＧＦ抑制剂ＧＷ６５４６５２抑制ＶＥＧＦ　诱导的Ｍｃｌ一１表达的上调，并且ＶＥＧＦ可以保护ＭＭ细胞免　受ＦＢＳ饥饿诱导的凋亡。这些研究表明ＶＥＧＦ诱导的ＭＭ细　胞增殖和生存是通过Ｍｃｌ一１介导的。　淋巴瘤是具有不同临床病理特征的一组疾病，与其他恶　性肿瘤一样，异常基因的积累可以导致淋巴细胞的恶性转化。　对Ｍｃｌ一１在血液淋巴组织表达的转基因小鼠进行长期的跟　踪随访发现，这种小鼠淋巴瘤发生的潜伏期较长并且淋巴瘤　发生率较高（２　ａ超过８５％），表明Ｍｃｌ一１参与淋巴瘤的发　生。外套细胞淋巴瘤（ＭＣＬ）是Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤的一　个特殊的类型，其特征是具有ｔ（１　１；１４）（ｑｌ３；ｑ３２）和ｃｙｃｌｉｎ　Ｄｌ的过表达。凋亡缺陷可以导致该疾病的发生。Ｋｈｏｕｒｙ　ＪＤ　等　使用蛋白印迹分析对２个ＭＣＬ细胞系和５个冰冻ＭＣＬ　肿瘤（４个小细胞型，一个ｂｌａｓｔｏｉｄ／大细胞型）的抗凋亡蛋白　Ｍｃｌ一１的表达进行评估。同时使用免疫组织化学对３６例甲　醛固定，石腊包埋的ＭＣＬ肿瘤中（２４例小细胞型，１２例ｂｉａｓ—　ｔｏｉｄ／大细胞型）Ｍｃｌ一１的表达进行评估。蛋白印迹分析　（Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ）显示在ＭＣＬ细胞系和５个冰冻肿瘤中　都可以检测到Ｍｃｌ一１的表达，并且在ｂｌａｓｔｏｉｄ／大细胞型Ｍｃｌ一１　的表达水平最高。以Ｍｅｌ一１的免疫标记细胞＞１０％为阳性　标准，在３６例ＭＣＩ　肿瘤中有１２例阳性。Ｍｅｌ—ｌ阳性的肿瘤　中ｂｌａｓｔｏｉｄ／大细胞型，ｐ５３过表达和ＫＩ一６７强阳性发生的比　例较高。因此Ｍｃｌ—ｌ过表达与高度的形态学、高增殖状态和　ｐ５３的过表达有关。Ｍｉｃｈｅｌｓ　Ｊ等　。　用Ｍｃｌ一１特异性的反义寡　脱氧核苷酸引起Ａｋａｔａ　６淋巴瘤细胞的凋亡，证明Ｍｃｌ—Ｉ在恶　性Ｂ细胞广泛表达并且Ｍｃｌ—ｌ的高表达为Ｂ淋巴瘤细胞的　生存所必需。体外试验表明顺铂诱导的Ｂ淋巴瘤细胞系凋　亡和原发性的恶性Ｂ细胞的自发性的凋亡过程中Ｃａｓｐａｓｅ可　・６８２・　现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０１４　Ｆｅｂ，２３（６）　１一ｓｈＲＮＡ）使细胞对ＴＲＡＩＬ介导的凋亡敏感。在Ｍｃｌ一１一　小干扰ＲＮＡ（Ｍｃｌ一１一ｓｈＲＮＡ）稳定转染的细胞系，Ｍｃｌ一１　的表达缺失虽然在有Ｂｃｌ一２表达的情况下仍然可以使细胞　对ＴＲＡＩＬ介导的凋亡敏感，并且ＴＲＡＩＬ介导的细胞凋亡与线　以在进化保守的门冬氨酸残基处有效分解Ｍｃｌ—ｌ。在凋亡过　程中积累的Ｍｃｌ—１分解产物足以使细胞死亡。因此，Ｍｃｌ一１是　Ｂ淋巴瘤细胞的一个重要的生存分子并且在凋亡的过程中被　Ｃａｓｐａｓｅ分解成一个死亡促进分子。而与Ｍｃｌ一１相反，在体　外和完整的细胞Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘＬ对Ｃａｓｐａｓｅ的分解相对耐　受。Ｃｈｏ—Ｖｅｇａ等　利用免疫组织化学和蛋白印迹分别对Ｂ　细胞淋巴瘤Ｍｃｌ—ｌ的表达和Ｂ细胞淋巴瘤细胞系Ｍｃｌ一１全　长和短型的表达进行分析，免疫组化结果表明，在研究的９种　淋巴瘤类型中大部分淋巴瘤都表达Ｍｃｌ—ｌ，高度恶性组Ｍｃｌ一１　粒体的去极化、Ｂａｘ的活化、线粒体细胞色素Ｃ的释放和　Ｃａｓｐａｓｅ活化有关。另外，ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ（一种快速下调Ｍｃｌ—ｌ　的抗癌药物）也使细胞对ＴＲＡＩＬ的细胞毒性敏感。总之，这　项研究表明Ｍｃｌ一１通过阻滞细胞死亡的线粒体途径使胆管　癌细胞对ＴＲＡＩＬ诱导的凋亡耐受。胆汁酸可以通过活化表　表达阳性率和表达强度要高于低度恶性组。在滤泡性淋巴瘤　Ｍｃｌ一１的表达与分级呈正相关，随着分级的增加Ｍｃｌ一１的　表达阳性率也相应增加。浆细胞性骨髓瘤Ｍｃｌ一１的表达全　为阳性。蛋白印迹分析表明７例高度Ｂ细胞淋巴瘤细胞系中　有６例主要表达全长Ｍｅｌ—ｌ。一个骨髓瘤细胞系和２例外套　细胞淋巴瘤细胞系中１例显示仅仅表达全长的亚型。这些数　据表明Ｍｃｌ～１经常表达于高度的Ｂ细胞淋巴瘤和浆细胞性　骨髓瘤，Ｍｃｌ一１的表达与淋巴瘤的分级相关并且导致滤泡性　淋巴瘤的转化。　白血病是造血干细胞的一种恶性克隆性疾病，凋亡异常　可以导致该病发病。Ｋａｕｆｍａｎｎ等　用免疫印迹的方法来检　测来源于１２３例成人急性髓细胞白血病和３６例成人急性淋　巴细胞白血病患者抗白血病治疗前的骨髓标本和ｌ９例配对　的标本（第１次采集于化疗前和第２次采集于白血病复发后　的第２３—２９Ｏ天）Ｍｃｌ一１的细胞水平，结果发现复发白血病　的Ｍｃｌ一１的水平明显升高。Ｋａｒｌ等　对原发性慢性粒细胞　白血病（ＣＭＬ）细胞和ＢＣＲ／ＡＢＬ转化细胞系Ｍｃｌ一１的表达　进行研究，试验表明离体的原发性ＣＭＬ细胞构成性的表达　Ｍｃｌ一１　ｍＲＮＡ和Ｍｃｌ一１蛋白，而ＢＣＲ／ＡＢＬ抑制剂ｉｍａｔｉｎｉｂ　（＝ＳＴＩ５７１）可减少这些细胞的Ｍｃｌ一１的表达。相应的在　Ｂａ／Ｆ３细胞ＢＣＲ／ＡＢＬ可增强Ｍｃｌ一１启动子的活性，Ｍｃｌ一１　ｍＲＮＡ的表达和Ｍｃｌ一１蛋白的产生，并且这种依赖于ＢＣＲ／　ＡＢＬ的Ｍｃｌ一１的表达能够被丝裂原活化的蛋白激酶　（ＭＡＰＫ）／细胞外的信号调节激酶（ＭＥＫ）抑制剂所抑制，但是　不能被磷脂酰肌醇一３一激酶抑制剂ＬＹ２９４００２所抑制。在　ＣＭＬ一来源的细胞系Ｋ５６２和ＫＵ８１２同样可以观察到Ｍｃｌ一１　构成性的表达。应用Ｍｃｌ一１小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）和ｍｃｌ一１　反义寡核苷酸在Ｋ５６２细胞可以观察到Ｍｃｌ一１得下调和　Ｋ５６２细胞得生存能力降低。这些结果表明Ｍｃｌ一１是ＢＣＲ／　ＡＢＬ依赖的生存因子并且是ＣＭＩ　的一个重要的靶点。　４．２　消化系统疾病　胆管癌足起源于胆管上皮细胞的一种　致死性肿瘤。肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（ＴＲＡＩＬ）是　包括胆管癌在内的肿瘤治疗的一种有前途的药物。然而许多　胆管癌细胞对ＴＲＡＩＬ介导的凋亡耐受。Ｔａｎｉａｉ等［２６１对　ＴＲＡＩＬ诱导的凋亡耐受的胆管癌细胞系进行了研究发现抗凋　亡的Ｂｃｌ一２蛋白家族Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘＬ和Ｍｃｌ一１中只有Ｍｃｌ一１　在细胞系中过表达。用小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技术使Ｂｃｌ一２、　Ｂｃｌ—ｘＬ和Ｍｃｌ一１的表达降低，仅Ｍｃｌ一１小干扰ＲＮＡ（Ｍｃｌ一　皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）导致胆管癌的形成。Ｍｃｌ一１的过表　达也可以导致胆管癌，因为受体酪氨酸激酶样的ＥＧＦＲ可以　调节抗凋亡蛋白的表达，Ｙｏｏｎ等　研究表明胆汁酸可以通　过ＥＧＦＲ对Ｍｃｌ—ｌ的表达水平进行调节。脱氧胆酸能够以　浓度依赖性的方式使细胞内的Ｍｃｌ一１蛋白的水平增加，并且　脱氧胆酸介导的细胞Ｍｃｌ一１蛋白的增加能够被ＥＧＦＲ酪氨　酸激酶抑制剂或ＥＧＦＲ一中和抗体所抑制。尽管抑制丝裂原　活化的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）并不能降低脱氧胆酸引起的Ｍｃｌ—ｌ　蛋白的增加，而Ｒａｆ一１抑制剂ＢＡＹ　３７—９７５１能有效地抑制　细胞Ｍｃｌ—ｌ蛋白的增加。另外脱氧胆酸诱导Ｍｃｌ一１的增加　可减少ＦＡＳ介导的细胞凋亡，Ｒａｆ—ｌ抑制剂可促进ＦＡＳ介导　的凋亡。这些结果表明胆汁酸通过活化ＥＧＦＲ／Ｒａｆ一１级连反　应而抑制Ｍｃｌ一１蛋白的降解导致它在细胞内的聚集，Ｒａｆ一１抑　制剂阻滞Ｍｃｌ一１的增加并且使细胞对凋亡的敏感性增加。　有研究表明直肠恶性肿瘤Ｍｃｌ一１表达增加并与其不良预后　有关。Ｕｌｒｉｃｈ—Ｐｕｒ等　使用免疫组织化学染色的方法研究　Ｍｃｌ一１在直肠癌患者的生物学意义及其预后价值。结果表　明Ｍｃｌ一１在所有直肠癌（共有２３例，其中一半患者在行根治　性手术前行短期的２５　Ｇｙ放射治疗，而其他患者仅行根治性　手术）标本的表达阳性率为３５％，经放射治疗的直肠癌组织　Ｍｃｌ一１的表达与没有被照射的组织相比要显著增强，并且　Ｍｃｌ一１的表达方式与临床病理学的类型之间没有相关性。　这些发现表明经过放射治疗的直肠癌与没有放射治疗的直肠　癌相比Ｍｃｌ一１的水平在前者明显增加，并且放射治疗可以诱　导Ｍｃｌ一１的表达增加。Ｍｃｌ一１作为一个抗凋亡调节因子，　在被照射的直肠癌过表达形成一种不利因素使辅助性放疗的　疗效减弱，因此需要对Ｍｃｌ一１的表达与直肠恶性肿瘤的生存　关系做进一步评估。　４．３　呼吸系统疾病　Ｅｒｉｃ　Ｂ等　对肺癌的研究表明肺癌细　胞Ｍｃｌ—ｌ蛋白大量表达并且与附近正常的肺组织相比Ｍｃｌ—ｌ　在直接来源于患者的非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）细胞的表达明　显升高。加入表皮生长因子（ＥＧＦ）能够以Ｓｒｃ一激酶激活的　形式刺激Ｍｃｌ一１的表达，因为Ｓｒｃ的药物抑制剂能预防ＥＧＦ　使Ｍｃｌ—ｌ的上调。并且Ｍｃｌ—ｌ的反义寡核苷酸在Ａ５４９和　Ｈ１２９９肺癌细胞系可以诱导凋亡。进一步的研究显示Ｍｃｌ一１　的反义寡核苷酸使Ｍｃｌ一１的水平降低的同时能使肺癌细胞　对顺铂、足叶乙甙、多西紫杉醇诱导的凋亡敏感，稳定过表达　Ｍｃｌ一１的肺癌细胞在接触许多化学治疗药物后生存能力增　现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０　１４　Ｆｅｂ，２３（６）　加。因此Ｍｃｌ一１在人非小细胞肺癌中过表达并且以Ｍｃｌ—ｌ　・６８３．　因为凋亡缺陷和肿瘤之间具有明确联系，所以目前关于　Ｍｅｌ一１和疾病的研究主要是以恶性肿瘤为主要研究对象，转　基因小鼠Ｍｃｌ一１过表达导致淋巴瘤发病率增加，表明Ｍｃｌ一　１呵以直接导致恶性肿瘤的发生１　３５ｊ。Ｍｃｌ一１在人类恶性肿　为靶点的药物能诱导凋亡并且使肺癌细胞对细胞毒药物诱导　的凋亡敏感。Ｓｏｎｇ等　”　对Ｍｃｌ一１对ＮＳＣＬＣ细胞系的肿瘤　细胞的生存影响以及Ｍｃｌ—ｌ在肿瘤的表达方式进行研究，结　果表明：Ｍｃｌ一１在ＮＳＣＬＣ细胞大量表达并且Ｍｃｌ一１的反义　寡核苷酸使Ｍｃｌ一１的表达丧失在Ａ５４９和…２９９肺癌细胞　可以诱导凋亡。Ｍｃｌ—ｌ的水平减少能使肺癌细胞对细胞毒　药物和电离辐射诱导的凋亡敏感，而过表达Ｍｃｌ一１的肺癌细　瘤细胞广泛表达，越来越多的研究表明Ｍｃｌ—ｌ在临床疾病中　是一个有效的预后／预测指标　。通过反义寡核苷酸技术或　小分子干扰ＲＮＡ抑制Ｍｃｌ一１基因的表达，可促进细胞凋亡　并提高肿瘤细胞对放疗及化疗的敏感性，为难治性肿瘤的治　胞对化学治疗药物ＺＤ１８３９（表皮生长因子受体酪氨酸激酶的　抑制剂）和Ｂｃｌ一２或Ｂｃｌ—ｘ（Ｌ）反义寡核苷酸诱导的凋亡耐　受。表皮生长因子能够以细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）依赖　的方式使Ｍｃｌ—ｌ蛋白的水平增加。这些数据表明Ｍｃｌ一１在　ＮＳＣＬＣ过表达并且Ｍｃｌ一１水平的增加可以保护肺癌细胞免　受促凋亡刺激诱导的细胞死亡。　４．４生殖系统疾病葡萄胎（ＨＭｓ）是一种异常妊娠，它容易　转变成妊娠性滋养层细胞瘤（ＧＴＮ）而发展为一种需要化疗的　持续性的疾病。研究表明细胞的调亡活性减低可能与ＨＭ向　ＧＴＮ进展有关，并且一些凋亡相关基因决定这种进展。Ｆｏｎｇ　等　使用凋亡芯片在最终形成ＧＴＮ的ＨＭｓ患者可以检测到　Ｍｃｌ一１的大量表达，发展为持续性并且需要化疗的ＨＭｓ患　者的Ｍｃｌ一１　ｍＲＮＡ和Ｍｃｌ一１蛋白的表达水平与那些自发缓　解的ＨＭｓ患者相比明显升高。而且，Ｍｃｌ一１免疫组化染色阳　性细胞主要位于细胞滋养层，与细胞凋亡指数呈负相关，这些　结果表明Ｍｃｌ—ｔ可能在ＨＭｓ的发病中起重要的作用，并且　是预测ＨＭｓ临床行为的一个有用的指标。Ｍｃｌ一１和ＩＬ一６　共同表达于宫颈癌组织和细胞系中，而在正常宫颈组织中不　表达。Ｍｃｌ一１的表达强度与宫颈癌的细胞分化呈负相关。　用抗ＩＬ一６或ＩＬ一６受体的抗体阻断ＩＬ一６自分泌环后，人宫　颈癌细胞系Ｃ３３Ａ细胞Ｍｃｌ一１的表达水平显著降低，且可提　高细胞对放疗和化疗的敏感性　，说明通过检测Ｍｃｌ一１基　因的表达可预测宫颈癌患者对放、化疗的敏感性，从而为临床　治疗方案提供参考。　４．５　泌尿系统疾病　研究表明前列腺癌的治疗逃逸和进展　与生存信号的增强和对凋亡的耐受有关。Ｐｆｅｉｌ等”　测量　Ｍｃｌ一１在肿瘤标本中的表达和在ＬＮＣａＰ前列腺癌进展模型　中表达的调节，并对它在前列腺中的作用进行了研究。结果　表明Ｍｃｌ一１在行根治性前列腺切除术恶性前列腺组织中的　表达率为６７％和表达于因激素治疗耐药而行姑息性经直肠　手术的大多数标本中。然而，在相应的良性标本Ｍｃｌ—ｌ的检　出率仅仪为６％。非恶性的前列腺上皮细胞与转移癌细胞系　相比　示在肿瘤组织中Ｍｃｌ一１的表达增加。这些研究表明　Ｍｃｌ—ｌ与前列腺癌的发病有关。Ｓａｎｏ等　应用免疫组织化学　和反转录聚合酶链反应（ＲＴ—ＰＣＲ）对睾丸生殖细胞瘤Ｍｃｌ一１　表达进行研究，结果表明Ｍｃｌ一】在睾丸生殖细胞瘤的表达与　非瘤性生殖细胞相比明显升高。因此Ｍｃｌ一１的过表达可以增　强睾丸生殖细胞的生存并在其恶性转化中具有重要的作用。　５　Ｍｃｌ一１潜在的医学应用　疗开辟了一条新的途径。另外阻断调节Ｍｃｌ一１基因表达的　信号途径也能有效的诱导细胞凋亡，提供了药物干预的新靶　点，可开发研制抗肿瘤新药。所以Ｍｃｌ—ｌ可能是新的抗癌治　疗策略中一个新的靶点（例如具有重要ＢＨ结构域的小分子　干扰ＲＮＡ）。　综上所述，Ｍｃｌ—ｌ的表达和调节异常可以导致人类疾　病，对Ｍｃｌ一１基因深入研究有助于推动凋亡与肿瘤发生发展　关系的研究。然而肿瘤的发生是一个多阶段多步骤的过程以　及凋亡调控网络的复杂性，对Ｍｃｌ一１导致人类肿瘤的精确机　制和Ｍｃｌ一１在凋亡调控中与其他凋亡因子的相互作用还有　待进一步研究。　［　参　考　文　献　】　［１］Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ｃＢ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｉｓ－　ｅａｓｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６７（５２０３）：１４５６—１４６２　［２］　Ｇｒｏｓｓ　Ａ，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ　ＪＭ，Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ　ＳＪ．ＢＣＬ一２　ｆａｍｉｌｙ　ｍｅｍｂｅｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｉｔｏｅｈｏｎｄｆｉａ　ｉｎ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，　１９９９，１３（１５）：１８９９—１９１１　［３］Ｋｏｚｏｐａｓ　ＫＭ，Ｙａｎｇ　Ｔ，Ｂｕｃｈａｎ　ＨＬ，ｅｔ　ａ１．ＭＣＬ１，ａ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｃｅｌｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｈａｓ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ　ｔｏ　ＢＣＬ２［Ｊ］．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｕｎｉｔ—　ｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，１９９３，９０（８）：３５１６—３５２０　［４］　Ｙａｎｇ　Ｔ，Ｋｏｚｏｐａｓ　ＫＭ，Ｃｒａｉｇ　ＲＷ．Ｔｈｅ　ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｏｆ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｃｌ一１　ｏｖｅｒｌａｐ　ｗｉｔｈ，ｂｕｔ　ａｒｅ　ｎｏｔ　ｉｄｅｎｔｉｃａｌ　ｔｏ，ｔｈｏｓｅ　ｏｆ　Ｂｃｌ一２［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５，１２８（６）：　ｌ１７３一ｌ１８４　［５］　Ｃｒａｉｇ　ＲＷ．ＭＣＬ一１　ｐｒｏｖｉｄｅｓ　ａ　ｗｉｎｄｏｗ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＢＣＬ２　ｆａｍｉｌｙ　ｉｎ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｕｎｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．　Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００２，１６（５）：４４４—４５４　［６］Ｎｉｊｈａｗａｎ　Ｄ，Ｆａｎｇ　Ｍ，Ｔｒａｅｒ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｃｌ一１　ｉｓ　ｒｅ—　ｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，Ｉ７（６）：１４７５—１４８６　［７］　Ｂａｅ　Ｊ，Ｌｅｔ）ＣＰ，Ｈｓｕ　ＳＹ，ｅｔ　ａ１．ＭＣＬ一１　Ｓ，ａ　ｓｐｌｉｃｉｎｇ　ｖａｒｉａｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｏｔｉａｐｏｐｌｏｔｉｅ　ＢＣＩ　一２　ｆａｍｉｌｙ　ｍｅｍｂｅｒ　ＭＣＩ　一１。ｅｎ（：ｏｄｅｓ　ａ　ｐｒｏａｐｏｐ—　ｔｏｌｌ（：ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ　ｏｎｌｙ　ｔｈｅ　ＢＨ３　ｄｏｍａｉｎ［Ｊ］Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇ－　ｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，２７５（３３）：２５２５５—２５２６Ｉ　［８］　Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ　Ｓ，Ｂｏｄｒｕｇ　Ｓ，Ｋｒａｊｅｗｓｋａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ｈｎｍｕｎｏｈｉｓｌｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａ—　ｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｍｅｌ一１　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｃｌ一１　ａｎｄ　Ｂｃｌ一２　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｓｕｇｇｅｓｔｓ　ａ　ｕｎｉｑｕｅ　ｒｏｌｅ　Ｒ，ｒ　Ｍｃｌ一１　ｉｎ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９５，１４６（６）：１３０９—１３１９　［９］Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　ＫＪ，Ｚｈｏｕ　Ｐ，Ｑｉａｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＣＬＩ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａ　・６８４・　现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０１４　Ｆｅｂ，２３（６）　Ｃｈｏ—Ｖｅｇａ　ＪＨ，Ｒａｓｓｉｄａｋｉｓ　ＧＺ，Ａｄｍｉｒａｎｄ　ＪＨ，ｅｔ　ａ１．ＭＣＬ一１　ｅｘｐｒｅｓ－　［２３］　ｓｅｒｕｍ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｆａｃｔｏｒ／Ｅｌｋ　－１—－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｌｉｎｋｓ　ｅｘｐｒｅｓ－　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ—ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＢＣＬ２　ｆａｍｉｌｙ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｉｎ—　ｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｂ—ｃｅｌｌ　ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｐａｔｈｏｌ，　２００４，３５（９）：１０９５—１１００　Ｋａｕｆｍａｎｎ　ＳＨ，Ｋａｒｐ　ＪＥ，Ｓｖｉｎｇｅｎ　ＰＡ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　［２４］　ｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉ—　ｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ￣，１９９９，２７４（３）：１８０１—１８１３　［１０］Ｍｉｃｈｅｌｓ　Ｊ，Ｏ＂Ｎｅｉｌｌ　ＪＷ，Ｄａｌｌｍａｎ　ｃＬ，ｅｔ　ａ１．Ｍｃｌ一１　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　Ａｋａｔａ６　Ｂ—ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ　ｉｓ　ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ　ｔｏ　ａ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　Ｍｃｌ一１　ａｔ　ｔｈｅ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｌｅｕｋｅｍｉｃ　ｒｅｌａｐｓｅ［Ｊ］．　Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９１（３）：９９１—１０００　Ａｉｃｈｂｅｒｇｅｒ　ＫＪ，Ｍａｙｅｒｈｏｆｅｒ　Ｍ，Ｋｒａｕｔｈ　ＭＴ，ｅｔ　ａｌ　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆｍｃｌ一１　［２５］　ａｓ　ａ　ＢＣＲ／ＡＢＬ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｂｙ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｃａｓｐａｓｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｃｌｅａｖａｇｅ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２００４，２３（２８）：４８１８—４８２７　［Ｉ　１］Ｓｎｏｗｄｅｎ　ＲＴ，Ｓｕｎ　ＸＭ，Ｄｙｅｒ　ＭＪ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｓｉｎｄｏｌｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅ　ＩＸ　ｉｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ｉｎｄｕｃｅｒ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋａｅｍｉｃ　ｃｅｌｌｓ　（ＣＭＬ）：ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｉｍａｌｉｎｉｂ　ａｎｄ　ｍｃｌ—ｌ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５（８）：　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ｃｌｅａｖａｇｅ　ｏｆ　Ｍｃｌ一１［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００３，１７（１０）：　３３０３—３３１ｌ　１９８１一ｌ９８９　［２６］　Ｔａｎｉａｉ　Ｍ，Ｇｒａｍｂｉｈｌｅｒ　Ａ，Ｈｉｇｕｃｈｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｍｃｌ—Ｉ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｔｕｍｏｒ　［１　２］Ｃｕｃｏｎａｔｉ　Ａ，Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ　Ｃ，Ｐｅｒｅｚ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＤＮＡ　ｄａｍａｇｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｎｄ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—ｒｅｌａｔｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ＭＣＬ－—１　ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｉｎｉｔｉａｔｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｃｅｌｌｓ　ｃｈｏｌａ“ｇｉ０ｃａｒｃｉｎ０ｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，６４（１０）：３５１７—　［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，１７（２３）：２９２２—２９３２　３５２４　［１　３］Ｉｎｏｓｈｉｔａ　Ｓ，Ｔａｋｅｄａ　Ｋ，Ｈａｔａｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎａｃｔｉｖａ—　［２７］　Ｙｏｏｎ　ＪＨ，Ｗｅｒｎｅｂｕｒｇ　ＮＷ，Ｈｉｇｕｃｈｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｌｅ　ａｃｉｄｓ　ｉｎｈｉｂｉｔ　Ｍｃｌ一　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｃｅｌｌ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　１　ｂｙ　ＪＮＫ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　１　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｕｒｎｏｖｅｒ　ｖｉａ　ａｎ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ／Ｒａｆ——１——　ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２７７（４６）：４３７３０　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，６２（２２）：６５００—　—４３７３４　６５０５　［１４］Ｒｉｎｋｅｎｂｅｒｇｅｒ　ＪＬ，Ｈｏｍｉｎｇ　Ｓ，Ｋｌｏｃｋｅ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｌ一１　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｒｅ—　【２８］　Ｕｌｒｉｃｈ—Ｐｕｒ　Ｈ，Ｅｒｏｖｉｃ　ＢＭ，Ｓｏｌｅｉｍａｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　Ｍｃｌ一１　ｓｕｉｔｓ　ｉｎ　ｐｅｒｔ－ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｌｅｔｈａｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌ－　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｎｃｏ—ａｄｊｕｖａｎｔ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｐｍｅｎｔ，２０００，１４（１）：２３—２７　［Ｊ］．Ｗｉｅｎ　Ｋｌｉｎ　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ，２００５，１１７（４）：１３６—１４０　［１５］Ｏｐｆｅｒｍａｎ　ＪＴ，Ｌｅｔａｉ　Ａ，Ｂｅａｒｄ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　［２９］　Ｅｒｉｃ　Ｂ，Ｈａｕｒａ，Ｌａｎｘｉ・Ｓ，ｅｔ　ａ１．ＭＣＩ一１　ｉｓ　ａ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｏｆ　Ｂ　ａｎｄ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ＭＣＬ一１［Ｊ］．Ｎａ—　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｒａｌ　Ｓｅｓｓｉｏｎｓ／Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　Ｆａｃｔｏｒ，２００３，８：５７４—５７５　ｔｕｒｅ，２００３，４２６（６９６７）：６７１—６７６　［３０］　Ｓｏｎｇ　Ｌ，Ｃｏｐｐｏｌａ　Ｄ，Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｍｃｌ一１　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　［１６］Ｄｅｒｅｎｎｅ　Ｓ，Ｍｏｎｉａ　Ｂ，Ｄｅａｎ　ＮＭ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｓｈｏｗｓ　ｔｈａｔ　ａｎｄ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ｄｉｖｅｒｓｅ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｓｔｉｍｕｌｉ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　Ｍｃｌ一１　ｒａｔｈｅｒ　ｔｈａｎ　Ｂｃｌ一２　ｏｒ　Ｂｃｌ—ｘ（Ｌ）ｉｓ　ａｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｌ　Ｔｈｅｒ，２００５，４（３）：　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２，１００（１）：１９４一　［３１］　Ｆｏｎｇ　ＰＹ，Ｘｕｅ　ＷＣ，Ｎｇａｎ　ＨＹ，ｅｔ　ａｌ　Ｍｃｌ一１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ｌ９９　ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ：ａ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　［１７］Ｆｕｊｉｓｅ　Ｋ，Ｚｈａｎｇ　Ｄ，Ｌｉｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｅｌｌ　ｃｙ－　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００５，１０３（２）：２６８—２７６　ｃｌｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ＭＣＬＩ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌ　ａｎ－　［３２］　Ｗｅｔ　ＬＨ，Ｋｕｏ　ＭＬ．Ｔｈｅ　ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６　ｉｎ　ｈｕ—　ｃｌｅａｒ　ａｎｔｉｇｅｎ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，２７５（５０）：　ｍａｎ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ｕｐ－—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｃｌ——１　ｔｈｒｏｕｇｈ　３９４５８—３９４６５　ａ　ＰＩ　３一Ｋ／Ａｋｔ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０（４１）：５７９９—　［１８］Ｃｒｏｘｔｏｎ　Ｒ，Ｍａ　Ｙ，Ｓｏｎｇ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｒｅｃｔ　ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｃｌ一１　ｐｒｏ－　５８０９　ｍｏｔｅｒ　ｂｙ　Ｅ２Ｆ１［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１（９）：１３５９—１３６９　［３３］　Ｐｆｅｉｌ　Ｋ，Ｅｄｅｒ　ＩＥ，Ｂｅｋｔｉｃ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏＦ　ＴＨＥ　ＡＮＴＩ—ａｐ—　［１９］Ｚｈａｎｇ　Ｂ，Ｇｏｊｏ　Ｉ，Ｆｅｎｔｏｎ　ＲＧ．Ｍｙｅｌｏｉｄ　ｃｅｌｌ　ｆａｃｔｏｒ一１　ｉｓ　ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ＳＨＹ—　ｏｐｔｏｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＭＣＬ—ｌ　ＩＳ　ＡＮ　ｅａｒｌｙ　ｅｖｅｎｔ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　ｖｉｒａｌ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９（６）：１８８５一　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｕｒｏｌｏｇｙ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，２００４，３（２）：２４　Ｉ　８９３　［３４］　Ｓａｎｏ　Ｍ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ　Ｙ，Ｙａｇａｓａｋｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉ—ａｐ－　［２Ｏ］Ｓｏｎｇ　Ｌ，Ｌｉ　Ｙ，Ｓｕｎ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｍｃｌ—Ｉ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ—　ｏｐｔｏｔｉｃ　Ｍｃｌ一１　ｉｎ　ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ　ｇｅｒｍ　ｃｅｌｌ　ｔｕｍｏｕｒｓ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，　ｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ　ＸＧ一７［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　２００５，４６（５）：５３２—５３９　ｍｅｄｉｃａｌ　ｊｏｕｒｎａｌ，２００２，１１５（８）：１２４１—１２４３　［３５］　Ｚｈｏｕ　Ｐ，Ｌｅｖｙ　ＮＢ，Ｘｉｅ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．ＭＣＩ一１　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ｅｘｈｉｂｉｔ　ａ　ｈｉｇｈ　［２Ｉ］Ｌｅ　Ｇｏｕｉｌｌ　Ｓ，Ｐｏｄａｒ　Ｋ，Ａｍｉｏｔ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ＶＥＧＦ　ｉｎｄｕｃｅｓ　Ｍｃｌ一１　ｕｐ—　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｂ——ｃｅｌｌ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｍａｎｉｆｅｓｔｅｄ　ａｓ　ａ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｏｆ　ｈｉｓｔｏｌｏｇ・　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｍｕｈｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ａｐｏｆ）ｔｏｓｉｓ　ｉｅ　ｓｕｂｔｙｐｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００１，９７（１２）：３９０２—３９０９　［Ｊ］．Ｂｈｍｄ，２００４，１０４（９）：２８８６—２８９２　［３６］　Ｋｉｔａｄａ　Ｓ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ　Ｊ，Ａｋａｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ—ｒｅｇｕｌａ—　［２２］Ｋｈｏｕｒｙ　ＪＤ，Ｍｅｄｅｉｒｏｓ　ＬＪ，Ｒａｓｓｉｄａｋｉｓ　ＧＺ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｃｌ—ｌ　ｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎ　ｉｎ　ｍａｎｔｌｅ　ｃｅｌｌ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，ａ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｃｈｅｍｏｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，Ｉ９９８，９ｌ（９）：３３７９—　ｈｉｇｈ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｓｔａｔｅ，ａｎｄ　ｐ５３　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ｊ］．ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，　３３８９　２００３，１９９（１）：９０—９７　［收稿日期］　２Ｏｌ　３一Ｏ５—３Ｏ