药品生产验证指南之欧阳化创编

药品生产验证指南

时间：2021.02.06 创作：欧阳化

第一篇 总 则第一章

验证的由来及意义第一节 引言

世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界。

在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，1992年发布了修订版。

国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订

)

。

在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史

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的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一

项

瞩

目

成

就

。

本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。 第

二

节

验

证

的

由

来

同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完

善

”

的

规

则

。

世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。 ——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的

发

生

．

——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405 个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimz spp) 或阴沟肠杆菌(Enter －obactercloacae)。 1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致

6

起败血症死亡病例。

——1976年据美国会计总局(General Accounting Office)的统计：

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1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查．考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面： ①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配②

系厂统

水房

系及

统

，空

灭调

菌净冷

却化

水系

系

统统

； ；

③灭菌柜的设计、结构及运行管理； ④

产

品

的

最

终

灭

菌

；

⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用; ⑥⑦

与仪

产表

品、质仪量

相器

关及

的实

公验

用室

设管

备理

； ;

⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程： 调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题．FDA从调查的

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事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程．例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭苗柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染，管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆，操作人员缺乏必要的培训等．FDA将这类问题归结为“过程失控”——企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产 的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，它首次将验证以文件的形式载人GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展

第三节 术

史上新的里程碑。

语、缩略语

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由各个国家GMP发展的不平衡，验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物，因此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱。例如，一些人员讲灭菌设备的验证，它的本意是指灭菌设备性能的一般确认，尚没有涉及工艺条件，实际生产中采用的工艺条件通常以程序来描述，如115℃，35min，这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证。这种状况不利于同行之间的交流。为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义，本章从WHOGMP 1992、美国cGMP及《制药工艺验证》等材料中收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作简要的解释。 (1) Automated Quality Assurance Inspection Equipment(AQAI)／在线自动质量保证检查设备 如标签条形码系统、称量自动检查系统等

。

(2)Bioburden／生物负荷 存在于原辅材料及其中间产物中的微生物(杂菌或标准中规定菌株)的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果(杂菌或标准中规定菌株)没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而言，生物负荷则以污染菌论处。生物负荷试验包括总菌落数(污染水平)及污染菌耐热性检查。 (3)Business Planning & Control System (BPCS)／业务计划及控制系

统

。

(4)Challenge test/挑战性试验 旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭

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菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。 (5)CIP／在线清洁 Cleaning in Place的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。 (6)Certification／合格证明 常指某一机器设备／设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明文件

。

(7)Concurrent Validation／同步验证 指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 (8)Design Qualification (DQ)／设计确认 通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷

。

(9)Edge－of－failure／不合格限 指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺失控，产品不合格。 (10)Good Engineering Practice (GEP)／工程设计规范。 (11)HVAC／空调净化系统 是Heating Ventilation and Air Conditioning的译意。洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。 (12)Installation Qualification (1Q)／安装确认 主要指机器设备安装

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后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。 (13)Laboratory Information Management System (LIMS)／实验室信

息

管

理

系

统

。

(14)Material Requirements Planning (MRP)／物料需求计划系统。 (15)Operational Qualification (OQ)／运行确认 为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。 (16)Out－of－specification Results／检验不合格结果 指检验不符合注册标准或药典标准的结果。当检验中出现这一情况时，应按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存

在

的

质

量

问

题

。

(17)Performance Qualification (PQ)／性能确认 为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。 (18)Piping & Instrument Diagrams (P&IDS)／管线仪表图。 (19)Poly－alpha Olefin (PAO)／聚－α烯烃 一种用于高效过滤器检漏

的

新

材

料

。

(20)Process Flow Diagrams (PFDS)／工艺流程图。 (21)Product Validation／产品验证 指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控(必要时)的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。 (22)Process Validation／工艺验证 也可译作过程验证，常指与加工产

品

有

关

的

工

艺

过

程

的

验

证

。

(23)Prospective Validation／前验证 系指一项工艺、过程、系统、

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设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验

证

。

(24)Retrospective Validation／回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。 (25)Revalidation／再验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。 (26)Systems，Application and Products in Data Processing (SAP)／应用及产品数据处理系统 一种具有材料控制、产品成本核算及需求

管

理

功

能

的

计

算

机

管

理

系

统

。

(27)SIP／在线灭菌 Sterilization in Place的译意，常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。冻干腔室用环氧乙

烷

灭

菌

也

属

在

线

灭

菌

。

(28)Turnover Packages／验证文件集 系指验证总计划、验证计划、验证方案草案及验证实施过程中收集的各种验证资料类文件的总称

。

(29)Utility Flow Diagrams (UFDS)／公用介质流程图。 (30)User Requirement Specification (URS)／用户需求标准或用户技

术

要

求

。

(31)Validation Protocol／验证方案 一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。举例来说，某一生产工艺的验证应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范围、产品的性状、取样计划、应当收集的数据、验证试验的次数和验证结果可以认可的标

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准。同批生产记录相类似，验证方案通常由三大部分组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容，二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结

果

及

评

估

意

见

。

(32)Validation Master Plan／验证总计划 验证总计划，也称项目验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述，验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件理要求，验证大体进度计划等内容。 (33)Validation Plan／验证计划 验证总计划需要将整个项目分成若干系统，如空调净化系统、制药用水系统、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制订，每一系统制订一验证计划，它们是验证总计划的细

化

和

扩

展

。

(34)Validation Report／验证报告 对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。 (35)Worst Case／最差状况 系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如注射用水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。 计算机系统验证中的其他术语因其专业性强，列在第六篇“计算机系统

验

证

管

理

”

中

。

以上术语中，Qualification(确认)和Validation(验证)的词意较难区

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别。在美国FDA官员编写的《药品生产验证》(Pharmaceutical Process Validation)中，他们认为这两个词系同义词。 “确认”这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词。我国《规范》 (1998年修订)中“验证”一章中有关词汇的词义基本与FDA的一致。就本书第一版中有关“验证”的定义，曾与美国FDA通晓中英文的华裔官员作过多次讨论而定。在我国《规范》第三十六条中提到的“设备⋯⋯验证”，指的是设备或系统安装确认(1Q)及运行确认(OQ)的内容，性能确认(PQ)则进人工艺验证的范畴，如一洗瓶机，OQ只涉及它的空车运行试验，PQ则须验证设备按设定的清洁程序运行时能否达到预期的清洁效果；又如，一个超净工作台，PQ的结果只是证明达到洁净要求的环境条件，没有药物产品。国内有的学者用图1—1来阐述各项验证的相关性。 不同标准中，同一英文单词可能有不同的译文。如在制药工业中，Product通常指药品，在ISO／DIS 8402—1991《质量管理与质量保证词汇》中，则指活动或过程的结果，它可以指硬件、软件、它们的组合甚至可以是其对环境的影响；Validation在该《词汇》中译作确认。在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二是不要将设备与工艺截然分开，把注意力过多放在词义上，以致忘却了“工艺以设备为基础，设备离了工艺就失去意义”的事实。 第

四

节

验

证

的

内

涵

我国《规范》(1998年修订)在第十四章第八十五条将验证界定为“证

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明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。可见，验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。 多年来GMP的实践使越来越多的人认识到：①药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准”，以便做到“有章可循，照章办事”；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的

结

果

为

基

础

。

②人员实施GMP需要按“标准”对各种过程进行控制，实现过程确实受

控

的

目

标

。

③过程管理遵循动态法则。在按“标准”对影响质量的各个因素加以监控的同时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制订的合理性及有效性，或对已验证状态是否发生了漂移作出评估，进而通过再验证的手段或对历史数据进行回顾总结的办法对“标准”进行必要而适当的修订。“标准”应依托于过程并最终为过程受控服务

。

从历史的回顾及自身的实践中可以得出这样的结论，即企业常规的生产运行需要确立可靠的运行标准。这一广义的标准除了产品的质量指标外，还包括厂房、设施、设备的运行参数、工艺条件、物料标准、操作及管理规程，如人员通过培训考核上岗等等。验证是确立生产运行标准的必要手段。一个新建药厂如未经验证投入运行，可视为无标生产，其药品生产及质量管理全过程的受控将无现实的基础。一个已运行多年的药厂，如不以回顾性验证的方式对已获得的各种数据资料进行回顾检查，对关键的工艺不作适当的再验证或

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对已验证过的状态缺乏有效的监控，它也不可能做到过程受控。在这种条件下，成品最终检查的合格并不能确保出厂批的产品都达到了

规

定

的

标

准

。

验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。 第五节 企

业

实

施

验

证

的

原

则

要

求

WHO GMP l992在其第一部分“制药工业的质量管理”第5节中阐述了对验证的原则要求，指出：“验证是GMP的重要组成部分，应按照预定的方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生产工艺和规程／方法的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。” 接着，它对工艺验证(Process Validation)提出了如下具体要求：①关键工艺应该进行前验证或回顾性验证； ②采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生

产

出

符

合

质

量

要

求

的

产

品

；

③生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或

物

料

变

化

)

都

必

须

经

过

验

证

。

我国《规范》(1998年修订)以第七章整篇的篇幅阐述了验证的要求。其内容与WHOGMP指南一致，但增加了验证不同阶段的工作内

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容、验证的组织及实施、文档管理等方面的条款。 遵循WHOGMP指南及我国《规范》(1998年修订)对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本企业的标准： ①必须制订验证总计划并按计划实施验证。 ②有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准

予

投

放

市

场

的

先

决

条

件

。

③必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。 ④验证方案应当包括验证目标、方法及合格标准。验证方案应经质量

管

理

部

门

批

准

后

方

可

实

施

。

⑤系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安

装

确

认

方

案

(1Q)

进

行

确

认

。

⑥必须根据批准的运行确认方案(OQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。 ⑦必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件(或等同的生产条件)下进行。 ⑧除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于3个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪

表

均

必

须

有

适

当

的

验

证

文

件

。

⑨定期进行预防性维修及校正／校验并有相应记录是进行验证的重

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要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。 ⑩应规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的要求。 ○11系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的

操

作

规

程

，

人

员

须

经

适

当

培

训

。

○12与产品相接触的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算机，均应列入清洁验证方案进行

验

证

。

○13原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。 ○14已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件，均应归

档

。

○15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查／校正或试验，以确保其已验证过的状态。 第二章

项目设计建设中的验证第一节 将

验

证

哲

理

融

入

设

计

实施GMP认证制度对我国制药业有相当大的影响，尤其在中国加人世贸组织后，将迎来更大的挑战，一些企业厂房：飞设备陈旧，不经改造不可能通过GMP认证，需要对老厂立项进行技术改造；另一些；有雄心和一定实力的企业则试图以更高的标准建厂，在这种形势 F，，理解项目设计建设中的验证思想显得特别重要。

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质量保证的理念告诉我们：

·药品的质量、安全性和疗效是设计和生产出来的； ·药品质量不是检查或检验出来的； ·药品生产全过程必须控制，以确保成品符合预定质量标准。 同药品生产的哲理一样，符合GMP要求的工厂是设计和建造出来的，不是事后检查及验证出来的，施工、调试及验证的全过程必须严格控制，才能确保项目建设符合GMP的要求。实践证明，符合GMP的要求远不是项目一开始就能够自行转化为现实的事，它必须从项目初步设计开始，在设计、建造和试车全过程中通过各种努力才能实现。许多项目陷入误区，没有确保符合GMP的要求，与设计不合格有关；或认为只要设计按GMP做了，验证的要求就一定会得到满足，剩下的工作只是按设计施工，做好记录。然而事实往往

把

良

好

的

愿

望

远远地抛到了一边。例如，某厂建了一套纯化水系统，注意到了原水化学指标的变化并将分配系统设计成循环回路，以为遵循了GMP原则，但忽视了其他必要的防止微生物生长的措施，预处理及处理均没有考虑防止微生物污染的措施，产水段及用水回路缺乏足够的取样点，系统运行状况无法监控，以致在投人生产使用时，使用回路的微生物污染大大超过了饮用水的标准。另一个厂将近百米纯化水管路埋人地下，以致不仅需要时无法将管路系统中的积水排空，而且难以检查维修。又如，在非最终灭菌无菌产品厂房设计中，将无菌灌装与不需要无菌制备的配液放在同二级区，没有分隔，形式上

提

高

了

配

液

的

级

别

标

准

，

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实际上大大增加了最终成品微生物污染的风险。这类设计方面的缺陷，’应在审查中及早查明，及早纠正。 另外，验证及确认的结果会证实设计是否有误。验证管理中要求对出现的偏差进行调查及评估则是纠正设计差错的重要手段。好的设计可以用验证来证实，验证活动中又通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误，开及时采取纠正措施，二者相辅相成。例如，某厂引进的一台现代化的大容量注射剂过热水灭菌釜，底部循环水装有滤网，以防止灭菌过程中瓶子破碎时玻璃碎片进人喷淋系统。安装确认中曾发现喷淋效果异常，经查系破碎的玻璃堵塞喷淋头所致，进一步调查表明，造成偏差的根本原因是滤网边缘弧形没有与灭菌釜底部．的弧形完全吻合。此问题不仅影响循环水喷淋的均

匀

分

布

及

产

品

受

热

的

均

匀性，而且有可能造成循环泵的损坏。将安装确认的结果及时通报后，对原设计作了一点微小的修改，就把影响质量的风险排除了。这

类

事

件

在

工

程

建

设

中

并

不

少

见

。

由此看来，世上没有绝对完美的设计。在设计期间，为了使整个项目符合GMP的要求，需要对GMP的各种原则不断进行回顾审查并协调设计。要防止顾此失彼的情况发生，以保证符合GMP要求的不只是单个的系统或项目的某个组成部分。应当知道，只有将 GMP的各种原则最佳运用，使设计的各个方面匹配后，才会使项目完全符合GMP的要求。为了实现这一目标，要经常召开GMP碰头会，通报验证的进展＼结果及出现的偏差，对影响GMP的关键区域或系统重点进行讨论。指定专人从事项目的GMP协调是个好办

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法，有利于设计单位、施工单位飞建设单位及主管药监部门之间在GMP

问

题

上

的

良

好

沟

通

。

既然验证的哲理是设计的重要指导思想，因此负责验证的人员应尽早介入设计，和建设单位一起确定验证总的思路，包括起草验证总计划，确定实施确认和验证的框架原则，为良好的设计创造必要的条第二节 重

视

项

目

建

设

中

的

清

洁

件

。

建设现代化的药厂不仅需要好的设计，而且需要高素质的施工队伍。施工队伍的素质极大地影响工程质量，不文明施工给验证及整个工程建设带来麻烦的情况时有发生。例如，某一新建项目的水系统在试车时，发现水压很大，供水量却大大低于设计标准，后采在系统确认中查明，管道系统有几处机械过滤器已积累了大量安装时遗留的废物，如电焊条断头＼铁屑等，结果系统不得不重新清洗，拖了确认的进度。又如，在灭菌柜验证时，发现同一灭菌程序运行时，两台同一型号并联安装的灭菌器获得的几值相差较大。经查，其中一台灭囱釜冷却水的进水阀被一木块堵塞，在冷却阶段时冷却水

的

流

量

大

为

减

少

，

产

品

的

冷却速度广慢。这些情况告诉我们，必须重视项目建设中的清洁，必须在施工队伍的业务培训中灌输质量保证的理念，必须对项目建设中的清洁实施严格的监督管理o．

药品生产需要洁净厂房。任何一种注射剂的生产都需要在非常严格

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控制的清洁环境中进行。洁净环境必须监控并符合各种严格的标准。因此，应当从两个方面去阐明对清洁的要求：一是对厂房设备的设计要求；二是厂房的建筑要求，以便保持符合GMP要求的生产一

、

厂

环房

建

造

境中

的

清

。 洁

厂房建造就其特点采说，施工作业事实上总会影响到清洁环境。在建造无菌药品的生产厂房时，应当让承包商和建设单位的员工充分理解GMP对厂房建造的要求，以便在施工中采取必要的措施减少负

面

影

响

。

应当注意一般工作区的清洁施工状况，特别应注意洁净室的工地卫生。施工规则中应规定不得将任何食品＼饮料＼香烟等东西带人工地。要注意检查死角地带是否存在啮齿动物、昆虫和残余食物。如果一根鸡骨头或一小片三明治不小心封人了墙里，在对洁净厂房进行确认时，有可能引起严重的问题。使用木制物品尤其是小的木块或木质包装材料时，可能出现同类问题，均须注意。 在炎热季节里有些地方工人们有食用盐片的习惯，应注意避免盐水或含盐化合物接触不锈钢产品。应避免使用碳氢化合物的燃油和产品，如切割液＼汽油或煤油等，水泥在固化期间会很容易吸收这些化合物，给此后的粉面及涂漆带来麻烦。干砌的墙和其他建筑材料的

表

面

也

应

注

意

这

类

问

题

。

预防这种情况发生的措施有：建立清洁规程并随时检查，在墙完工前禁封这些地力；便用电或热空气来代替燃油；将切割操作从建筑物

里

移

到

室

外

进

行

等

。

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许多工程项目常常会碰到边生产、边改造或边检修的问题。在这种情况下，防止产品受污染和保持物料及生产的合理流向是极为重要的。要小心地安排好人流和物流，控制粉尘、碎屑和噪声，确保介质及有关服务处于良好状态。生产车间和建筑单位必须事先全面周到地考虑，作好计划，以尽可能避免停产或产品报废事件的发生。 二

、

管

道

、

HVAC

系

统

的

清

洁

管道、HVAC系统在制作和安装过程中必须特别注意清洁卫生，应当达到设计文件中规定的材料清洁、制作、焊接等方面的要求和标准。在工程招标阶段，这些要求和标准必须明确写入与承包商的合同中，以避免验证人员在提出验证要求时再冒出追加费用和延误工期

的

问

题

。

管道系统制作过程的不同阶段必须确立加工的清洁标准。这一标准必须包括材料的控制、材料的隔离、运输、清洁、焊接、性能指标和

检

查

要

求

。

不锈钢管子、配件及组件必须保存在清洁、单独的区域，这些区域应有防止灰尘和碎屑污染的措施。所有部件必须有防护帽，应检查防护帽是否损坏。许多项目工程都要求有袋封规程，即把单个的部件各自封在不同的塑料袋中并挂上牌子和适当的安装图号或注上编号

，

以

防

止

污

染

和

发

生

差

错

。

在处理不锈钢材料时，通常都要求操作人员穿上干净的衣服，带上棉布白手套以避免手对不锈钢材料带来污染。夹钳、装卸架等工夹件或小车，凡与管道部件表面直接接触的部位，均应使用适当的材料，不允许用碳钢条。其他工器具，如金属刷也应当使用适当的材

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料制作。

应该用蚀刻工具在不锈钢材料(如不锈钢标示牌)上做临时记号，不要用一般的记号笔做记号，以免脱落后带来麻烦。使用干净的布擦拭不锈钢材料的表面，并注意尽量不要使用化学清洁剂。 应当在一个尽可能好的环境条件进行加工能将外界污染分隔开来。 由于需加工风管的规格及所需加工设备的型号和大小等原因，空调净化系统的风管一般总在远离最终安装点的地方制作。在风管运输中，风管末端应加保护盖或用适当材料封口，以防止内表面受到污染。不得利用套装的形式(即将小管依次装入大一号风管以缩小运输体积的方法)运送风管。风管安装连接时，应按规程进行检查，以确保风管中的碎屑物等确实已被清除。工具、材料以及碎屑遗留在风管里，不仅会造成系统损坏，而且可能导致风量平衡最终调节以及系

统

最

终

确

认

时

出

现

严

重

问

题

。

空调净化系统最后调试时，首先需对系统吹洗。在整个安装阶段，不管安装单位采用了什么办法，尽了何种努力，风管系统肯定会被弄脏。为了避免污染房间和设备，应该在所有的送风口和回风口安装临时过滤器。这种措施一则可防止外部的污染物被吸人系统，二则能防止系统中的污染物散发到房间中。 三

、

设

备

的

清

洁

在施工建筑阶段，项目进度计划中总会有一些大型设备提前安装的情况，它们暴露在污染的空气和不良的建筑环境中。在此情况下，应该建立一个预防和检查设备的规程，规程的重点在保护机械设备的同时，还应该阐明如何维护设备清洁的内部条件不遭破坏。确保

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连接口(如法兰)封好并有保护措施，确保开口或可穿通设备保持密封状态，确保管嘴的连接处不处于暴露状态等，一定会获得节省时间

和

节

约

投

资

的

良

好

效

果

。

此外，应当在设备和设施的设计、更衣和人员出入口的控制、空调净化系统的设计以及清洁规程等方面提出明确的清洁要求。 做好清洁工作，符合预定的清洁要求，既是项目建设的需要，也是顺利进行确认及验证的必要条件。只有在项目设计、建设及验证过程中，重视清洁，才能在事实上建好符合GMP要求的厂房。 第

三

节

项

目

和

验

证

的

协

调

在调试验证期间，人力资源的短缺往往会对项目建设产生重大影口向。系统进行试车、对验证文件的审核＼制订／修订验证方案和标准操作规程＼实施安装确认及运行确认，所有这些都需须能如实反映这个情况，并且能反映出什么是影响进度和工程质量的重要环节，忽略或遗忘GMP的某个环节，有可能造成工程延误或导致质量风险的严重后果。一般说来，实验室及检验方法的确认要先 完成，否则会影响验证计划的实施，特别是通用介质、微生物＼内毒素检查更应该先行，验证试验中如有特殊项目，必要时可委托外单位检验。制药用水系统＼空调净化系统及生产设备的安装确认＼运行确认等应按计划实施，在实际工作中出现问题时，应及时研究对策，及时采取措施，保证工程及验证 的进度。要人员和时间的投入。项目的预算和时间计划表必如前所述，指定专人从事项目的GMP协调是个好办法。它有利于设计单位＼施工单位＼建设单位及主管药监部门之间在GMP问题上的良

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好沟通(图1—2)o GMP协调员在项目建

设的关键时刻应积极发挥作用，使项目建设各单位及其相关人员按系统工程的要求协同工作。这种协调，当然包括验证总计划中规定的各种文件记录。应特别注意掌握验证总计划中规定的各种验证文件的进展情况，项目建设与验证文件应当同时协调，同步进行。一个成功的项目应当具备硬件符合要求、验证总计划听要求的各种文件齐全的特征。只有这样，验证才能为日后常规生产的质量保证奠定基础，才能顺利通过有关主管部门的验收及药监部门的GMP认证。 第三章 验

证

的

分

类

及

适

用

条

件

在“药品生产验证指南”总则中FDA的专家将验证基本上分为三大类:前

验

证

(Prospective Validation)、回顾性验证(Retrospective Validation)和再验证(Revalidation)。在企业验证的实践中，验证还存在另一种形式，即同步验证(Concurrent Validation)。每种类型的验证活动均有其第

特一

定节

的

前

适

用

条验

件

。 证

前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无

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菌过滤应当进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言，我国和世界其他国家的药典一样，把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准；对不能最终灭菌的产品而言，当置信限设在95％时，产品污染的水平必须控制

在

千

分

之

一

以

下

。

这类工艺过程是否达到设定的标准，必须通过前验证——以物理试验

及

生

物

指

示

剂

试

验

来

验

证

。

氨基酸以及葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌程序应当前验证，因为企业必须有可靠的手段，在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶，、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌产品的灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全生产的先决条件，因此要求在有关工艺正式投入使用前完成前验证。 新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说，应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审

查

中

应

能

确

信

：

①配方的设计、筛选及优选确已完成；

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②中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数

的

控

制

限

已

经

摸

清

；

③已有生产工艺方面的详细技术资料，包括有文件记载的产品稳定性

考

察

资

料

；

④即使是比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批号的试生产。 此外，从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变”现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要的。其实，适当的培训是实施前验证的必要条件，因为它是一项技术性很强的工作。实施前验证的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性，否则前验证就有流于形式的可能。由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案，或在验证中没有制订适当的合格标准，结果验证获得了一大堆所谓的验证文件，但最终并没有起到确立“运行标准”及保证质量作用的事例并不少见。 第

二

节

同

步

验

证

同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的调控范围。又如，泡腾片的生产往往需要低于20％的相对湿度，而相对湿度受外界温度及湿度的影响，空调净化系统是否符合设定的要求，需要经过雨季的考验。这种条件下，同步验证成了理性的选择。如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产

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工艺的验证，通常有以下先决条件： ——有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分； ——有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好； ——对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。 在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。专家们对这种验证方式的应用曾有过争议，争议的焦点是在什么条件下可以采用这种验证方式。在无菌药品生产工艺中采用这种验证方式风险太大，口服制剂中一些新品及新工艺也比较复杂，采用这种验证方式也会存在质量的风险。当然，验证是一个技术性很强的工作，人员的素质及设备条件将直接影响验证的结果和可靠性

。

什

么

条

件

下

采

用

何

种

验

证方式，企业须根据自己的实际情况作出适当的选择。重要的问题是在制订验证方案并实施验证时，应当特别注意这种验证方式的先决条件，分析主客观的情况并预计验证结果对保证质量可靠性的风险第

三

节程

回

顾

度性

验

。 证

当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。

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回顾性验证也应具备若干必要的条件。这些条件包括： ——通常需要求有20个连续批号的数据，如回顾性验证的批次少于20批，应有充分理由并对进行回顾性验证的有效性作出评价； ——检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示并可用于统计分

析

；

——批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件。不难理解，没有明确的工艺条件下的数据是无法用作回顾性验证的。以最终混合而言，如果没有设定转速，没有记录最终混合的时间，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何对偏差的调查及说明，这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证； ——有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。 同步验证、回顾性验证通常用于非无菌工艺的验证。一定条件下二者可结合使用。在移植一个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，支运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些数据和资料包——

批

成

品

检括

验

的

结

果

： ；

——批生产记录中的各种偏差的说明； ——

中

间

控

制

检

查

的

结

果

；

——各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。

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系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。回顾性工艺验证还可能导致“再验证”方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据第

对

生四

产

和节

质

量再

进

行 回

顾验

性

总

结

。 证

所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种

类

型

：

①药监部门或法规要求的强制性再验证； ②发生变更时的“改变”性再验证； ③每隔一段时间进行的“定期”再验证。 一

、

强

制

性

再

验

证

和

检

定

强制性再验证／检定包括下述几种情况： ·无菌操作的培养基灌装试验 (WHO GMP指南的要求)； ·计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、监测方面并列人国家强制检定目录的工作计量器具。安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。 此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目。 二

、

改

变

性

再

验

证

药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系

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统、材料及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证，这类验证称为改变

性

再

验

证

。

例

如

：

·原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式(如将铝塑包装改为

瓶

装

)

的

改

变

；

·工艺参数的改变或工艺路线的变更； ·

设

备

的

改

变

；

·生产处方的修改或批量数量级的改变； ·常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。 上述条件下，应根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。重大变更条件下的再验证犹如前验证，不同之处是前者有现成的验证资料可供参考。 三

、

定

期

再

验

证

由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期第四章

验 证 的 组 织 及 实 施第一节 验

证

职

能

机

构

及

职

能

进

行

再

验

证

。

组织机构是管理的主体。企业应根据本企业的具体情况及验证的实

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际需要来

确定适当的组织机构。例如， 可以在质量管理部门内设验证职能管理机构负责验证管理工作， 该机构的主管最好由具有仪表、计算机、制药、微生物学和数理统计知识， 并有一定药品生产质量管理经验的人员担任， 以适应验证管理工作的特殊需要。如将国有企业的技术、质检、计量、工艺开发合并为QA(质量保证部)，那么，验证就应由QA来主管。主管验证的专职人员应当是熟悉工艺和设备的管理人员， 此人应有相当的实际工作经验。由于验证是一项经常性的工作， 由专管部门及专人管理是必要的。现在国内外已有咨询公司提供验证服务， 其作用不可否认，但企业日常的验证管理工作不

能

完

全

依

赖

外

部

资

源

。

验证专职管理机构的职责一般包括： ·有关验证管理及操作规程的制订和修订； ·

变

更

计

划

的

审

核

；

·日常验证计划、验证方案的制订和监督实施； ·日

常

验

证

活

动

的

组

织

、

协

调

；

·参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证； ·

验

证

的

文

档

管

理

等

。

常设的验证职能机构一般能够适应验证日常管理的需要。 对于一个全新的制药工厂或车间，或者一个大型的技改项目，则有大

量

的

验

证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时性验证组织机构，该组织机构呈矩阵式结构(见图l— 3)。

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验证委员会由企业主管副总经理、验证经理以及来自质量、工程、研

究

与

开

发(R＆D)、生产部门的经理组成。验证委员会主要负责验证的总体策

划

与

协

调

、

验证文件的审核批准，并为验证提供足够的资源。 验证作为项目的工作内容， 项目验证部设验证经理。项目验证部的验

证

经

理

以及来自各职能部门的代表组成验证部， 负责验证文件的制订以及验证活动的协调。项目的验证经理在项目验证过程中起重要作用， 负责掌握验证进度和所有验证工作的协调。 验证小组承担验证项目的具体实施工作， 组长由验证经理指定验证部

的

某

一

成员担任， 其他组员则来自各职能部门， 主要来自被验证对象(设备或系统)的使用部门。项目的验证实际由数个不同的验证组共同实施完成， 不同的验证小组负责不同的子系统或设备，其基本原则是系统或设备的接受者(交付常规生产后的使用者)必须在质量管理部门指导下直接参与甚至主管该系统或设备的前验证，以便在验证完成后有足够的能力来管好和用好设备。 企业如不设验证的专职机构，则须明确验证的日常工作由哪个职能部

门

主

管

，

哪些部门协助， 应有适当的管理程序阐明验证的组织及实施办法， 以使验证这一重要的基础管理工作落到实处。

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第二节前验证的一般步骤及要点

前 验 证 的 一 般 步 骤 及 要 点 可 用 图 l－ 4来说明。图的左边列出了从设计到投产过程中企业应完成验证不同阶段的工作内容， 右边则标出了实施验证的责任及参与单位。从图中可以看出， 企业对验证的全过程负责， 但实施验证过程中， 验证的具体工作却并非一

完

全、

由

企设

业

的

计人

员

承确

担

。 认

设计确认(OQ)是由设计、咨询单位专家、本企业高层领导和专业技术

人

员

参

加， 对设计进行审查和确认。根据GMP的要求、本企业设定的目标、设计中所选用设备或系统用户实 际使用的反馈意见、咨询单位专家提供的数据资料， 审查设计的合理性， 看设计中所选用的设备或系统的性能及设定的技术参数是否符合GMP的要求， 是否适合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、消毒等方面的要求。邀请资深专家参与设计确认是非常有益的。 FDA认为，法规并不规定企业必须将新建企业或大型技改项目的设计方案报FDA认可， 但他们不能拒绝企业对设计进行审核的请求。错误或不完善的设计完全有可能使企业最终浪费资金。我国现在也参照国外科学管理的经验，采用类似的办法。企业可将新建项目上报国家药品监督管理局GMP认证管理中心，由GMP认证管理中心组织专家对设计进行审核。在设计资料正式上报前， 企业应当对设计进行内审， 即完成

设

计

确

认

。

二、安装确认 安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查，

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对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查， 以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。 从原则上看，安装确认包括两方面的工作。其一是核对供应商所提供

的

技

术

资料是否齐全， 如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等， 并根据所提供资料与设备核对， 检查到货与清单是否相符， 是否与订货合同一致； 其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况， 如设备的安装位置是否合适， 管路焊接是否光洁， 所配备的仪表精度是否符合规定要求， 安装是否符合供货商提出的安装条件等。应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录， 收集有关的资料及数据， 制订设备或系统标准操作规程的草案。 安装确认的具体工作通常包括以下内容。 1

．

技

术

资

料

检

查

归

档

即资料档案化工作。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清

单

、

各

类证书、说明书或手册， 统一编号归档， 并在图纸上签注姓名、日期和编号。检查是否有证书、证书是否准确。检测流量、压力、温度、重量等的关键仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证； 仔细检查校验证书的内容，如有效期、限度、结果、校正编号。技术说明书或手册包括图纸是对设备进行测试的依据，它们应对设备的特性及功能作详细说明，并能具体指导维护、操作、查找及排除故障等。在安装确认中如发现供货商提

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供的资料有差错或不完善，应及时向供货商索取。 2.

备

品

备

件

的

验

收

由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单检查实物，将清单编号

存

档

，

将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台账。 3

．

安

装

的

检

查

及

验

收

由专人根据工艺流程、安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地

方

应

直

接在图纸上做上醒目的红色标记， 签字并注明日期， 并将偏差情况

直

接

记

录

在

偏

差

与

漏

项

清

单

上

。

以下各项可供安装检查验收时参考。 (1)电气 由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。常见的做法是对

关

键

设备电路抽检其10％ ， 如果发现明显不一致， 则必须责成安装单位返工， 或对图纸作出修改，并由责任者签名并签注日期。此后， 需再进行复检。最坏的情况下需要全检， 以免因电气线路安装的失误

损

坏

设

备

。

(2)压力容器及真空罐 对于压力罐/真空罐及其分配系统， 要检查是否

已

有

主管部门测试后所出具的合格证书。 (3)材质、光洁度、钝化、焊接等 检查是否有合格证书，同时需对实物目

检

，

必

要

时进须

进

行

测

试

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行 。

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(4)主要设备的特性检查 检查已安装设备(如泵、贮罐、热交换器)的主

要

特

性， 如型号、系列号、尺寸、有无损坏等。如发现运输或安装中发生某种程度的损坏，应对损坏类型及其影口向作出评估。 (5)过滤器 检查包装的完好性及合格证书， 除菌过滤器通常需作完好验

性

试 。

(6)公用工程 对重要的设备或系统，应将所用的公用介质列一清单，并按清单逐项检查其连接、位置、尺寸、消耗量及所供介质的质量状

况

。

(7)维修 应当在安装确认时即检查是否具备日后维修的条件，如设备维修孔是否已经设置， 是否预留了足够大小的维修空间。应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。此外， 还应检查用于将产品和油隔离的密封件、垫圈等是否符合要求。必须对检查的结果作出相

应

的

评

价

。

(8)环境与安全检查 如存在因特殊的环境条件有可能影响GMP或某项

工

艺

的安全运行，应对这种影响作出评价。 应检查竣工图及管道标识是否完成。在安装确认中，缺竣工图或竣工

图

不

完

全是最常见的偏差。这种偏差所造成的后果在分析故障或需进行技术改造时， 才能深切地感觉到。安装确认中，应十分注意避免出现这

方

面

的

偏

差

。

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三、运行确认

运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或

系

统

的

运

行试验， 俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达

到

设

定

要

求

的

一

系

列

活

动

。

在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数是否稳定，各步作业

功

能

与

标准是否一致， 仪表是否可靠， 运行中安全性是否有保证等因素。同时也应全面考虑草拟的标准操作规程是否适用， 必要时应作出

相

应

的

补

充

与

修

改

。

安

装

确

认

与运行确认一般可以由设备供应商与使用单位共同完成。供货商通过

运

行

确

认

，

将设备或系统调至适当的工作状态， 同时培训了企业的人员； 企业则通过这一活动，学习了操作、日常维护保养的技巧并验收设备运1

行．

确计

认量

应器

注具

意检以

下定

各／

点校

。 。 准

设备安装后检查流量、压力、温度、重量等关键仪表是否已经检定／

校

准

并

有相应的标志， 如贴上校验合格标签。检定／ 校准时， 应按检定规程或内控校准方法进行，结果应及时记录、签注姓名和日期。 2

．

功

能

测

试

按照有关标准以及设备技术说明书所列标准， 检查设备的每一功能

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及安全

性， 如内部锁定、紧急制动键、热水管防烫、表面防滑、危险作业、有碍健康的工作条件及噪声等，确证其符合标准。 3

．

操

作

规

程

及

培

训

主要设备应制订相应的操作、清洗、日常维修规程，这些规程一般由

设

备

的

使用部门负责起草， 并由质量管理部门批准。能否编写这类规程在一定程度上可以说是培训成效的见证， 如果在运行确认中还没有规程的草案， 就很难有理由认为人员已经达到了培训的要求。应制订这类规程的草案并在运行确认的后期由有关人员批准这类草案， 使其成为正式规程。有正式的规程是运行确认最终批准的先决条件。 设备操作及设备维修人员均应接受适当的培训，人员的培训应予考核

。

培

训

的内容、学员、教师、培训考核结果均应记录归档。 四

、

性

能

确

认

性能确认(PQ)是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关行

的

系要统

性

求检

查

和而试

验

进 。

就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能

确

认

即

是辅助系统验证的终点。如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化

空

调

系

统

，

它们的性能确认即是系统试车，，没有模拟生产可言。

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就生产设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法，考察工艺

设

备

运

行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动

。

故

其

实

际

意

义

即

指

模

拟

生

产

。

模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原料多数情

况

下

可

用替代品代替， 如用空白颗粒进行片剂模拟生产， 又如可用水代替一般药液进行输液的模拟生产。对一些技术含量较高或工艺条件较为苛刻的产品而言， 需要用产品处方中规定的原料按产品的处方(可酌情修改， 以降低验证费用)进行模拟生产， 以便为试生产打下良好的基础。应当理解， 性能确认中可能需要做清洁验证的一些预试验， 如做在线清洁程序的运行试验， 其目的只能是检验设备的运行情况。因此， 在注射剂生产中， 如用水采代替产品进行模拟就存在局限性， 要是没有加原辅材料， 去讨论它们的残留是没有实际意义的。另外， 如在性能确认中使用了辅料或某些原料， 那么就有条件进行清洁验证的试验。由于正式生产与模拟生产并不相同， 应当在产品验证— — 试生产中再适当取样， 收集数据， 确认清洁验证的效果。一般情况下， 模拟生产至少应重复3次。对于比较简单、运行较为稳定、人员已有一定同类设备实际运行经验的生产线， 也可跳过模拟生产， 直接进行试生产。 性

能

确

认

中

应

注

意

以

下

各

点

：

①流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准

进

行

校

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验，并有校验证书；

②制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或

试

验

室

；

③性能确认时至少应草拟好有关的SOP(Standard Operating Procedure，标准操作规程)和BPR(Batch Production Record，批生产记录)草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运

行

参

数

；

④将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分，或作为其附件

，

避

免

转

抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据。数据资料必须注明五

日、

期

、工

签艺

名验

，证并

具及

有产

可品溯

性验

。 证

在验证的术语中，收录了“工艺验证(Process Validation)”。工艺验证

与

设

备及系统的确认在实际上是一个不分割的整体， 尽管它更多地与生产设备相关。以注射剂生产用的灭菌柜为例， 灭菌柜在安装确认及运行确认后， 需要进行性能确认， 性能确认中当然需要对产品的灭菌程序进行验证， 如121℃10min， 需进行热分布试验或热穿透试验， 并在验证中考察装载方式给产品灭菌带来的影响。因此， 灭菌柜性能确认中包括了灭菌工艺的验证内容。配制设备、灌装机、贴签机也都存在类似的情况。因此， 除了清洁验证(尤其是在线清洁)、无菌操作的培养基灌装试验外， 许多工艺过程， 如洗瓶、洗塞、配液、灌装、灭菌、贴签一般都不予单列，因为这类工

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艺过程的验证已在工艺设备确认的同时完成了。 产

品

验

证

应

注

意

以

下

各

点

：

①新产品或新工艺有完善的研究开发资料，以至工艺设备性能确认中订

出

能

切

合能生

产

实

际

够的

验

证

方

案

拟 ；

② 产品／ 工艺开发部门、质量管理部门及生产部门至少应当制订出

生

产

方

法、批生产记录、标准操作规程的草案； ③根据法定标准制定产品质量标准、中间控制标准； ④制订好成品和中间控制取样计划，以确保样品的代表性并有足够的有

关

工

样艺

参

数

进

品行

考

察

对 ；

⑤制订必要的产品稳定性考察计划，通过稳定性考察进一步确认工艺合

理

性参

和

可

数靠

性

的 ；

⑥为确认工艺的重现性，至少需要进行连续3批的试生产； ⑦产品验证的批次量应尽可能与实际生产的批次量一致； ⑧与产品生产相关的工艺，已在相关设备／系统的性能确认中通过验

证

；

⑨产品验证试验如因故无法按预计验证方案进行，或验证结果达不到

预

计

标

准时，须调查原因，采取必要的纠正措施，对验证方案作适当修订后

再

继

续

进

行

。

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验证方案的重大修改，均需经质量管理部经理和生产部经理的共同批

准

；

⑩只有验证总计划获得最终批准后，质量管理部门方有权批准通过稳

定

性

考

察并符合法定标准的产品投放市场。 特殊的工艺验证，如清洁验证及培养基灌装将在本书验证专论中进行

阐述。

第三节回顾性验证

回顾性验证是质量控制中常见的一种手段，它的适用范围较宽，可用

于

辅

助

系统及生产系统的许多工艺过程。 FDA的专家曾利用图l— 5来说明第

四它节

的

验

流证

程合

格及标

应准

的用确

。 定

在关于验证内涵的讨论中已经提到，验证是确立并保持企业稳定可靠运行状态的必要手段，因而验证合格的标准远远超出了成品质量标准的范围。它总体上包括管理标准及技术标准两大方面。实施验证必须确立适当的验证合格标准，它是企业质量定位的基础。

从技术及经济的观点来看，作为验证合格的标准，必须具备三个基本条件：现实性、可验证性和安全性。 ⑴现实性 即验证不能超越客观物质条件的限制或造成沉重的经济负

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担，以至无法实施。例如无菌冻干粉针剂生产中，新型的设备已有了在线清洁及在线灭菌系统(见图l－6)，但老一些的设备没有在线清洁系统，特别是一些小型的设备，批量很小，不能要求企业都毫无例外地采用在线清洁的方式进行清洁。对于这类冻干机来说，手工清洁法可能是企业惟一的选择。要是这类设备具有在线灭菌的功能，有了保证产品安全性的主要手段，用电力纺将纱布包住、灭菌，或使用经无菌过滤的消毒酒精对腔室进行擦拭清洁也是一种选择

。

为了降低纱布掉纤维的风险，通常要求作一次性使用。在这些现实的条件下，再来制订验证的具体标准。如果冻干机既无在线灭菌的设备，又只能用手工法清洁，那么微生物污染的风险就比较大，在培养基无菌灌装时，是很难通过验证的。

否达到，可以通过检验或其他适当的手段加以证实。 (3)安全性 标准应能保证产品的安全。作为药品生产企业，验证合格的标准应以保证产品的安全性作为先决条件。一个错误或不合理设计及建造的系统，应当在适当改造后再用验证的方法去证明它的可靠性，而不要用有限试验的结果替它的不合理性辩护。例如某无菌药品生产厂，因净化空调系统设计中没有考虑值班风机，为了节约能量，采用白天运行晚上关闭的办法。事实上，静态条件下微粒及沉降菌测试的结果并不能为产品的安全性提供有效的证据，更不能用澄明度检查结果的汇总数据采证明不设值班风机的合理性。 在设定验证合格标准时，应遵循以下原则。

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①凡我国《规范》及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规的要求及设计标准。如厂房的洁净度、可灭菌注射剂的灭菌程序，不得使用含石棉的过滤器，与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。生产用注射用水应在制备后6h内使用，制备后4h内灭菌72h内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放等。如企业设备或工艺确有其特殊性，需要采用更适合本企业的方法，那就需通过验证，用验证的数据来证明所采用方法的合理性。 ②国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO GMP已有明确要求或国际医药界已有公认惯例的，可作为本企业设定验证标准的参考依据。如最终灭菌产品污染菌存活的概率低于百万分之一(中国药典2000年版已收载此标准，但许多小针品种达不到规定的灭菌要求)；非最终灭菌注射剂3批通过3000瓶的培养基灌装，每批低于0.1％的染菌率(置信度95％)；洁净区实施动态监控标准，除菌过滤器在使用前后应采用适当方法(如发泡点试验法)检查其完好性，同一只过滤器的使用不得超过一个工作日，除非经过验证⋯⋯等等。专家们认为，我国已经加入世贸组织，在这样的条件下采用国际通用标准已势在必行。因此，可能条件下在验证中采用国际通用的标准

是

明

智

的

选

择

。

③从全面质量管理的观念出发来设定验证方案及有关标准。在许多情况下，特别是管理方面的标准，合格标准有时难以量化，难以从现成的资料上去寻找制订标准的依据。企业应从验证的内涵上，从全面质量管理的观念出发，根据工艺、设备及人员的实际情况自行

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设定标准。以人员的培训和考核为例，一些企业的做法是除理论考核外，还规定了实际操作的标准，他们将已知无菌的样品让被考核人员进行实际操作，只有100批样品的检验均为阴性结果时，人员方可从事产品的无菌检查。又如当无菌作业区需增添新员工时，除了理论及实践课程外，还利用每年2次培养基灌装的机会来考核新员工，让其在培养基灌装试验中担任里要角色，如培养基试验达到了标准，此员工方能从事无菌灌装产品的生产。这类企业的做法司供

参

考

。

还可以颗粒干燥用烘房的验证为例来讨论标准问题。按验证的一般程序，完成安装确认及运行确认后烘房即可投入使用。当引入稳定性较差的新品时，不要以为安装确认及运行确认已经做过了，即可按工艺要求设定烘房的温度和时间参数，着手进行新品的产品验证，再用成品检验的结果来评价“干燥工序”的可靠性和重现性，即用成品检验的结果作为颗粒于燥验证合格的标准。这样做存在质量风险。因为空载时，烘房腔室内的温差一般可小于 5℃，但在装载时，设计及安装存在缺陷的烘房温差可能要大得多。这样，高温点的颗粒有可能产生降解，而低温点的尚没达到干燥要求。产品的成品检验由于取样的局限性，往往反映不出这种偏差。比较合理的做法是：第一步应用再验证的方式复查装载时的热分布状况，然后取不同温度点的颗粒测定其含量／降解物及水分，看指标是否在规定的范围内，以此设定干燥程序的控制参数；在此基础上再进行产品验

证

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。

制订验证合格标准中还有一个重要问题是样品的代表性及取样计

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划。例如，现在有些生产冻干粉针剂的企业以福尔马林熏蒸法对冻干腔室灭菌，然后用棉签法或沉降碟法取样，来证明熏蒸的有效性。棉签法或沉降碟法取样有很大的局限性，它们不足以说明熏蒸的合理性及有效性。从科学性及对产品的安全性上看，这样落后的消毒方式及取样法在科学技术发达的今天是难以接受的。又如，在一些无菌制剂生产厂，由于产品处方或工艺设备条件方面的问题，产品只能用流通蒸汽灭菌，而对生产过程总的污染情况不作监控，企图以成品无菌检查的结果来证明灭菌的有效性。这是对我国药典标

准

的

误

解

。

中

国

药

典

2000

年

版在灭菌法的附则中，对灭菌达到的标准已有明确的阐述：产品经灭菌后，产品中污染菌存活的概率应低于百万分之一。药液中灭菌前污染菌的耐热性及污染水平是评估无菌是否达标的先决条件。这样的试验不做，灭菌达标就失去了基础。

第五节 工艺验证及产品验证的相关性 在验证讨论中，往往会碰到一个问题，即工艺验证与产品验证的关系。有人认为产品验证属工艺验证，他们认为工艺验证涵盖了产品验证，这种观点并没有错。一般说来，工艺验证的范围要宽一些，产品验证的范围窄。众所周知，IQ及OQ主要是检查设备本身在其规定运行参数范围下的功能，并完成技术资料(说明书、维修手册、安装竣工图、安装过程中出现的问题及解决办法、安装运行综合评估、安装验收报告等)的档案化工作。系统及工艺设备的设计总是会考虑各种产品的特点及通用要求，因而其运行参数及范围必然要宽

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一些，然而在生产某特殊产品时，宽范围的工艺参数或设定的条件可能满足不了特殊品种生产的质量要求，所以需要在设备或系统的某一定范围内进行试验，这即是所谓的工艺验证，它实际是指设备、系统在某具体品种生产条件下进行的各种必要试验，具有准模拟生产或模拟生产的性质，工艺验证以产品验证为终点。验证过程其实是个动态的过程，前者与后者并不能截然分开。然而，IQ和OQ的要求与工艺验证毕竟是有区别的，二者是不同阶段的工作。工艺验证的先决条件是完成IQ、OQ。我国《规范》 (1998年修订)第四章中提到了设备验证，它的实际内容应当是IQ及OQ，此后即转人

工

艺

验

证

阶

段

。

也有学者利用一个简单的数学模式来阐述DQ、IQ、OQ、PQ与验证的关系，即式

中

，

n

22表

验证=Σn1(DQ、IQ、OQ、PQ) 示

系

统

、

设

备

。

可见，物料及程序可结合设备一起在工艺验证中同时完成。这种表达方式有助于对GMP及验证涵义的理解。

第五章验证文件第一节 验证文件的基本内 FDA非常明确地要求对设备及系统进行确认及验证。确认(Qualification)的目的是确立工艺设备和辅助系统始终能在设定的条件下正常运行，一个特定工艺条件下生产的产品符合放行的全部要求。而验证，正如定义所说的那样，它提供以上事实的“文件依据

”

。

“文件证据”的概念应当体现到标准的制订＼各类合同文件、卖方设

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计报告书、测试检查和最后试车等各个方面。对新的厂房设备而言，文件和记录的要求是遵循验证总计划(Validation Master Plan)，按周密制订的计划进行验证并作好记录。验证总计划明确了文件化的要求，因此它是实施

GMP

的起点。

为了获得这些“文件依据”，每一个新的项目都必须有一个全面而完整的文件系统(aComprehensive Documentation Package)。如同质量体系文件在质量管理中的地位和作用一样，验证文件在验证活动中起着十分重要的作用。它是实施验证的指导性文件，也是完成验证，确立生产运行各种标准的客观证据。由图l－7可以看出，验证文件主要包括验证总计划(即验证规划)、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结(包括验证小结和项目验证总结)及实施验证过程中一

形

成、

的验

其

他证

相文关

文件

档

或的

资标料

。 识

验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其他质量文件一样，每一文件都须用专一性的编号进行标识。标识的方法与标准操作规程或基准批生产记录相类似。 具体方法可由企业根据自己的情况决定，基本要求是它的专一性、可追溯性及方便使用。现以标识000－VMP－Pl为例说明。它由三部分组成，前面一组的三个数字是某一设备或系统的代号，可预先确定；中间的一组字母表示文件内容，如VMP表示Validation MasterPlan，即验证总计划。运行确认、性能确认、工艺验证则可分别用OQ、PQ、PV表示。第三组代码的第一个字母表示文件的性质，如P表示计划(Plan)或方案(Protoc01)，R表示报告

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(Report)，S表示小结(Summary) 最后的阿拉伯数字表示文件的版本部二

号或

主、

。管文文验

件证件

的的的机

编构审

号统

由一核

制批项定

目 。 准

所有的验证文件必须由下述人员审核、批准并签注姓名和日期。 ——文件起草人：通常是验证组的人员，他／她将对文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。因此，文件起草人员往往是有一定资质的专业技术人员或管理人员。 ——质量管理部经理：文件须经过质量管理部经理签字批准，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP规范和

企

业

内

控

标

准

的

要

求

。

——主管副总经理：验证文件是重要的质量体系文件，它直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来的产品质量水平。因此，必须得到最高管理机构的认可和批准。 ——生产部或工程部经理：他们是日后生产运行的负责人。他们应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产的关键因素，以便履行各自的职责。此外，他们应提供验证所必需的资源、人员、材料、时间及服务。他们的会签意味着实施验证试验的可行性，或对验证报告和验

证

小结中的结果、建议及评估结论的认可。 ——验证实施人员：按文件要求实施验证，观察并做好验证原始记录

，

对

实

施

验

证

的

结

果

负

责

。

——审核(项目部或合适的专仆人员)：审核人员的签字确保文件准

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确可靠，并同意其中的内容与结论。审核人员通常是专业技术人员三

、

验

证

总

计

。 划

验证总计划又称作验证规划，它是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件．企业的最高管理层须用验证总计划给企业质量定位。执行什么样的GMP规范，就有什么样的水平，我国《规范》(1998年修订)是制订验证总计划的最低标准。在我国已经入世 之后，企业如果只是满足于我国规范的要求，就难以很好地适应客观市场大环境的变化。应当参照WHO GMP的要求，根据我国《规范》(1 998年修订)的标准以及本企业产品的特殊要求，制汀好验证规划。它将直接决定企业的总体水平。 验

证

规

划

一

般

包

括

如

下

内

容

。

(1)简介 对项日／工厂的概述，包括项日的总投资、建筑面积、生产能力和产品等内容。例如，一个新建的大容量注射剂生产厂项目简介

通

常

包

括

以

下

系

统

：

①厂房及平面布局，包括仓库及称量间； ②③④⑤⑥⑦⑧

压氮净制

冷变

缩气

工

化药

业空用

冻电

空系蒸调水

系系站房气统汽

统统

； ； ； ； ； ； ；

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⑨⑩○11○12○13

制备灌

灭

计

包算

系装

统(系菌

配液统柜

)； ； ；

机装

控制线

系等

统； 。

(2)验证的目标及合格标准 即GMP和其他药监法规的要求，以及企业

产

品

及

工

艺

的

特

殊

要

求

。

(3)组织机构及其职责 验证组织机构的人员组成以及各个人员的职责权

限

。

(4)验证的原则要求 包括对IQ．OQ、PQ等一般验证活动的概述，验证文件的管理、偏差及漏项的处理原则等。 (5)验证范围 结合图文对项日的各个需验证的系统及相关验证项目作出

的

原

则

性

说

明

。

(6)相关文件 列出项目验证活动所涉及的相关管理及操作规程的名称和代号，如“人员的培训”、“厂房验证指南”、“制药用水系统验证指南”、“湿热灭苗程序验证指南”、“变更的管理”等，它们是项日验证的(7)

验支

证

持进

系度

计

统

划

。 。

(8)附录 平面布置图、工艺流程囤，系统田以及其他各种图表等。 从上可见，验证规划包括了与药品生产及质量控制相关的各个方面。为了适应不同企业的不同验证要求，通常需将企业所属的系统按其与产品质量的相关性分为两个大类：与产品质量直接相关的系统列入主系统，其他的则列入辅助系统。采用这一分类法的目的在

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于突出重点，以避免某些影响质量的重要因素在实施中被遗留或疏忽。以压缩空气为例，在一些药厂中仅作为自动控制的动力源，与产品不相接触。这种情况下，验证的主要内容是设备的能力问题，关键在工厂满负荷运行状态下的压力是否达到预计要求；但在大容量注射剂及冻干剂生产／中就不同了，工r常用它来去除最终淋洗后

瓶

中

的

水

滴

，

因

此

需

用

0．22μm的过滤器过滤，并要验证其无油性质。 四

、

验

证

计

划

根据验证规划制订每个系统的验证计划。验证计划一般应包括下述内

容

；

①简介——概述被验证系统或子系统验证计划的内容； ②背景——对待验证的系统进行描述，最好结合图文说明系统的关键

功

能

及

操

作

步

骤

；

③目的——阐述系统所要达到的总体验证要求，如符合GMP的要求，设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准； ④

验

证

的

有

关

人

员

及

其

职

责

；

⑤验证内容——分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验／调试⑥⑦五

附

验录

，、或证如

相验进关检

度文

件证

计、

表方查

划式

等

； ； 。 案

从本质看，验证方案的起草是设计、检查及试验方案的过程，因此它是实施验证的工作依据，也是重要的技术标准。验证的每个阶

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段，如IQ、OQ、PQ等都应有各自的验证方案。实施验证活动以前

，

必

须

制

汀

好

相

应

的

验

证

方

案

。

验证方案遵循“谁用谁起草”的原则，如生产没备验证方案由生产车间起草，公用工程验证方案由下程部人员起草，检验方法验证方案由Qc起草等等。在形式上，方案一般由验证小组组长起草，并由上管部门经理审核，必要时应组织有关职能部门进行会审。如生产工艺的验证方案可由来自生产部门的上管负责起草，生产经理负责审枝。验证方案只有经批准后才能正式执行。与产品质量直接相关的验证方案均须由质量经理批准，其他情况下也可采用相关部门经理

批

准

，

质

量

部

门

会

签

的

办

法

。

验证方案的内容包括：简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验项日、验证实施步骤、合格标准、漏项与偏差丧及附录。 六25 ○12○13

计

包算

机装

控

制线

系等

统

； 。

、

验

证

原

始

记

录

(2)验证的目标及合格标准 即GMP和其他药监法规的要求，以及企业

产

品

及

工

艺

的

特

殊

要

求

。

(3)组织机构及其职责 验证组织机构的人员组成以及各个人员的职责权

限

。

(4)验证的原则要求 包括对IQ．OQ、PQ等一般验证活动的概述，验证文件的管理、偏差及漏项的处理原则等。 (5)验证范围 结合图文对项日的各个需验证的系统及相关验证项目作

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出的原则性说明。

(6)相关文件 列出项目验证活动所涉及的相关管理及操作规程的名称和代号，如“人员的培训”、“厂房验证指南”、“制药用水系统验证指南”、“湿热灭苗程序验证指南”、“变更的管理”等，它们是项日验证的(7)

验支

证

持进

系度

计

统

划

。 。

(8)附录 平面布置图、工艺流程囤，系统田以及其他各种图表等。 从上可见，验证规划包括了与药品生产及质量控制相关的各个方面。为了适应不同企业的不同验证要求，通常需将企业所属的系统按其与产品质量的相关性分为两个大类：与产品质量直接相关的系统列入主系统，其他的则列入辅助系统。采用这一分类法的目的在于突出重点，以避免某些影响质量的重要因素在实施中被遗留或疏忽。以压缩空气为例，在一些药厂中仅作为自动控制的动力源，与产品不相接触。这种情况下，验证的主要内容是设备的能力问题，关键在工厂满负荷运行状态下的压力是否达到预计要求；但在大容量注射剂及冻干剂生产／中就不同了，工r常用它来去除最终淋洗后

瓶

中

的

水

滴

，

因

此

需

用

0．22μm的过滤器过滤，并要验证其无油性质。 四

、

验

证

计

划

根据验证规划制订每个系统的验证计划。验证计划一般应包括下述内

容

；

①简介——概述被验证系统或子系统验证计划的内容； ②背景——对待验证的系统进行描述，最好结合图文说明系统的关

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键功能及操作步骤；

③目的——阐述系统所要达到的总体验证要求，如符合GMP的要求，设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准； ④

验

证

的

有

关

人

员

及

其

职

责

；

⑤验证内容——分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验／调试⑥⑦五

附

验录

，、或证如

相验进关检

度文

件证

计、

表方查

划式

等

； ； 。 案

从本质看，验证方案的起草是设计、检查及试验方案的过程，因此它是实施验证的工作依据，也是重要的技术标准。验证的每个阶段，如IQ、OQ、PQ等都应有各自的验证方案。实施验证活动以前

，

必

须

制

汀

好

相

应

的

验

证

方

案

。

验证方案遵循“谁用谁起草”的原则，如生产没备验证方案由生产车间起草，公用工程验证方案由下程部人员起草，检验方法验证方案由Qc起草等等。在形式上，方案一般由验证小组组长起草，并由上管部门经理审核，必要时应组织有关职能部门进行会审。如生产工艺的验证方案可由来自生产部门的上管负责起草，生产经理负责审枝。验证方案只有经批准后才能正式执行。与产品质量直接相关的验证方案均须由质量经理批准，其他情况下也可采用相关部门经理

批

准

，

质

量

部

门

会

签

的

办

法

。

验证方案的内容包括：简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验项日、验证实施步骤、合格标准、漏项与偏差丧及附录。

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六26

、验证原始记录

验证按预先制订并批准的方案实施。验证方案包括指令及记录两大部分，即除了规定了应当如何做、达到什么标准以外，还规定了应当完成的记录．指令有时只有文件的编号，如清场的标准操作规程，内容需要从相应的规程中查阅。验证的记录应及时、清晰并有适

当

的

说

明

。

验证过程中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差，甚至出现无法实施的情况，这种情况称为漏项。它们均应作为原始记录在记录中详细说明。这部分的内容可作为验证方案的附件，附在验证报告中

。

原始记录中还有一些是设备的自动记录。这类记录只有实施验证的人员在记录上作出必要的说明，签名并签注日期后，才能成为文件七

，、

进验

入证

原报

始告

记及

录小

。 结

某一系统所有验证活动完成后，应同时完成相应的验证报告。这同生产作业一样，每一工序生产作业完成了，就得到该工序的批生产记录。验证各个阶段的工作全部完成后，应准备一份验证小结，对所有相关的验证报告进行总结。验证报告及小结应包括以下内容。 (1)简介 概述验证总结的内容和目的。 (2)系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在

线

的

仪

器

仪

表

等

情

况

。

(3)相关的验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索

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引，以便必要时进行追溯调查。

(4)人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。

(5)验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出

处

，

以

便

复

核

。

(6)验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何，如有些系统的自动控制系统作为计算机验证单列，有的则作为系统功能的组成部分在系统验证过程中完成．又如包装线的验证，只需做到PQ(性能确认)，不必进行所谓的产品验证。这些均可在此项中作出筒

要

说

明

。

(7)验证实施的结果 各种验证试验的主要结果，可能时应有一汇总表。如以灭菌程序的验证为例，可列出各个产品灭菌程序的挑战性试验结果，共进行了多少次，最高及最低标准灭菌时间F0值，有时，此项也可与上一项合并起来写。 (8)偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。有人说世上没有完美的没计，设计往往带有创新，创新则不町能万事均与预期要求或结果相符，没有偏差．将验证过程中所观察到的各种问题及解决办法记录在案，对今后设备的维修及生产运行极为重要。那些对产品质量有直接影响的因素，应予亢分注意，它们是制订常规生产操作规程的重要背景资料。在验证小结中，务必不要遗留这些内容．验证完成后，人员发生了变化，临时参与验

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证工作的人员从事其他工作去了，系统或设备的使用者刘整个验证过程未必都会很清楚，繁忙的实际工作往往使人难以有足够的时间再

去

看

成

堆

的

原

始

记

录，固此，应当将小结作为验证的结晶切实写好，它是文件转化为生产力的重要途径。这里可列举一个实例来说明。某纯水系统用自来水作为原水，原水的氨氮含量一般不超过百万分之一，验证过程中(通常要一年时间来考察季节变化的影响)有—段时间出现了氨氮含量超过百万分之十的高峰期，此后离子交换树脂的能力突然下降，而且尤法恢复。这种问题很容易与原水的污染相联系起来。分析偏差时，原以为是树脂中毒，需要更换。最后请有关专家通过多种试验查明，树脂交换能力突然下跌的原因仅足阳床及阴床间的隔离网局部破损，少量的阳离子树脂流入了阴床所致。少量的阳离子树脂流人了阴床对降低阳床的交换能力而言，尚不是个严重问题，然而在阴离子树脂再生时，混入阴床的阳离子交换树脂在强碱作用下，由氢型转化成钠型，它在运行中不断释放出阳离于，由于出水质量是以电导值控制的，电导超标时整个离于交换柱就无法正常运行，从而给人以离子交换树脂中毒，无法再生的假象。隔离网更换后，问题很快就解决了。俾这样的偏差、调查的结论及采取验证按预先制订并批准的方案实施。验证方案包括指令及记录两大部分，即除了规定了应当如何做、达到什么标准以外，还规定了应当完成的记录．指令有时只有文件的编号，如清场的标准操作规程，内容需要从相应的规程中查阅。验证的记录应及时、清晰并有适当的说明。验证过程中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差，甚至出

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现无法实施的情况，这种情况称为漏项。它们均应作为原始记录在记录中详细说明。这部分的内容可作为验证方案的附件，附在验证报告中。原始记录中还有一些是设备的自动记录。这类记录只有实施

验

证

的

人

员

在

记

录

上

作

出

必要的说明，签名并签注日期后，才能成为文件，进入原始记录。 七

、

验

证

报

告

及

小

结

某一系统所有验证活动完成后，应同时完成相应的验证报告。这同生产作业一样，每一工序生产作业完成了，就得到该工序的批生产记录。验证各个阶段的工作全部完成后，应准备一份验证小结，对所有相关的验证报告进行总结。验证报告及小结应包括以下内容。 (1)简介 概述验证总结的内容和目的。 (2)系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在

线

的

仪

器

仪

表

等

情

况

。

(3)相关的验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引

，

以

便

必

要

时

进

行

追

溯

调

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。

(4)人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的

使

用

情

况

。

(5)验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出

处

，

以

便

复

核

。

(6)验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何，如有些系统的自动控制系统作为计算机验证单列，有的则作为系统功能的组成部分在系统验证过程中完成．又如包装线的验证，只需做到

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PQ(性能确认)，不必进行所谓的产品验证。这些均可在此项中作出筒

要

说

明

。

(7)验证实施的结果 各种验证试验的主要结果，可能时应有一汇总表。如以灭菌程序的验证为例，可列出各个产品灭菌程序的挑战性试验结果，共进行了多少次，最高及最低标准灭菌时间F0值，有时，此项也可与上一项合并起来写。

(8)偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。有人说世上没有完美的没计，设计往往带有创新，创新则不町能万事均与预期要求或结果相符，没有偏差．将验证过程中所观察到的各种问题及解决办法记录在案，对今后设备的维修及生产运行极为重要。那些对产品质量有直接影响的因素，应予亢分注意，它们是制订常规生产操作规程的重要背景资料。在验证小结中，务必不要遗留这些内容．验证完成后，人员发生了变化，临时参与验证工作的人员从事其他工作去了，系统或设备的使用者刘整个验证过程未必都会很清楚，繁忙的实际工作往往使人难以有足够的时间再

去

看

成

堆

的

原

始

记

录，固此，应当将小结作为验证的结晶切实写好，它是文件转化为生产力的重要途径。这里可列举一个实例来说明。某纯水系统用自来水作为原水，原水的氨氮含量一般不超过百万分之一，验证过程中(通常要一年时间来考察季节变化的影响)有—段时间出现了氨氮含量超过百万分之十的高峰期，此后离子交换树脂的能力突然下降，而且尤法恢复。这种问题很容易与原水的污染相联系起来。分

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析偏差时，原以为是树脂中毒，需要更换。最后请有关专家通过多种试验查明，树脂交换能力突然下跌的原因仅足阳床及阴床间的隔离网局部破损，少量的阳离子树脂流入了阴床所致。少量的阳离子树脂流人了阴床对降低阳床的交换能力而言，尚不是个严重问题，然而在阴离子树脂再生时，混入阴床的阳离子交换树脂在强碱作用下，由氢型转化成钠型，它在运行中不断释放出阳离于，由于出水质量是以电导值控制的，电导超标时整个离于交换柱就无法正常运行，从而给人以离子交换树脂中毒，无法再生的假象。隔离网更换后，问题很快就解决了。俾这样的偏差、调查的结论及采取的措施如不列入验证小结，可以认为是一种资源的浪费，因为它对系统运行中故障分析的参考价值实在是太大了。 (9)验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用

。

八、验证总结报告在整个工程项目验全部结束后，验证经理应对项口验证进行总结，对各验证小结作出评价，说明验证完成的情况、主要偏差、措施及综合评仙意见。项日验证总结的内容一般包括：概述，背景；范围；验证小结报告的要点；结论意见和验证文件清单

。

质量管理部的验证主管负责验证文件的文档管理。验证完成后，有关文件的复印件应交付有关设备的使用部门作为设备档案(历史文件)的第

二重

节

要

回组

顾

成性

部验

证

分文

。 件

在企业的验证实践中，往往存在两个方面的具体问题．一是依据3

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批产品的验证试验来证明工艺过程的可靠性及稳定性往往是不充分的：二足许多企业在长期的生产运行中摸索、改善并在事实上掌握了稳定生产的工艺条件，但文件资料不十分完善，即缺乏确立工艺条件的系统资料。在这两种情况下，需要进行同步验证或回顾性验证，以获得必要的回顾性验证文件。 第一种情况通常与新品、新工艺或新设备的采用相关。应当将3批产品验证达标看作是验证的最低要求，企业有必要在这个基础上开展同步验证，设计适当的取样方案，对那些影响质量的因素进行更长时间的考察，以确认工艺条件。在第二种情况下，如果有较长的生产历史，有较充实的原始数据资料，则可以根据一年或半年连续批的数据进行回顾，审核工艺条件对保证产品质量的可靠性。如果资料尚不够充分，则可按第一种情况处理，进行同步验证。 许多国家都要求对药品生产相关的各种数据进行统计分析，其中心思想即是对产品质量进行宏观控制。因此，应当将回顾性验证看作是一项经常性的工作，特别是出现偏差或不达标的情况下，应及时进行调查，采取纠正措施。在正常情况下，也需进行总结，以文件的形式来证明生产全过程的受控状态和所设定工艺条件的有效性。 参

考

文

献

1 Edmund M．Fry Current Good Manufacturing Practice Requirements in the USP．见： 中外会

议

论

文

集

．

北

京

GMP：

学术 1988

2 Bernard T， Loftus Robert A． Nash Pharmaceutical Process Validation

．

1993

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3 Cathy L Burges，Esquire Clin． Research & reg．1993， 10 (3)

：

137

～

157

4 Irving J Pflug．Syllabus for an Introductory Coursein the Microbiology Processes.

& May

，

Engineering 1982

．

Of 4

～

Sterilization 14

．

5 E M Fry． The Conference for the Mutual Recognition Of Inspection Of

in

the

Respect Products

Of ．

the EFTA

Manufacture ，

1982

Pharmaceutical

6 李全林等．输液的工业生产．北京：中国医药科技出版社，1991

．

177

7 Jeffery N Odum．Sterile Product Facility Degign and Project Management

Interpharm

Press

，

Inc

，

1997

本篇撰稿：无锡华瑞制药有限公司 邓海根

第二篇

厂房与设施的验证第一章

药品生产企业的厂房与设施第一节 GMP对药品生产企业厂房与设施一

的、

要概

求 述

药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的药用包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程。GMP要求制药企业消除混药和污染，最

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大限度地减少任何药品生产所包含的、通过检验最终产品不能消除的风险。为达到这一目的，制药企业生产必须具备与其生产相适应的厂房和设施，这包括规范化厂房以及相配套的净化空气处理系统、照明、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。 药品生产企业为了防止来自各种渠道的污染，采取了多方面的污染控制措施，普遍采用洁净技术，并初步形成了综合性的洁净技术体系作为洁净室的主要组成部分。空气净化是极为重要的，它与洁净室的建筑设计有着极为密切的相互依存关系。纯水及高纯工业气体往往是生产过程所必需的，它们虽各有其可以安置在洁净厂房外的独立制备工艺，但往往由于生产中的种种特定条件，其使用点一般均在洁净室内。关于工业用洁净室方面的指南、规定、标准参考资料、解说和应用实例，我国过去已经发表过许多文献予以介绍。空气中的悬浮尘埃的控制技术，20世纪70年代初期在我国药品生产企业运用时还是先进技术，而现在已从一般尘埃的控制转变到生物微粒的控制，形成了生物洁净技术。 在药品生产企业洁净室的发展过程中，1950年高效过滤器的研制、1962年层流(现在称单向流)概念在洁净室方面的应用以及1963年美国联邦标准209的发表，都是很大的技术革新。高效过滤器的发明和使用、以单位体积空气中0．5μm悬浮尘粒来规定空气洁净度、层流概念的形成和应用、美国联邦标准209标准的修订及推广等，使洁净技术获得了很大的发展。水与工业气体在药品生产上都普遍使用，它们或者与产品容器相接触，或者直接参与药品的化学、物理过程，甚至是药品的主要原料。它们的纯净程度往往要比

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空气洁净程度

对于产品质量有着更加直接的影响。

二、我国GMP(1998年修订)对药品生产企业厂房与设施的要求 因为厂房与设施是药品生产的重要条件，是实现GMP的“硬件”；WHO及各国的GMP中均有关于厂房与设施的专门章节。国家药品监督管理局1998年修订的《药品生产质量管理规范》 (以下简称《规范》)第三章和第四章亦对厂房与设施条件作了具体要求。其中第八条～第十二条为《规范》对药品生产企业厂房的通则要求，这里不再重

述

。

三、药品生产企业洁净室(区)的特点 GMP规定：制剂，原料药的精、烘、包，制剂所用的原辅料，直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能。因此药品生产企业的洁净室有其自身的特点，它同时兼顾了诸如电子行业以控制微粒为目的的工业洁净厂房以及医院手术室等以控制微生物为主要目的的生物洁净室的要求

。

就控制环境中的微粒而言，对药品生产企业洁净室同样重要。微粒，特别是尘粒的存在直接影响药品质量，危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如药品被7～2μm的尘粒污染了，尤其是静脉

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注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。粒子进入血管系统对人体的危害，与粒子数

量

、

粒

径

及

理

化

性

质

有

关

。

许多国家的药典对微粒污染均有控制标准：美国药典(USP)24版规定每瓶输液中大于或等于10μm的粒子不得超过10 000个，大于或等于25μm的粒子不得超过2000个；英国药典 (BP)自1973年版起规定，每毫升输液中大于或等于2μm的粒子不得超过1000个，大于或等于5μm的粒子不得超过100个；我国药典1985年版首次对输液不溶性微粒作出限定，规定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超过50个，大于或等于25μm的粒子不得超过5个。除输液外，其他注射剂、滴眼剂和口服剂等也都要求在洁净的环境中生产，只是各自要求的洁净度不尽相同。根据这个要求，在设计药品生产企业洁净室时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如室内装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等做出必要的规定，此外还必须对进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理，分为人流通

道

和

物

流

通

道

。

然而，药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。 药品，鉴于它治病救人的特殊作用，在生产环境中除了对非生命污染物——微粒要加以限制外，还必须对有生命的污染物——微生物做出必要的规定。因为它们对药品的污染比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌，可以在一切地方产生，有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着在灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气中。微生物污染是指因微生物产生、附着

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而给特定的环境带来的不良影响。由于微生物不断生长和繁殖，因此它是“活的粒子”。不同环境中微生物量也不相同(见表2—1)。在温度、湿度条件适宜的情况下，它们一昼夜可增殖1021～24倍，因而对微生物的控制尤为重要，也更为棘手。对制药行业造成污染的主要是微尘、细菌飞病毒、热原、过敏性物质。 注射药如果被细菌污染，轻则导致患者局部红肿化脓，重则可引起全

身

细

菌

性

感

染

性

疾

病

。

口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外，对霉菌和杂 菌也要进行限制(表2—2)。 正是因为这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。国家药品监督管理局(SDA)颁布的《规范》附录中提出的药品生产洁净室(区)的空气洁净度级别(见表2—3)就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其他

工

业

洁

净

厂

房

的

特

点

。

我国《规范》(1998 年修订)规定了药品生产企业洁净室(区)空气洁净度级别及其适用的生产种类和工序，既参照了WHO 及发达国家的GMP 要求，又考虑到国内药品生产企业的实际水平，并按无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂分别提出要求，具有针对性。无论是国际性的GMP 还是地区或各个国家的GMP，其基本目的都在于将人为的差错控制到最低限度，有效地防止药品受到污染表2－2 药品的微生物检查要求和质量下降，建立起完整的质量保证体系等三个方面。因此，作为药品生产必要条件的厂房、设施、设备等硬件，也必须从这些方面予以考虑，并

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给第一

二、

节厂

以

房

厂与

设

满房

施设验

计

足的的

确内

。 认 容

证

厂房与设施是药品生产的基本条件，涉及到各种建筑物、给排水、HVAC

、

电

气、安全消防等公用工程。药品生产企业规范化厂房的设计是一项技术性很强的工作，在这方面我们有很多成熟的设计与施工验收技术法规，可以按照这些技术法规去开展工作。我国与药品生产企业规范化厂房有关的设计技术法规主要有：《洁净厂房设计规范》、《建筑设计防火规范》、《厂矿道路设计规范》、《工业企业设计卫生标准》、《采暖通风空调设计规范》、《采光设计标准》、《照明设计标准》、《给水、排水设计规范》等，并且还在不断修订、更新。国际上比较著名的技术法规有：英国标准BS 5295、美国联邦标准209B(现已发展到209E)、洁净室系列国际标准IS014644等。 因此厂房与设施验证的主要内容就是与药品生产过程有直接联系的HVAC

系

统、水系统以及直接接触药品的工业气体等。 我国《规范》将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料

、

活

动

或

系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动。”因此，厂房与设施的验证就是指证实建筑物、HVAC、水系统等确实能符合《规范》及药品生产特殊要求的一系列活动。在新建或改造厂房时首先碰到的就是厂房与设施的设计，因此做好设计的审查是十分重要

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的，它是以后验证工作的基础，并决定了以后开展的工作。本节主要讨论厂房设计的确认，其他有关HVAC、水系统等设施的验证详见以后的章节。 二

、

厂

房

设

计

的

确

认

厂房与设施设计的基本出发点是《规范》及我国政府颁发的各种技术法规，涉及面很广，所以建设单位在完成了概念设计或初步设计后(可能有许多方案)，要组织工程技术、质量管理、工艺及生产管理＼消防安全管理等专业人员对平面图及设计说明书进行确认，并得到

有

关

政

府

部

门

的

批

准

。

“设计是整个工程的灵魂”，厂房设计时要执行现行的《规范》和有关的标准、规范，符合实用、安全、经济的要求，节约能源和保护环境。在可能的条件下应积极采用先进技术， 既满足当前生产的需要，也适当考虑今后发展的需要。对于利用原有建筑进行洁净技术改造 时，可从实效出发，充分利用已有的技术、设施和设备。 根据国家药品监督管理部门有关文件“关于新开办药品生产经营企业审批问题的通知”精神，新开办的药品生产企业必须符合《规范》标准并具有新药或者国家重点发展的药品品种。新开办的药品生产企业及新建、改建、扩建的药品生产车间应进行立项审查。其材料包括：①项目的可行性报告；②企业(车间)的地理位置图(应标明企业或车间周围的建筑物及环境状况)；③企业的平面布局图(应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂31 区的人流、物流通道等)；④生产车间平面布局图(应标明人、物流

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向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等)。省级药品监督管理部门收到全部材料后，在一个月内组织药品监督员及有关专家对项目进行论证。论证通过后，可由企业

选

择

设

计

院

进

行

设

计

。

药品生产企业在设计上必须从降低人为差错、防止药品交叉污染和混杂、建立产品质量体系和设备选择等方面对厂房、设施等硬件进行(例

一

)

考降

低如

人

虑

为

差

。 错 ：

①各操作室必须有足够的面积和空间，防止因场地拥挤而造成操作上的差错。例如不同产品的包装流水线应予分开或设置屏障，并保持

足

够

的

间

距

。

②布置上必须设置能区分检验前和检验后之原辅料。半成品和成品的存放区，以便有 效地分出待验品、合格品和不合格品，不因存放的混乱而造成生产上的差错。

③设置中央称量室。任何剂型共同而又最重要的基本操作就是按处方正确称量。以往 由于没有固定的称量间，称量设备也缺乏专人保管、校验、维修，造成称量时原辅物料品的 差错、计量刻度的误认、称量设备的误差等现象屡见不鲜。为此，现代厂房布置强调设置专 门的称量室，同时要求称量室的净化级别与生产区相同。 (

二

)

防

止

药

品

交

叉

污

染

和

混

杂

所谓交叉污染是指通过人流、工具传送、物料传送、空气流动等途

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径，造成不同品种药 品的成分互相干扰、污染，或是因人、工器具、物料、空气等不恰当的流向，让洁净级别低 的生产区的污染物传人洁净级别高的生产区而造成污染。所谓混杂是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作为合格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤

。

①为防止污染，对进入洁净室的人和物要进行净化处理。因此，布置上要考虑于房间设置与净化级别相适应的净化设施，如换鞋、更衣、盥洗＼缓冲等人体净化设施。物料人口应单独设置，传递的路线应尽量地短。物料进入洁净区之前必须进行清洁处理，因此物料入口处要设置清除外包装的房间。无菌生产所需的物料经无菌处理后再从传递窗中传送。房间应装有防尘及捕尘设施。 ②生产原料为防止污染，必须贮藏在与其他物料明显分开的场所。取样时更要有防止原料与样品被污染的设施。 ③青霉素类药品的生产厂房不得与其他药品的生产厂房安排在同一建筑内；激素类、抗肿瘤类化学药品的生产应使用专用设备，厂房应装有防尘及捕尘设施，空调系统的排气应经净化处理。 ④工艺过程中产生粉尘、有害物质、易燃、易爆物质的工序，其操作室与其他房间或区域之间应保持相对负压，这时可使走廊保持正压，走廊的洁净度应同生产房间相同，这是药品生产企业洁净室不同

于

其

他

工

业

洁

净

室

的

重

点

方

面

。

⑤青霉素等强效致敏性药物、某些甾体药物、高活性有毒害药物的精制、干燥室和分装室既要阻止外部污染空气的流人，又要防止内

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部空气的流出。因此，室内要保持正压，与相邻房间或区域之间要保

持

相

对

负

压

。

⑥建筑物要求密闭，不使外界未经净化的空气进入洁净厂房，并且要设有“三废”处理设施和防止昆虫、动物进入的措施。

⑦洁净厂房操作室内的地面、墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料。对于无菌室等洁净级别要求高的房间，所用的装修材料还须

经

得

起

消

毒

、

清

洁

和

冲

洗

。

⑧为防止微生物的污染，对最后不能热压灭菌的制剂产品必须在滤除空气中微生物的无菌室内进行生产。 ⑨洁净室内使用的设备尽量密闭，并附有吸尘装置。生产所用的设备、器械和容器具，尤其是与药物直接接触的部分必须使用不与药品起作用、不吸附药物的材料。设备的传动部件要密封良好，结构上要防止运转时润滑油、冷却剂等对物料的污染。 (

三

)

产

品

质

量

的

保

证

体

系

①医药工业洁净厂房应选在大气含尘浓度低，自然环境好，离空气污染区远，振动、噪声干扰小以及离全厂人、货流繁忙地区比较远的位置，从根本上保证药品生产的优良环境。 ②厂房内各操作室及室内的设备、设施，应按工艺流程来合理布局，不得使与本岗位无关的人员或物料通过该区域。要尽量分清人流

、

物

流

通

道

。

③选用的设备要与生产批量相适应，不致造成前后批号的混乱而失去

代

表

性

。

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④质量检验室应有足够的面积、完善的检验设施和洁净的工作环境，以确保产品质量检验的准确无误。 (

四

)

工

程

设

计

规

范

(GEP)

国外一些制药公司在厂房与设施建设时，除遵守政府的相关法规外，还有自己的特定标准，称之为GEP(Good Enginering Practice)。GEP中规定了厂房与空调通风，以及水、电、汽等公用工程的设计、安装调试及确认的具体要求。在GEP中，建设文件的控制占据了极重要的位置，这些文件包括了设计过程、制作安装、土建、调试、启动等内容。为了提供有效的信息，需建立一个工程建设文件层次结构，这个文件层次结构包括了项目进行中所需的所有文件及相关文件之间的联系。较简单的文件层次(未表示出相互关系1(1)

设．

计)

工意

图如

程

(

下

文思

想

。 件 )

(2)工艺流程图(Process Flow Diagrams，PFD’s)及管线仪表图(Piping Diagrams,P(3)(4)2(1)

．

施

设设工采

、

安

购计计装

及

and

＆

说图调文

试

文Istrumentation

ID’s) 明 纸 件 件

(2)供应商文件(图纸、规格、手册、校准报告等) (3)

工

厂

试

车

文

件

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(4)(5)(6)(7)3操4(1)(2)(3)(4)(5)(6)(1

五，生

设安现

备装场启．作．验验

指

和

文

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一览图文

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试

证房址

设选计

总确择(IQ

件 册 件 划 案 告 告 告 告 求 划

效生

的

验)

厂厂

药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。以洁净室(区)为主的药品生产企业，其厂址的选择和总体规划除要考虑一般工厂建设所应考虑的环境条件，包括地形、气象、水文地质、工程地质、交通运输、给排水、电力和动力供应及生产协作等因素外，还须按洁净厂房所具有的特殊性对周围的环境也有相应的要求，对厂址环境污染程度进行调查研

究

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。

药品生产企业总平面布置包括两方面的含义：一个是指有洁净厂房

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的工厂与周围环境的布置；另一个是指该工厂洁净厂房与非洁净厂房(1)

新之

建

间工

厂

的

的

布厂

址

置

选

。 择

一般有洁净厂房的工厂，厂址宜选在周围环境较洁净或绿化较好的地区，不宜选在多风沙的地区和严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区，如果必须位于上述地区时，厂址应选择在其全年主导风向的上风侧或全年最小频率风向的下风侧，应尽量远离铁路、公路、机场和烟囱。同时还应考虑： 目前和可预见的将来市政规划不会使工厂四周环境发生上述变化；水、电、动力(蒸汽)、燃料、排污及废水处理在目前和今后发展时容易妥善解决。 药品生产企业厂址的选择为什么如此重视周围的环境呢?主要是由于大气污染对洁净室的影响和空气净化系统的处理、管理等因素所决定的。洁净室的空气洁净度与室外环境有密切的关系。如果在选择厂址阶段不注意室外环境的污染因素，虽然事后可以依靠洁净室的空调净化系统来处理从室外吸人的空气，但势必会加重过滤装置的负担，并为此而付出额外的设备投资、长期维护管理费用和能源消耗。所以药厂选择在农村、郊区含尘浓度低的地方，对空气净化处理

是

大

有

好

处

的

。

老厂就地改造是在无法逃避尘粒污染源的情况下建造洁净室的，在空气洁净技术上是可行的，主要问题是增加了高效过滤器的负荷，在运行管理上费用增加，且加剧了能源消耗。 (2)

总

体

规

划

厂址选定以后，须对厂区进行总体规划或总平面布置。

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①《规范》第八条指出： “生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍”。根据这个规定，在建新厂或老厂规划改造时应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行归类，分区布置。厂区按生产、行政、生活和辅助区划区布局，要有适用的足够面积的厂房进行生产和质量检定工作，保持水、电、汽供应良好。 ②总体规划须考虑风向，减少交叉污染。洁净厂房应避免污染，严重空气污染源应处于主导风向的下风侧。对药品生产企业来说，制剂厂动力、能源消耗以及所产生的“三废”数量及质量，均低于化学合成和发酵的原料药生产车间。所以，一般来说，常常将企业的管理部门、研究部门和制剂厂布置在位于主导风向上风侧的厂区内，而将化学合成和发酵车间布置在位于主导风向下风侧的单独厂区内。特别要注意如制药厂内同时还生产青霉素类产品时要防止其他产

品

被

青

霉

素

污

染

。

③药品生产应在受控的洁净环境内生产。对于药品生产企业来说，药品生产的含义是指从原料、包装材料的接受到成品发运出库的整个过程。因此，为了有效地保证药品的质量，尽量避免与减少生产过程中任一处理过程所受的污染，较好的办法是让药品的全部生产过程均在内部进行。基于这样的认识，中小规模的制药企业往往将其生产车间、仓库、公用工程、质量管理部门乃至办公室均集中在一

栋

厂

房

内

。

④厂区内道路的人流、物流分开对保持厂区清洁卫生亦是有一定作用的，这主要是因为药厂生产用的原料、燃料、包装材料很多，成品、废渣还要运出厂外，运输相当频繁，如人流、物流不清，尘粒

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可以通过人带到车间。

⑤保持厂区清洁卫生最重要的一个方面是“生产区内及周围应无露土地面”，这主要是通过绿化及其他一些手段来实现的。 绿化有三个作用：滞尘，吸收有害气体与灭菌，美化环境。但是对绿化选用的树种要注意，不要过多种植观赏花草及高大乔木，而应以

种

植

草

皮

为

主

。

水面亦有吸尘作用。水面的存在既能美化环境，还可以起到提供消防水源的作用，因此制药厂厂址应靠近湖泊或河流，或者建造人工喷

水

池

。

2．防止害虫和气候对建筑物的影响建筑物中的操作应防止鸟类、啮齿类动物、害虫等的侵入，吸人空气口应装有合适的护栅、防护网

或

过

滤

器

。

为避免气候对生产、运输的影响，通常可采用封闭式连廊(位于地上、架空或地下)将生产车间、仓库、质量管理部门、办公区等连接在3

．

空

一气

洁

净起

度

级

。 别

《规范》(1998年修订)对药品生产的空气洁净度规定了100级、10 000级、100 000级和300 000级四个级别。所有药品生产用房，包括辅助区域，必须以空气洁净度分等级。“洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌或沉降菌必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况”，即要求对生产环境进行静态测试和动态监控

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。

为保证尘埃粒子数和微生物不超过《规范》标准，建筑物应当设计成

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这样一种形式——即可以方便地清洁房间并保持房间清洁，因此在选择地面、墙壁和天花板材质时，在进行风管、管道系统设计时，都4

．应

污

牢染

记和

这危

一险

程

原度

则分

。 类

如某产品有可能污染其他产品，则需要有单独的厂房或特殊的设施

，

包

括

：

①抗生素类，例如青霉素、头孢菌素； ②高活性药物，例如激素、细胞抑制剂； ③④

放细

射

菌

性

培

制

剂养

； ；

⑤盗窃倾向品，例如麻醉药和酒精。 另外，还必须考虑产品的性质、成分和设备的安全性，它们会导致下列情况：爆炸，火灾，毒害，过敏反应等。对这类产品的生产也要5

求．

特车

殊间的

厂工

房艺

、布

设置

施的和

设合

备理

。 性

①生产区应有足够的平面和空间，要有足够的地方合理安放设备和材料，以便能有条理地进行工作，从而防止不同药品的中间体之间发生混杂，防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染。 除了工艺所需房间外，还要合理考虑下列房间的面积：a．存放待检原料＼半成品的面积；b．中间体化验室面积；c．设备清洗面积；d．清洁工具间面积；e．原辅料的加工、处理面积；L存放待处理的不合格的原材料、半成品的面积，以免错误投产。 ②有相应措施采保证不同操作不在同一区域同时进行。例如，不同

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药品的包装流水线应予分开或设置屏障，并保持足够的间距。 ③相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施，如设置必要的气闸、风淋室、缓冲间及传递窗等。 ④在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间，如换鞋、更衣、缓冲等人员净化设施；物料人口应单独设置，传递路线应尽量短；物料进入洁净区之前必须进行清洁处理，物料人口处要设置清除

外

包

装

的

房

间

。

⑤原辅料、半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，待验品、合格品和不合格品应有足够区域存放并严格分开，存放区与生产区的距离要尽量缩短，以减少途中污染。 ⑥全车间的人流、物流应简单、合理，避免人流、物流混杂，控制人员出入和物料运输，避免无关人员或物料通过正在操作的区域。 ⑦不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接，应采取适当措施，确保某一加工工序遗漏的可能性降至最低。 ⑧应有足够宽的过道，结合处注以标志以防混药。 ⑨应有无菌服装(特别是生产或分装青霉素类药物)的洗涤、干燥室，并符合相应的空气洁净度要求。 ⑩应有设备及容器具洗涤区。对于有洁净度要求的设备及容器具，其清洁洗涤区洁净级别与该设备及容器所在房间的级别相同。 35

车间布置可在平面图上表示，应标明人流、物流流向，洁净分区及各个房间的洁净度要求(包括100级层流罩的位置)、空气流向等。例如，以中间库为中心，制造(包装)房间 围绕在四周的工艺布局是

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固（1(1)

体六

制)．洁

剂净

车室土地

间(

布区

)建

置设

的计

常确

用认

方的装

法要

。 点 修 。

和面

地面要求能承受得住预定在房间内的生产活动，底层地面承重一般为

：

生产车间 ≥9.8MPa(1000kgf/m2) 实验室 ≥7.8MPa(800kgf／m2) 立体仓库 ≥14.7MPa(1500kgf／m2) 办公室等 ≥2.9MPa(300kgf／m2)

车间底层的室内标高，不论是多层或单层，应高出室外地坪。房间面积的大小和层高只要能达到它们各自的功能即可。新建生产车间的层高一般为2.8～3.5m，改造项目根据实际情况一般为2.3～2.5m，技术夹层净高1.2～2.2m，库房屋高4.5～10m(采用高位货架)，一般办公室、值班室高度为

2.6～3.2m。

底层地面构造重点要解决一个基层防潮的性能问题。 楼面或地面面层材料要求整体性好，平整、无缝隙、耐磨、耐撞击、易清洗，若生产过程中有腐蚀介质泄出时还要求地面能耐腐蚀

。

目

前

常

用

材

料

有

三

种

。

①无弹性饰面材。常用的有水磨石。 ②涂料。常用的有薄膜涂料及自流平涂料两种。 ③弹性饰面材。常用的有乙烯基塑料地面及PVC塑料地面。 (2)

墙

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壁

洁净厂房的建筑围护结构和室内装修，应选用气密性良好且在温度

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和湿度等变化作用下变形小的材料，不得含木质和纤维材料。墙壁和顶棚表面应光洁、平整、不起灰、不落尘、耐腐蚀、耐冲击、易清洗，应减少凹凸面。墙与地面的交界处宜成弧形，或采用其他措施(3)

以

减

少

灰

尘门

积

聚

和

便与

于

清

洗

”。 窗

门窗与内墙面宜平整，尽量不留窗台。外窗的层数和门窗的结构要充分考虑对空气和水汽的密封，使污染粒子不易从外部渗入，防止由于室内外温差而产生结露现象。室内不同洁净度房间之间的内门、内窗以及隔断等缝隙均需考虑密封。门窗造型要简单，不易积尘

，

清

扫

方

便

。

门

框

不

得

设

门

槛

。

洁净室内的窗尽量采用大玻璃，这样可减少积灰点，又有利于清洁工作。洁净室窗若为单层的，则窗台要做成斜面。双层窗更适用于洁净度高的房间，因两层玻璃各与墙面平，无积灰点。 洁净室的门窗材料应选择耐候性好、自然变形小、制造误差小、容易(4)

控

制

缝

隙

、

气吊密

性

好

的

材

料

。 顶

吊顶应与风管、管道、灯具、风口等的安装脱开，做到光滑、无裂缝，易于清洗。吊顶分硬吊顶和软吊顶两大类。硬吊顶即混凝土吊顶，这种形式的最大优点在于技术夹层内安装、维修较方便，吊顶无变形开裂之虞。软吊顶即悬挂式吊顶，洁净室(区)常用的软吊顶有型钢骨架—钢丝网抹灰吊顶和彩钢板吊顶。 洁净室(区)内各种管道、灯具、通风口及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。

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2．防爆区域的建筑要求

防爆区域除了上述要求外，还要注意地面应采用半导体材料，因为静电会导致火灾或爆炸。地面、吊顶和墙壁的材料应是耐火的，生产设备上无顶部泄爆口的还应设置防爆墙。 (

七

)

特

殊

房

间

的

设

计

确

认

要

点

1．实验动物房对实验动物进行繁殖、饲养、实验的场所一般称为实

验

动

物

房

。

有

关

实

验

动

物

的

法

规

依据主要有：《中华人民共和国实验动物管理条例》(国家科委，1988年)、《卫生系统实验动物管理暂行条例》(卫生部，1983年)、《医学实验动物管理实施细则》(卫生部，1989年)、《国家医药管理局实验动物管理办法》(国家医药管理局，1991年)、《医学实验动物管理实施细则》(卫生部，1998

年)。

对不同级别的实验动物，在动物房的设计和管理上有不同的要求。从控制微生物的角度可分为隔离系统、屏障系统、半屏障系统、开放系统和层流架系统等五类动物饲养环境。 动物房与生产厂房必须分开。动物房应有独立的空气处理系统，根据需要应有足够的动物用房，以保证： ——

恰

当

地

分

离

物

种

和

测

试

系

统

；

——使新进入的动物与估计已带疾病的动物隔开； ——

把

各

种

研

究

对

象

分

开

；

——常规的测试室与专门贮藏室分开； ——应有处理死亡动物的隔离房间2

．

称

量

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o 室

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称量室是防止人为差错的首要地方。过去厂房设计时没有设置固定的称量室，常在配

料岗位旁称量，将剩余的原辅料就地存放，稍有疏忽就酿成大错。设置固定的称量室是防止差错的有效途径。称量室可以按产品品种分散设置，也可以集中设置，称之为中心称量室。 国外药厂及一些合资制药企业都将中心称量室设在仓库附近。国外有些药厂还将它设在仓库内，使全厂使用的原辅料集中加工、称量，然后按批号分别堆放待领用。这样可避免大批原料领出，也有利

于

集

中

清

洗

和

消

毒

容

器

。

根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，其空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施

。

物料的称量和前处理(如原辅料的加工和处置)都是粉尘散发较严重的场所，故布置中为了加强除尘措施，这些岗位尽可能采用多间独立小空间，这样有利于提高排风和除尘效率，也有利于不同品种原料的加工和称量。这些加工小室在空调设计中特别要注意保持负压状态，在设计中特别要注意减少积尘点。如自净循环系统的称量室在国外和国内一些合资企业使用较多，它的优点是创造洁净环境，并可以省去专门的除尘系统。图2—l所示是一种自净循环的称量小室3

．

QC

实

验

。 室

《规范》对QC实验室设置的规定是“质量管理部门根据需要设置的检

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验、中药标本、 留样观察以及其他各类实验室，应与药品生产区分开。生物检定、微生物浓度检定和放射性同位素检定要分室进行”。对仪器的要求是“对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施”。最好有下列一些具有物理分隔的区域或场所(房间)： ①

送

检

样

品

的

接

受

与

贮

存

区

；

②试剂、标准品的接受与贮存区，可以设置试剂仓库； ③清洁洗涤区，用于试管等的清洗； ④

特

殊

作

业

区

；

⑤留样观察室(包括加速稳定性实验室)； ⑥分析实验区(包括仪器分析、化学分析、生物分析)； ⑦⑧⑨

数

无据

处办

菌理

、公实资

验料

储室

室存

区

； ； ；

⑩人员用室，例如更衣室和休息室。 如安装化学分析用的毒气柜，毒气柜的通风需良好，其风速在敞开时4

不

．

得

小取

于

0.40m/s样

。 间

仓库可设原辅料取样区(间)，取样环境的空气洁净度与生产要求一致。按取样要求设计、施工，并配有取样所需的所有设施。例如： ①

清

洁

容

器

的

真

空

系

统

；

②防止容器打开时污染物扩散、滞留的空气去污染系统，可以安装移

动

式

除

尘

器

；

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③清洁的、必要时经灭菌的取样器具； ④启开和再行封闭容器的工具，而且最好能做到下次启开时可发现该

容

器

已

被

打

开

过

；

⑤说明某一容器已经取过样的标志或封签。 取样间的空气洁净度级别一般有10 000级、100 000级和300 000级。这是因为不管采用何种取样技术，在取样时原料均要或多或少地暴露在空气之中，为了避免因取样而造成的原料污染，有必要使取样区与生产的投料区具有同样的空气洁净度等级，甚至更高。无菌生产用原料往往有比较严格的微生物限量要求，应在特殊的无菌条件下取样。例如，可在洁净区内100级层流装置下进行。取样间最好设置在靠近仓库的待验区，在设计时也应考虑人流、物流问题，配置缓冲间及空气净化系统。如果取样不在取样间进行，则取样时仍应有防止污染和交叉污染的措施。如采用移动式层流取样车。图2—2为移动式层流取样车示意图。药品生产需要厂房、设备和设施等基本条件。目前我国还有相当多的企业生产设施落后，与《规范》的硬件要求存在相当距离，这也就是普遍需要改造的原因。但是为达到同样要求、标准、目的而采取的措施可以是各种各样的，改造工作必须因地制宜，应针对企业硬件的薄弱环节制订改造方案，不必动辄斥巨资新建以求一步到位，完全可以采用旧房改建、扩建等技术更新的方案。 第二章

药品生产环境的验证第一节 药品生产环境

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药品生产环境包括室外环境及室内环境。室内环境可能影响药品的质量，而室外环境可能影响室内环境的质量。本章主要讨论药品生产的洁净的室内环境，即空气洁净度达到规定级别的可供人活动的空间，其功能是控制微粒的污染，但是由于在洁净环境中所进行的工作具有特殊性，所以对生产环境的品质往往还有其他要求，如温度、相对湿度、气流速度、压力、悬浮粒子、浮游菌、照度、噪声

、

振

动

、

静

电

量

等

等

。

空气洁净技术就是建立洁净环境的技术，它是一项综合性的技术。药品生产的污染来源及其控制是多方面的：一是环境空气，除了设置净化空调系统外，还要定期对房间进行消毒处理；二是原辅料、包装材料、药液的处理；三是包装容器本身的质量问题和清洗情况；四是制剂设备是否符合GMP要求；五是对操作人员是否有严格的清洁卫生要求。人的产尘量是洁净室的主要污染源之一，因此对进入无菌室的操作人员需进行更衣的确认，防止进入室内的人员散

发

细

菌

或

者

尽

量

限

制

细

菌

扩

散

。

洁净技术也称玷污(或微玷污)控制技术，国际上常用玷污控制(Contamination Control)一词加以描述。玷污物质的控制方法一般都以控制空气中的粒子尺寸及其浓度来解决，制药企业则以控制空气中的粒子尺寸及其浓度和微生物数来解决。 洁净技术涉及的内容范围是很广的，如洁净室技术的研究、开发；洁净室各系统(壁板、吊顶、地板、消毒剂及消毒系统、净化空调系统)以及其他服务系统(如洁净工作服、洁净室专用抹布等消耗品)的研究、开发、安装、运行及管理；高纯水、高纯气体、特种气体、

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高纯化学品(液)的分配系统(上至整体的系统，下至单体设备、组件、管道材质及内表面处理、管道附件等)的研究、开发、安装、运行及管理；空气及高纯工艺介质中的各种玷污物质的检测、监测系统的开发及其应用；工艺及工艺设备本身的玷污控制研究、开发等

。

我国《规范))(1998年修订)对药品制造环境的控制要求可以从厂房与设施、卫生等归纳为以下几方面：①在厂房内提供工艺生产所要求的空气洁净度级别，洁净厂房内空气中的尘粒和微生物数应符合规定

；

．

②洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产和工艺要求相适应； ③青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产区域应设置独立的专用空调系统，空调系统的排气要经净化处理； ④更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影口向； ⑤对于产生粉尘的房间要设置有效的捕尘装置，防止粉尘的交叉污染

；

⑥对仓贮等辅助生产室，其通风设施和温度、湿度应与药品生产要求

相

适

应

；

⑦洁净室(区)应定期消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒 剂品种定期更换，防止产生耐药株。 第二节

空气洁净技术在药品生产企业的应用 一、 药品生产环境的空气洁净度级别要求

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我国《规范》(1998年修订)附录中将药品生产企业洁净室(区)的空气洁净度定为四个级别，在《规范》(1992)的基础上增加了300 000一级。空气洁净度是指洁净环境中空气含尘(微粒)多少的程度。含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。空气洁净度－ 作为物理量本身是无量纲的， 但是空气洁净度的高低可用空气洁净度级别来区别。采用国际单位制时空气洁净度级别以每立方米空气中粒径≥ 0.5/μm微粒的最大允许粒数来确定； 当用英制单位时， 用每立方英尺(ft3)空气中粒径≥0.5/μm微粒的最大允许粒数来确定。 过去，空气洁净度级别一直用操作时间内空气的含尘计数浓度来表示

，

即

所

谓

动态级别，自从美国联邦标准209C开始，级别的动态概念才不复存

在

。

尘粒是空气净化的直接处理对象。这里指的尘粒也就是悬浮粒子或者

称

为

大

气尘，是指既包含固态微粒也包含液态微粒的多分散气溶胶，粒径小

于

10μm

。

细菌通常看不见， 但可将它们采集或沉降到培养基中培养。细菌培养

时

，

由

一个或几个细菌繁殖而成的一细菌团称为CFU(菌落形成单元数)，亦称菌落数。浮游菌用每立方米的计数浓度(菌浓)表示(CFU/m3)，沉降菌用沉降浓度表示［CFU／(皿·min)］。 综合《规范》(1998年修订)附录， 药品生产环境的空气洁净度级别如

表

2—

4

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所示。 二

、

净

化

空

调

系

统

的

空

气

处

理

措

施

净化空调系统的空气处理措施主要有四种。第一是空气过滤，利用过

滤

器

有

效

地控制从室外引入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都依附在悬浮粒子上，微粒被过滤的同时，细菌也能滤掉；第二是组织气流排污，在室内组织特定形式和强度的气流，利用洁净空气把生产中发生的污染物排除出去；第三是提高空气静压，防止外界污染空气从门以及各种漏隙部位侵入室内；第四是采取综合净化措施，在工艺、设备、装饰和管道上采取相应办法。 (

一

)

空

气

过

滤

空气过滤器是当前空气净化最重要的手段。所有送人洁净室的空气应

经

初

效

、

中效、高效或亚高效过滤器的过滤。初效过滤器主要用作对新风及大颗粒尘埃的控制，主要过滤对象是>10/μm的尘粒；中效及高中效过滤器主要用作对末级过滤器的预过滤和防护，主要处理对象是1～10μm尘粒；亚高效过滤器用作终端过滤器或作为高效过滤器的预过滤，主要处理对象是＜5μm的尘粒；高效过滤器作为送风及排风处理的终端过滤，主要过滤＜1μm

的尘粒。

2—5。

我国常用过滤器的习惯分类见表

过滤器常用的效率表示方法有三种：计重效率、计数效率和比色法(NBS)

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。

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空气净化系统过滤器的配置有一定规律。相连的两级过滤器的效率不

能

太

接

近，否则后级负荷太小；但也不能相差太大，否则会失去前级对后级的保护。一般配置方法：用NBS80以上效率(相当于高中效)的过滤器保护高效过滤器，有利于提高高效过滤器的使用寿命；用NBS60以上效率(相当于中效)的过滤器保护亚高效过滤器；用重量法效率85％以上(相当于初效)的过滤器保护中效及高中效过滤器。 在装备了中央空调的地方，人们经常可以见到送风口周围有辐射状的

黑

渍

F7

，

因

此需安装效率不低于的过滤器。

①G3等为欧洲新规格，括号内如EU3等为欧洲旧规格，下同 1

．

空

气

过

滤

器

的

性

能

空气过滤器的性能有风量、过滤效率、空气阻力和容尘量等指标，它

们

是

评

价

空气过滤器的四项主要指标。总的来说希望过滤器的效率高、阻力小(1)

而

容

尘风

量

大

。 量

通过过滤器的风量(m3/h)＝过滤器面风速(m/s)×过滤器截面积(m2)×3600(s) (2)

过

滤

效

率

在额定风量下，过滤器前后空气含尘浓度N1、N2之差与过滤器前空气含尘浓度的百分比称为过滤效率α。用公式表示为： 当含尘浓度以计重浓度(mg／m3)表示时，求出的效率为计重效

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率；以大于

或等于某一粒径(例如≥o.3μm 或≥0.5μm 等)的颗粒计数浓度(个/L)表示时，求出的效率为计数效率。计数效率中若按某粒径范围的颗粒浓度来表示，则为粒径分组计数效率。 用穿透率来评价过滤器的最终效果往往更为直观。穿透率K 是指过滤器后与过滤器前空气含尘浓度的百分比。用公式表示为：K值比较明确地反映了过滤后的空气含尘量，同时表达了过滤的效果。例如：两台高效过滤器的过滤效率分别是99.99％和99.98％，看起来性能很接近，实则其穿透率相差1倍。用DOP(邻苯二甲酸二辛酯)法3)

检

漏

就

是

基

于

过阻

滤

器

的

穿

透

率

。 力

空气流经过滤器所遇的阻力是空调净化系统总阻力的组成部分。阻力

随

滤

速

的

增高而增大，故评价过滤器的阻力须以额定风量为前提。过滤器的阻力又随容尘的增加而升高。新过滤器使用时的阻力叫初阻力，容尘量达到规定最大值时的阻力叫终阻力。一般中效与高效过滤器的终(4)

阻

力

大

约容

为

初

阻

力尘

的

2

倍

。 量

容尘量是指在额定风量下达到终阻力时过滤器内部的积尘量。 2．过滤器在空气净化系统中的应用 在空气净化系统中从吸人新风开始，一般分为三级过滤：第一级使用初效过滤器，第二级使用(高)中效或亚高效过滤器，第三级使用(亚)高效过滤器。个别也可能分为四级，即在第三级之后再增加一

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级高效过滤器。通常把不同效率的过滤器配合使用。洁净度为100 000级及高于100 000级的空气净化处理，应采取初效、中效、高效空气过滤器三级过滤，其中100 000级空气的净化处理也可采用亚高效空气过滤器代替高效过滤器，洁净度低于300 000级的空气净化处理可采用初效、两道中效过滤。洁净度300 000级的介于两者之间，但在设计中往往在末端采用(亚)高效过滤器，只是换气次数

较

低

而

已

。

以高效空气过滤组合为例，系统的运转过程一般如图2—3所示。室外新鲜空气(或称新风)经初效过滤器过滤后与洁净室的回风混合，经空调器调节温度、湿度，再通过中效过滤器和高效过滤器过滤，进入洁净室内。当室内不发生有害物质时一般尽量利用回风以节(

二省

)

能气

源流

组和

织

投

与

资换

。 气

为了特定目的而在室内造成一定的空气流动状态与分布，通常口叫做气流组织。一般来说，空气自送风口进入房间后首先形成射人气流，流向房间回风口的是回流气流，在房间内局部空间回旋的则是涡流气流。为了使工作区获得低而均匀的含尘浓度，洁净室内组织气流的基本原则是：最大限度地减少涡流；使射人气流经过最短流程尽快覆盖工作区，希望气流方向能与尘埃的重力沉降方向一致；使回流气流有效地将室内灰尘排出室外。可见洁净车间与一般的空调车间相比是完全不同的。空调车间为了获得均匀的温度、湿度而用紊流度大的气流方式，使射流同室内原有空气混合，并把工作区置

于

空

气

得

到

充

分

混

合

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后的回流区内。

目前洁净室采用的主要气流组织有乱流、层流(包括单向流、平行流)和1

矢

流．

三

种

乱

方

式

。 流

乱流方式主要是利用稀释作用，使室内尘源产生的灰尘均匀扩散而被“冲淡”。它的原则是满足工艺和人的卫生要求，避免涡流把工作区外的灰尘卷入工作区，以减少药物的污染机会。一般采用上送下回的形式，使气流自上而下，与尘粒重力沉降方向一致。 乱流方式由于受到送风口形式和布置的限制，不可能使室内获得很大的换气次数(相对于平行流来说)，且不可避免地室内存在涡流，因而室内洁净度不可能很高，可达到1000级至300 000级。在一定的换气次数下，室内洁净度取决于人员的多少及其动作状态。乱流方式的洁净室构造简单，施工方便，投资和运行费用较小，因而药品生产上大多数洁净室都采用此方式。 2

．

层

流

层流方式是指流线平行、流向单一、具有一定的和均匀的断面速度的气流组织方式，送人房间的气流充满整个洁净室断面，它像“活塞作用”那样把室内随时产生的灰尘压至下风侧，再把灰尘排至室外。由于这种方式是以要求室内断面上有一定风速为前提的，所以洁净室在净化空调系统开动后能立即(1min以内)达到稳定状态。当室内污染发生时即能迅速排走，不致扩散而影口向洁净度。 层流方式分为垂直层流和水平层流两种。 (1)垂直层流 在天棚上满布高效过滤器，回风可通过格栅地板，空气

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经过操作人员和工作台时可将污染物带走。由于气流为单一方向，故操作时产生的污染物不会落到工作面上去，可在操作区保持无菌无尘，达到100级洁净度。若以侧墙下部回风口代替格栅地板，气流方式改为“全顶送风侧下回风”，只要回风口位置足够低的话，则在地面以上0.8～1.Om高度处的气流仍可保持层流特性，为准垂直层

流

方

式

。

(2)水平层流 在一面墙上满布高效过滤器作为送风墙，对面墙上满布回风格栅作为回风墙。洁净空气沿水平方向均匀地从送风墙流向回风墙。操作面离高效过滤器越近，能接受到最干净的空气，可以达到100级洁净度，依次下去便可能是1000级、10 000级。不同地点

可

能

得

到

不

同

级

别

的

洁

净

度

。

此外诸如洁净工作台、层流罩、层流隧道等局部净化装置也有垂直层流及水平层流方式，其原理与上述没有什么差别，供局部洁净环境下操作的工序使用。同理的还有移动式 (水平)层流台、自净器等净化设备。 3

．

矢

流

矢流方式是一种新型的气流组织方式，也叫辐流、斜流，是采用弧形送风口送风，于侧上角送风，对侧下角回风。它的净化功能不同于乱流方式的掺混稀释作用，也不同于层流方式的时均流线平行的活塞作用，而是靠流线不交叉的气流的推动作用，将室内污染物排出室外。矢流方式可以达到100级洁净度，但其弧形送风口面积只为层流方式满布高效过滤器的送风面积的1/3，设备的投资和能耗也

大

大

减

少

。

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当产品要求洁净度为100级时，选用层流流型(或矢流流型)；当产品要求洁净度为1000～300 000级时，选用乱流流型。垂直层流的送、回风方式是顶送下回，水平层流的送、回风方式是侧送侧回；乱流洁净室的送＼回风方式为顶送(双)单下侧回、上侧送下侧回、上送上回。根据药品生产企业净化工程的实践，对不同级别的洁净室(区)所采用的送、回风方式和 换气次数可参见表2—6。 换气次数为送风量与房间体的比值。虽然《规范》(1998年修订)及其附

录

对

换气次数未作规定，但洁净室的送风量是根据自净时间计算出来的。确定洁净室换气次数，需对各项风量进行比较，取其中的最大值——

根

据

洁

净

要

求

所

需

之

风

量

： ；

——根据室内热平衡和稀释有害气体所需之风量； ——

根

据

室

内

空

气

平

衡

所

需

风

量

。

从洁净技术和节能角度讲，采用上送下回的气流组织形式比较合适

，

但

不

是

固

定不变的。若受设备和建筑隔断(如玻璃隔断)限制，布置有困难时，对100 000级以下的洁净室亦可采用上送上回的气流组织形式。鉴定洁净室(区)是否达到GMP规定的空气洁净度，应以测试数据为准——GMP要求对生产环境进行静态测试和动态监控。上送上回气流有布置方便、节约投资、施工简单等优点，如清洁走廊、中间库等不产生尘源的房间完全可以采用上送上回的气流组织。国内药品生产企业中有许多这样的工程实践。但是走廊回风无论对无菌

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药品还是非无菌产品(如固体制剂)的洁净室来说都是不合适的，容易产生交叉污染或倒压，药品生产企业不应推荐使用。 (

三

)

压

力

控

制

洁净室染菌，往往是室外污染空气通过吊顶处风口及灯框处的缝隙流

人

室

内

而

引起的。为了维持洁净室的洁净度免受邻室的污染或者污染邻室，在洁净室内应维持一个高于邻室或低于邻室的空气压力，同时为了防止外界污染物随空气从围护结构的门窗或其他缝隙(如灯框)渗入洁净室内，以及防止当门开启后空气从低洁净区流向高洁净区，必须使洁净室对相邻房间或走廊维持一个正的静压差(正压)，有时则需要维持负的静压差(负压)。这是空气净化中的又一项重要措施。 例如表2—7所示，某工厂洁净室当相对于邻区的压差从5.3Pa(0.54mmH20)降至一12.1Pa(－l.24mmH2O)时，尽管把换气次数从l7次/h增至41次/h，而室内含尘浓度仍然 从116粒/L增加表

到

891

粒

/L

。

2－7 洁净室内压力变化对洁净度的影响

针对室内不同洁净度的房间而言，我国《规范》规定其静压差≥5Pa(0.5mmH2O)

；

而洁净区与非洁净区之间静压差应≥10Pa(1.0mmH2O)。但对于工艺过程产生大量粉尘或有害、易燃、易爆物质的工序，其操作室与其他房间或区域之间应保持相对负压。这时，可将走廊做成与生产车间相同的净化级别，并把静压调得高一些，使空气流向产生粉尘的

房

间

。

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此外，制造或分装青霉素等药物的洁净室有特殊要求，既要阻止外部

污

染

的

流

人，又要防止内部空气的流出，因此室内要保持正压，与相邻房间或

区

域

之

间

则

要

保

持

相

对

负

压

。

如某10 000级洁净室相对100 000级的邻室来说，其正压值应大于5Pa，但相对于室外及吊顶来说，其正压值应大于l0Pa。药品生产企业的洁净室，无论是无菌药品还是固体制剂，都不宜采用余压阀。无论何种形式的余压阀总有缝隙存在，在净化空调系统停止运行

时

可

能

引

起

倒

灌

，

同时余压阀装在走廊内与建筑不协调，影响美观及清洁。 正(负)压值的选择应合理。正压值过高时对外泄漏的风量损失随之增

长

，

向

外

开门也很费力。在工程实践中往往还有因压力过高造成彩钢板吊顶掀起的情况，这与回风口面积设置过小也有极大的关系。 有时因为需要的压差太大，不容易办到，就要加以辅助措施，如设置气

闸

室

缓、

气

幕

室冲和

空

气

室吹

淋

室

、 。

产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理后仍不能避免交叉污染时，其空气

净

化

系

统

不得利用回风。防爆区的空气也不能采用循环风(回风)。 10 000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越洁净度较低级别区域

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。

药品生产企业的净化空调系统有自己的特点，如不宜采用走廊回

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风，不宜采用

余压阀，产尘量大的洁净室应保持相对负压等就不同于其他行业。上送上回的气流组织虽然不尽人意，但比采用走廊回风的方式在防止(

交四

叉

)污

染综

方

面合

却净

要

好化

得措多

。 施

空气洁净技术是一项综合性的措施，解决交叉污染还必须从工艺、设

备

、

建

筑

等方面考虑。如对容易产尘的工艺操作，在设计、设备、管道和容器选用时要强调密闭性能良好；室内凡有缝隙的地方都要强调密封；对产尘量大的设备，如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包衣等设备应采用除尘措施；对工艺管道、公用工程管道采用技术夹层、管道竖井、技术夹墙等暗敷方式，使生产环境减少积尘点

，

等

等

。

生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空

气

净

化

系

统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。如头孢药品与其他非头孢药品生产时合用一个空调净化系统，两者交替时应对空调器作去头孢污染处理。其方法如下所述。 ① 先加水配制5％的氨水溶液或0.lmol/L的氢氧化钠溶液，pH值约

为

12

。

②拆下空调器内的所有过滤器，用水彻底清洗空调器内的部件、盘管和风机，然后用浸有氨水溶液或氢氧化钠溶液的布揩洗，擦不到的

部

位

可

用

氨

水

喷

洒

至

全

部

湿

润

。

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③关闭空调器上的所有送风、回风、新风阀门及检修门，让碱液在空

调

器

内

密

闭

4h

以

上

。

④用热水彻底清洗空调器，直至没有碱液残留。 ⑤用棉签擦拭空调器部件，取样送实验室分析。如测试不合格，可反复按上述方法清洗几次直到无头孢残留物。⑥更换过滤器后即可使

用

。

⑦末端高效过滤器和风管可以采用通氨气熏蒸的办法来去除头孢污染。这种混用空调器的系统末端必须装有高效过滤器。 三1系

、．统

空空划

分气调的洁

净净原

技化则

术系和

的统方

法具的如体

应划下

用 分 ：

①按不同的药品剂型划分，因各剂型对净化空调的要求不同； ②按不同的空气洁净度等级划分，不同洁净度级别的洁净室对空调参

数

均

有

不

同

的

要

求

；

③高效净化系统与中效净化系统要分开设置，因系统中高效过滤器与中效过滤器在运行时阻力变化不同； ④⑤

按按

楼运

层行

或班

平次面

不分

区同

划划

分分

； ；

⑥对青霉素类、头孢类、激素类和抗肿瘤药物应防止交叉污染，要设

独

立

的

空

调

系

统

；

⑦为便于对各生产区风量和温度、湿度的调整、控制，空调系统不宜过大，一般风量不宜超过

40 000m3/h。

上述空调净化系统的划分只是一般原则，在工程实践中往往需根据

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具体情况决定。如不同洁净度级别的系统也可划在一起，按洁净度级别高的要求设计，级别低的房间可采用较小的换气次数；不同药品剂型的系统也可划在一起，按空调参数要求严的设计；高效净化系统或中效净化系统也可划在一起，采用不同压头的风机，等等。现代空调洁净技术的发展完全可以做到这一点。 2.

固

体

制

剂

(

以

片

剂

生

产

为

例

)

片剂生产的空调系统除要满足厂房的净化要求和温度、湿度的要求外，重要的一条就是要对生产区的粉尘进行有效控制，防止粉尘通过空气系统发生混药或交叉污染。交叉污染发生的最大原因在于称量、混合、整粒、压片、包衣等工序。对于有强毒性、刺激性、过敏性的粉尘，粉尘扩散更是严重问题。 粉

尘

控

制

的

目

的

在

于

：

——防止原辅料、中间体和成品的交叉污染； ——

对

生

产

人

员

的

防

护

；

——防止粉尘从生产区逸出并污染环境。 为了减少粉尘扩散，除了在工艺上要减少手工操作和暴露操作，尽量使用真空输送物料和就地清洗以外，对空气净化系统要求做到： ①在产尘点和产尘区设隔离罩和除尘设备，首先要在发尘源附近就地

排

除

粉

尘

；

② 控制室内压力，产生粉尘的房间应保持相对负压； ③

合

理

的

气

流

组

织

；

④ 对多品种换批生产的片剂车间， 产尘量大的房间若没有净化措施

则

不

宜

采

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用循环风。

3．最终不可灭菌的无菌产品(以粉针剂生产为例) 由于粉针剂生产的最终成品不作灭菌处理，主要工序需处于高级别洁

净

室

中

，

如瓶子灭菌、冷却、分装、加盖等产品暴露于空间的工序均需处于100

级

层

流

保

护

下

。

粉针剂的主要生产工序温度为20～ 22℃ ， 相对湿度＜ 40％ 。粉针剂生产的工艺净化设备主要有： ① 粉针剂生产流水线， 有灭菌隧道、分装机、轧盖机的空气净化装置；②粉针生产层流带。 对此类产品的生产环境各国的要求不尽相同， 如欧洲(EU)将环境分为个

以等

下级

四 。

——A级(相当于100级)：通常用于药品分装、洗橡塞、安瓿瓶或西林瓶暴露的环境。通常装有层流罩，在工作面的层流风速达到均匀

的

0.45m/s

土

20

％

。

——B级(相当于100级)：用于无菌操作的准备及A级层流罩的环境

背

景

。

——C级(相当于10 000级)：无菌生产的清洁区域，如走廊、溶液的过滤等。——D级(相当于100 000级)：用于洗瓶、隧道烘箱的环

境

等

。

表2— 8为欧洲空气洁净度级别对悬浮粒子的规定。 表 2－8 欧洲(EIT)空气洁净度级别对悬浮粒子的规定 在应用空调净化系统时，必须分清相同空气洁净度级别下的无菌室

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和非无菌室

(无尘室)，它们的功能是不同的。必须考虑工艺排风(如隧道烘箱)与空调净化系统的风量平衡，特别是当工艺排风停止运行时引起的无菌

室

风

量

失

调

或

空

气

倒

灌

。

4．最终灭菌药品［以大容量注射剂(≥50m1)生产为例］ 大容量注射剂(大输液)的生产主要包括送瓶、洗瓶、灌装、配液、薄膜、胶塞、铝盖处理、轧盖、灭菌、灯检、包装等工序。对空气洁净度其灌装工序要求100级，稀配、滤过工序为10 000级，浓配工序为100 000级。国外从近几年的研究调查中提出如下观点：①环境空气中微粒对瓶装大输液污染影响极小，不是影响其澄明度的主要因素；②瓶装大输液中所存在的颗粒物，是在产品灭菌后由胶塞和瓶子上剥落下来的；③对最终要灭菌的大输液其关键在于产品要灭菌。所以输液剂生产车间的洁净重点应放在直接与药物接触的开口部位，放在产品暴露于室内空气的生产线(如洗瓶、瓶子运输等处)，而不要追求整个车间的高标准。 输液剂生产车间的潮湿问题主要是配药工序和消毒工序的蒸汽外溢和各

工地序

面温

度积和

水湿

度造要

成求

如的下

。 ：

100级、10 000级区 温度20～23℃，相对湿度55％～60％； 100 000级辅助生产 温度23～26℃，相对湿度55％～65％。 工艺净化设备主要有：①洗瓶、烘瓶联动机上的空气净化装置；②灌空

气

装

净

机化

装

上

置

的 。

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同时还需注意100级洁净室内不得设置地漏。在灌装机的层流罩下同样不得设置地漏，但可以在层流罩外的10 000级区域内设置可消毒带水封的有盖不锈钢地漏，或在100级层流罩下设置带水封的下

水

口

，

直

接

与

设

备

相

连

。

第三节空气净化系统的验证一、空气净化系统验证的组成 1受

控，环

受境

需

控验

环证

的

境区

域验

有

证 ：

——100级无菌区域(如无菌制剂的灌装区，相当于欧盟EU的A级

)

；

——100级洁净区域E相当于EU的B级(静态)]； ——10 000级洁净区域［相当于EU的B级(动态)和C级(静态)]； ——100 000级洁净区域［相当于EU的C级(动态)和D级]； ——300

000

级

洁

净

区

域

。

受控环境的洁净度主要是靠空气净化系统来维持的，所以受控环境的验证首先就是空气净化系统的验证。 2

．

空

气

净

化

系

统

验

证

由测试仪器校准、安装确认、运行确认、洁净度测定(验证)等几方面

组

成

。

在验证中需作仪器仪表校准的设备有：①制药设备；②公用设备；③

验

证

用

设

备

和

仪

器

。

空气净化系统涉及的设备主要有：空气处理设备(空调器)、除湿机3

、．

层空

流气

罩净

、化

洁系

净统

工验

作证

台的

等文

。 件

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任何验证都需要各相关部门的共同协作才能完成，此外还需统一的程序和标准、正确的取样方法和分析方法。国外一些大的制药公司经过数十年的积累，已形成了一整套标准的操作程序，用于指导验证的实施，同时也便于新来者迅速掌握。国内企业也应当在实践中不断总结，构成自己的文件体系。这些文件除《规范》、国家标准、行业标准外，企业还可以制定严于国家标准和行业标准的企业标准空

气

净

化

系

统

验

证

的

文

件

如

下

。 。

(1)验证管理程序方面的文件 如空气净化系统验证的责任和定义(各相关部门的责任)。大容量注射剂(大输液)的生产主要包括送瓶、洗瓶、灌装、配液、薄膜、胶塞、铝盖处理、轧盖、灭菌、灯检、包装等工序。对空气洁净度其灌装工序要求100级，稀配、滤过工序为10 000级，浓配工序为100 000级。国外从近几年的研究调查中

提

出

如

下

观点：①环境空气中微粒对瓶装大输液污染影响极小，不是影响其澄明度的主要因素；②瓶装大输液中所存在的颗粒物，是在产品灭菌后由胶塞和瓶子上剥落下来的；③对最终要灭菌的大输液其关键在

于

产

品

要

灭

菌

。

所以输液剂生产车间的洁净重点应放在直接与药物接触的开口部位

，

放

在

产

品

暴露于室内空气的生产线(如洗瓶、瓶子运输等处)，而不要追求整个车间的高标准。输液剂生产车间的潮湿问题主要是配药工序和消毒工序的蒸汽外溢和地面积水造成的。

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各工序温度和湿度要求如下：

100级、10 000级区 温度20～23℃，相对湿度55％～60％； 100 000级辅助生产 温度23～26℃，相对湿度55％～65％。 工艺净化设备主要有：①洗瓶、烘瓶联动机上的空气净化装置；②灌空

气

装

净

机化

装

上

置

的 。

同时还需注意100级洁净室内不得设置地漏。在灌装机的层流罩下同样不得设置地漏，但可以在层流罩外的10 000级区域内设置可消毒带水封的有盖不锈钢地漏，或在100级层流罩下设置带水封的下水口，直接与设备相连。

任何验证都需要各相关部门的共同协作才能完成，此外还需统一的程

序

和

标

准

、

正

确

的取样方法和分析方法。国外一些大的制药公司经过数十年的积累，已形成了一整套标准的操作程序，用于指导验证的实施，同时也便于新来者迅速掌握。国内企业也应当在实践中不断总结，构成自己的文件体系。这些文件除《规范》、国家标准、行业标准外，企业还可以制定严于国家标准和行业标准的企业标准。 空

气

净

化

系

统

验

证

的

文

件

如

下

。

(1)验证管理程序方面的文件 如空气净化系统验证的责任和定义(各相

关

部

门

的

责

任

)

(2)与验证一致的标准和规定 如关于浮游菌采样仪的规定；无菌区域浮游菌的日常监测方法；最初无菌实验失败的调查和成品处理；洁

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净室和无菌实验室的设计标准；培养基灌装试验的环境监测计划；高效过滤器的完整性试验；设备去污染(如青霉素＼头孢菌素)的要求

和

方

法

。

(3)空气净化系统安装确认、运行确认和验证指南 用于指导验证方案的编写和组织实施。如空气净化系统确认(包括安装确认和运行确认)指南；空气净化系统验证指南。(4)参考分析方法 如浮游菌、沉降菌测定培养皿的准备；环境监测用培养基的培养试验；缝隙式、离心式浮游菌采样仪的使用方法；房间清洁的一般规定；微生物污染剂的培养基灌装、培养挑战性试验和识别；表面微生物监测的罗达克培

养

皿

(直

接

接

触

法

)使

用

方

法

。

(5)验证报告的编写规定、归档等方面的二

、

空

气

净

化

系

统

测

试

仪

器

的

SOP。 校

准

在空气净化系统的测试、调整及监控过程中，需要对空气的状态参数和冷、热介质的物理参数、空调设备的性能、房间的洁净度等进行大量的测定工作，将测得的数据与设计数据进行比较、判断。这些物理参数的测定需要通过比较准确的仪表及仪器来完成。空气净化系统测试的主要仪器仪表举例如下。 1

．

测

量

温

度

的

仪

表

①玻璃管液体(水银、酒精等)温度计——较常使用； ②③④2

双．

热电金测

属量

空电阻自气动相偶

温记对温

度录湿

温度度

计计度的

计仪

； ； 。 表

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①普通干湿球温度计；

②通风干湿球温度计(带小风扇的干湿球温度计)； ③毛发湿度计，包括：a．指示式毛发湿度计；b．自动记录式毛发式

湿

度

计

；

④自动记录式温湿度计(自动记录式温度计和自动记录式毛发湿度计的组合体，但记录纸和自动记录钟为两者公用)——在药品生产企业广3①②

．

叶转

杯泛测

量轮

式

使风风

风速速速用的

仪仪仪

。 表 ； ；

③。热电风速仪，包括：a．热传式热电风速仪；b．热球式热电风速4①U②

仪，形杯

测压

力形——

量计较风——压

常压较力

使的常

使计用仪用

。 表 ； ；

③倾斜式微压计加上毕托管(测压管)——较常使用； ④⑤5

气．

补压空

计气

偿(净

用化

式来系测统微量常大用压气

压电

计力工

)仪

； 。 表

①转速表，用来测量风机、电机等设备的旋转速度； ②空调调试常用的电工仪表，如万用表、电压表、电流表、钳形电流表、瓦特表＼单相调压器、标准电阻箱、微调电阻箱、惠斯登电桥

、

凯

尔

文

电

桥

等

。

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6．直接测量风量的仪器

用采测量送风口及回风口风量的仪器(风量测定罩)，合资企业使用较7

．

层

流

罩

等

设

多备

上

使

用

的

微

压

。 表

为测定层流罩等净化设备上的风压，从而监控高效过滤器的阻力情况，或者测定洁净房间的压力，可将微压表装在净化设备上或房间的墙上，直接读得风压值，并加以记录。 此类微压表有两种：①普通微压表；②电接点微压表。

在微压表上有上、下限两根报警指针，按需要设定房间风压的上、下限后，若实际风压超过两极限，通过蜂鸣器会发出报警声。 8

．

高

效

过

滤

器

检

漏

用

仪

器

①检漏仪(光度计)加上气溶胶发生器——国外广泛使用； ②9

尘．

埃洁

粒净

子室

计洁

数净器度加

上测

大定

气用

尘仪

。 器

粒子计数器——国内外均广泛使用。 10

．

细

菌

采

样

用

仪

器

①浮游菌采样仪器，包括：a．浮游菌采样器(狭缝法、转盘法等)；b

．

便

携

式

离

心

式

微

生

物

采

样

器

。

②沉降菌采样仪器，主要是90mm玻璃培养皿和各种培养基。 11

。

其

他

测

试

仪

器

①测定噪声等级的带倍频程分析器的声级计； ②测定照度水平和照度均匀性的便携式照度计。

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空气净化系统调试及验证的仪器仪表种类和规格很多，但使用单位不必一一配齐，有些是专业测试单位所配备的。 为保证设备运行正常、测试可靠，首先要检验测试仪器动作是否准确。一般来说，凡是仪表都必须进行校准，按照国家《计量法》的规定和验证的要求对计量仪表进行检定，即使是标明符合国家标准的器

具

也

不

例

外

。

由于各单位选用的仪器品种、规格不同，可按仪器说明书上的要求定期校准，使用单位不能做的，可送到专门的计量检定机构去完成

。

所有仪器仪表的校准必须在设备确认及环境监控前完成，并记录在案，作为整个验证的一个重要组成部分。 三

、

空

气

净

化

系

统

的

安

装

确

认

医药工业根据生产工艺的特殊用途，对生产环境提出了一定的要求，如室内的温度、相对湿度、空气的气流速度及洁净度，空气净化系统就是将空气处理成要求的状态后送人房间内，以满足上述要求。所以空气净化系统是由空气处理装置(包括热源)、空气输送和分配设备等组成的一个完整的系统，该系统能够对空气进行冷却、加热、加湿、干燥和净化处理，还能对空气进行消毒处理，能消除传人房间的噪声；空气净化系统的运行应能进行自动控制和检测。对100 000级以上洁净度的房间，均需在风管末端安装高效空气过滤

器

或

亚

高

效

空

气

过

滤

器

。

另外，有些药品需要有较低的相对湿度，而传统的冷冻去湿法只能使相对湿度达到 50％左右，要想获得更低的相对湿度必须采用化学

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处理的方法，常用的就是采用氯化锂转轮除湿机。注意不能把各种类

型

的

除

湿

机

直

接

放

在

洁

净

室

内

。

图2－4所示是带除湿机的空气净化系统。洁净室竣工以后和投产以后都需要进行性能测定及验收，在系统大修或更新时也要进行测定。在测定之前对洁净室的概况必须全面了解，主要内容包括：净化空调系统和工艺布置的平面图、剖面图及系统图；对空气环境条件(洁净度级别、温度、湿度、风速等)的要 求；空气处理方案；送回风、排风量及气流组织；人、物净化方案

；

洁

净

室

的

使

用

情

况

；

厂区及其周围污染情况等，以资测定后分析影响环境条件的因素。 凡测定中所用的一切仪器设备必须按规定进行检定、校准或标定。测定之前必须对系统、洁净室、机房等处进行全面清扫，在清扫和系统初步调整后连续运行一段时间，然后进行检漏等项目测定。 空气净化系统验证与施工验收有许多共同之处，有联系也有区别。施工验收主要是项目竣工后对设计及施工质量的评价，其测定的项目较多；验证却是证明该空气净化系统是否能达到GMP 及生产的要求。验证在工程竣工、验收后进行，有些测定项目两者可以共用，但验证在运行后还要定期做；另外从文件上看，验证的测定项目不必像工程竣工验收这么多，但必须包括安装及运行两方面的数据

。

1．空气净化系统安装确认(IQ)所需的文件 ①由质量部门及技术部门认可、批准的环境控制区平面布置图及空气流向图，包括各房间的洁净度(含100级层流罩)、气流流向、压

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差、温度及湿度要求、人流和物流流向。②受控环境空气净化系统划

分

的

描

述

及

设

计

说

明

。

③测试记录和操作规程，包括：a．空调设备及风管的清洁规程和记录 b．高效过滤器检漏试验和报告；c．仪器及仪表检定记录 d．空气净化系统操作规程及控制标准。 2．空气净化系统安装确认的主要内容 安装确认的主要内容有：空气处理设备的安装确认，风管制作、安装的确认，风管及空调设备清洁的确认，空调设备所用的仪表及测试仪器的一览表及检定报告，空气净化系统操作手册，标准操作规程(SOP)及控制标准，高效过滤器的检漏试验。 (1)

空

气

处

理

设

备

的

确

认

空气处理设备(主要是空调器和除湿机)的安装确认主要是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及安装规范。检查的项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。设备供应商应提供产品合格证及盘管试压报告，安装单位应提供设备安装图及质量验收标准。 (2)

风

管

制

作

、

安

装

的

确

认

空气净化系统是通过风管将空气处理设备、高效过滤器、送风口、回风口等末端装置连接起来，形成一个完整的空气循环系统，因此风管的制作亦是重要的一环。风管制作、安装的确认主要是对照设计流程图检查风管的材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向等。这个过程其实是在施工过程中完成的。 医药工业洁净室空调系统的风管宜采用镀锌薄钢板、PVC板、不锈

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钢板，不宜采用玻璃钢风管。风管的保温应采用不燃型的保温材料。空气输送系统应根据防火区的划分在风管上安装防火阀。一般来说，净化空调系统风机的转速和压头都较高，需安装适用于净化系(3)

风

统管

及

的空

调

消设

备

声清

洁

器的

确

。 认

洁净度大于300 000级的空气净化系统通风管道必须进行清洁，一般在风管吊装前先用清洁剂或酒精将内壁擦洗干净，并在风管两端用纸或PVC封住，等待吊装。空调器拼装结束后，内部先要清洗，再安装初效及中效过滤器。风机开启后运行一段时间，最后再安装末

端

的

高

效

过

滤

器

。

上述(1)、(2)、(3)项的确认，国家已有完整的施工验收规范，可以参照现行的《通风与空调工程施工及验收规范》 (GBJ 243—82)、 《通风与空调工程质量检验评定标准》 (GBJ304—88)和《洁净室施工及验收规范》 (JGJ71—90)，按照合理的施工程序进行验收。这些规范是各行各业通用的规范，检测项目比较多，药品生产企业可根据GMP

及

验

证

要

求

选

取

检

测

项

目

。

(4)空调设备所用的仪表、测试仪器一览表及检定报告 空调设备包括空调器及除湿机，安装在这些设备上的仪表主要有压力表、流量计、风压表等。空气净化系统的测试仪器有风速仪、风量计、微压计、粒子计数器、微生物采样器等。 所有这些仪表、仪器均要列表，写明用途、精度、检定周期，并附上

自

检

合

格

证

书

或

外

检

合

格

证

书

。

(5)空气净化系统操作手册、SOP及控制标准

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这些内容包括由制造商提供的空调器、除湿机、层流罩等设备的操作手册、技术数据，由空气净化系统管理部门编写的环境控制、空调器操作等的SOP，以及控制区温度、湿度、洁净度的控制标准。 (6)①

高

效检

过

滤漏

器

的的

检

漏目

试

验 的

高效过滤器检漏测定的目的是为了通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。 在洁净室中，高效过滤器是实现高洁净度空气净化的关键设备。 100 000级以上洁净度级别的洁净室普遍采用高效过滤器(HEPA)，但高效过滤器安装后能否达到设计要求，在很大程度上取决于HEPA的安装质量。在实践中有许多洁净室其设计是合理的，但工程安装结束后却未达到预定的效果，检测发现不是污染粒子超标，就是细菌数超标，并且还往往找不出真正原因。其实此类事情的发生，往往是由于HEPA过滤器安装不合理引起的。HEPA过滤器效率虽很高，但过滤器的本身内部有小孔洞，或者安装不严密形成微小裂缝都能使净化效果严重恶化。因此，高效过滤器安装或更换后，必须对过滤器和安装连接处进行检漏。 我们知道，空气净化处理的对象是粒径≥0.3μm或0.5μm以上的悬浮粒子以及附在上面的微生物。这些悬浮粒子或活生物性粒子肉眼看不到，小得足以通过高效过滤器及安装处的缝隙流入洁净室，缝隙较粒子的尺寸来说要大得多，但通常针孔大的孔洞及不规则的狭缝也是凭肉眼看不见的。这样就提出了一个问题：我们如何知道高效过滤器及安装处是否泄漏?漏在何处?泄漏量是否影响房间的洁净

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度?

检漏试验是粒子测定的基础，其重要性决不亚于粒子测定。如美国联邦标准209A及209B中都先后明确指出：若层流装置过滤器的泄漏试验和空气流速测试均符合规定，则通常可以认为该层流装置的空气污染程度是令人满意的。这说明如果检漏和空气气流的均匀性经检测是合格的，那么洁净度不难达到；并且此两项运行检验比在含极少微粒的部位进行微粒计数测定的做法更有意义。美国国家安全基金会(NSF)的NO49号文件关于“生物安全工作台标准”中亦只对检漏和气流速度的检测作了明确的规定和要求，而对洁净度的粒子检测未作规定，其道理也在于此——经检漏、堵漏后，高效过滤器安装无缺陷，且气流速度达到了规定要求，气流不均匀度也在规定的控制范围内，是均一的、涡流最小，则洁净度当然就有了保证，因此也不一定要检测了。由此可见检漏测试的重要性。 国外通过长期的研究和实践，对过滤器及其组成的过滤装置进行检漏

测

试

已

标

准

化

了

。

他们普遍采用气溶胶作为尘源，与气溶胶光度计配合使用的检漏方法(也有用大气尘作为尘源与粒子计数器配合检漏的)。常用的气溶胶有邻苯二甲酸二辛酯(DOP)、聚α－烯烃(Ploy－Alpha－Olefin，简称PAO)等。因为光度计读数为瞬时读数，便于扫描，巡检速度 快；而粒子计数器读数为累积读数，不利于扫描，巡检速度慢，另外由于在被测高效过滤器上风侧往往大气尘浓度较低，需补充发烟才能明显、容易地发现泄漏，而因此气溶胶光度计检漏法恰恰弥补了粒子计数器法检漏的不足之处，因此前者采用较多。国外过去广

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泛采用

DOP法检漏，由于DOP具有致突变性，现国外已用一种商品名为Emery3004的合成烯烃(PAO)作为气溶胶，但DOP仍可作为替代物

，

它

们

的

检

漏

原

理

是

一

致

的

。

我国医药行业在改革开放以来建立了许多合资企业，它们在洁净室中也对高效过滤器进行检漏试验，现以PAO检漏法为例介绍高效过滤②PAO

器

的

法检

漏

方检

法

。 漏

确定高效过滤器本身及其安装是否有明显的渗漏，必须在现场对以下

几

处

进

行

测

试

：

a，过滤器的滤材；b．过滤器的滤材与其框架内部的连接；c．过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；d．支撑框架和墙壁或

顶

棚

之

间

。

PAO法检漏的仪器有：尘源、气溶胶发生器、气溶胶光度计。 PAO法检漏的尘源就是PAO溶剂。加热后使之雾化，喷雾后粒子呈

球

形

。

气溶胶发生器即为产生烟雾的装置。PAO溶剂倒人发生器容器后，在一定的加热条件(通常为39℃左右)和压力条件(一般为o.1MPa左右，为安全起见需用氮气)下，产生的 气溶胶烟雾被送人高效过滤器

上

风

侧

。

气溶胶光度计即测定和显示气溶胶浓度的仪器。要求其灵敏度至少要

达

到

80×10

－

3μg/L

。

PAO法检漏的工作原理是：在被检测高效过滤器上风侧发生PAO

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气溶胶作为尘源，在下风侧用光度计进行采样，含尘气体经过光度计产生的散射光由光电效应和线性放大转换为电量，并由微安表快速显示。采集到的空气样品通过光度计的扩散室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，光度计便可测得气溶胶的相

对

浓

度

。

由此而知，PAO试验实际测得的是高效过滤器的穿透率，而高效过滤器其效率与穿透率存在以下的关系： K式中 α——

高＝

(1

－

α)×100

％

K——高效过滤器穿透率，％；

效

过

滤

器

效

率

，

％

。

在空气净化工程中，PAO法主要用于HEPA过滤器和亚高效过滤器安装后的泄漏试验，尤其对于要求10 000级或更高洁净度的层流或乱流洁净室来说，进行泄漏试验是极为重要的。 PAO泄漏试验针对层流工作台、层流罩、自净器以及制药厂用的无菌隧道、灌装线等

设

备

上

的

高

效

过

滤

器

。

图2—5表示用扫描巡检法对系统的HEPA过滤器及层流工作台进行PAO法检漏。在HEPA过滤器的进风侧(上游侧)引入PAO气溶胶，系统检漏可直接把PAO烟雾放人空调器内，注意不要被空调器内的过滤器吸附。对线性读数光度计来说，PAO在过滤器上游侧发放的浓度一般为10～20μg/L即可，也有用30～40μg/L的，但浓度一高，PAO就有可能粘在HEPA的滤料上，反而影响使用。浓度达到80～100μg/L，这种粘住的危险性会成倍增加。 但若PAO发生器较小，达不到规定的浓度，可放在被测HEPA过滤

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器的静压箱内，对于层流工作台可直接放人风机吸人口，然后立即用光度计的采样头扫描过滤器的出风侧以及支架。 采样头离过滤器距离约2～4cm，沿着过滤器内边框等来回扫描，巡检速度约在3～5cm/s以下。当上游浓度正确，连10－3μg/L的微小渗漏都可在光度计上反映出来。泄漏处经用环氧树脂硅胶堵漏或螺栓紧固以后再进行扫描巡检，仪表指示为“0”，表明漏点 已被堵住。一般是一边扫描一边堵漏，只要仔细不会漏检，检查一个过滤器在5min内就可完成，而用粒子计数器检漏需用lh左右，且由于上游侧浓度偏低容易漏检。高效过滤器PAO渗漏试验主要是检查过滤器介质中的小针孔和其他损坏，如框架密封、垫圈密封以及过滤器构架上的漏缝。当光度计上的读数(穿透率)超过标准(如高效过滤器应小于0.01％，亚高效过滤器应小于5.00％)时就视为过滤器不

合

格

，

需

修

补

或

更

换

。

高

效

过

滤器密封处的泄漏率应为0。高效过滤器滤料泄漏处允许用专用胶水修补，但是单个泄漏处的面积不能大于总面积的1％，全部泄漏处的面积不能大于总面积的5％，否则必须更换。过滤器修理或重装

后

必

须

重

新

进

行

测

试

。

PAO试验在HEPA安装或更换后都应进行，在正常使用条件下一般每年亦至少要做一次，看其是否发生了变化。这是一件细致繁复的工作，但它是洁净度试验的重要组成部分，不容忽视。 四

、

空

气

净

化

系

统

的

运

行

确

认

空气净化系统的运行确认(OQ)是为证明空调净化系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。在安装确认阶段，除

欧阳化创编 2021.02.06

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做PAO检漏试验需开动风机外，其余设备可以不开；在运行确认阶段，所有的空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机、除尘机也必须开动，以利于空气平衡，调节房间的压力。 1.空气净化系统运行确认所需的文件或调试报告 ①②③

空房

调间房

设温间备度

的、压

运相

行对力

调湿记试度

报记录

告录

； ； ；

④高效过滤器风速及气流流向报告； ⑤⑥

空悬

调浮

调粒

试子

及和

空微

气生

平物

衡的

报预

告检

； 。

2．空气净化系统运行确认的主要内容 空气净化系统运行确认的主要内容有：空调设备的测试，高效过滤器

的

风

速

及

气

流

流

向测定，空调调试和空气平衡，悬浮粒子和微生物的预测定。 (1)

空

调

设

备

的

测

试

空调设备主要是指空调器和除湿机。 ①空调器测试的项目是：a．风机的转速、电流、电压；b.过滤器的压

差

(

初

阻

力

)

；

。

c.冷冻水、热水、蒸汽等介质的流量(没有条件的可以不做)；d．盘管

进

出

口

压

力

、

温

度

等

。

②除湿器测试的项目是：a.处理风机和再生风机的转速、电流、电压、风量；b．蒸汽的压力或电加热的功率；巳再生排放温度。 (2)

高

效

过

滤

器

风

速

及

气

流

流

向

测

定

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高效过滤器的风速及气流流向测定可与PAO试验同时进行，并记录在

同

一

张

表

格

上

。

①高效过滤器的使用风量可按其额定风量的60％～80％选定，风速乃指出口处的面风速，一般控制在≥0.35m／s以上。若风速小于0.35m／s，说明过滤器已堵塞，应及时调换。 风速的测定及计算见下面关于风量测定的描述。 ②高效过滤器的气流流向主要用于层流工作台及层流罩的测定，将烟笔(专用来测定气流流向的烟雾)打开后放在高效过滤器的扩散板出口处，观察其流向，有条件的可用照相机将其摄下来。亦可用挂丝法(单丝丝线或合成纤维)或测气流用的量角器进行，但没有烟雾法(3)

空

调

方调

试

及

便空

气

平

。 衡

空气净化系统验证的测定内容和程序大致如表2—9所列。表中的顺序不是不可变动的，例如调整温度、湿度也可以放在洁净度测定之后进行。调整风量如已在安装中效或高效过滤器 之前进行，则过滤器安装后仍可能需要再作调整，也可以在过滤器安装后一次调整表

。

2－9 空气净化系统验证的测定内容和程序

空调调试及空气平衡要做的工作有：风量测定及换气次数计算，房间①

风风

压量

及测

温定

及度换、气湿次

度数

测的

试计

。 算

空气净化系统风量测定的内容包括测定总送风量、新风量、一次／二次回风量、排风量，以及各干、支风道内风量和送(回)风口的风

欧阳化创编 2021.02.06

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量等。测定方法：一是用皮托管和微压计测风管内风量；二是用叶轮风速仪或热球风速仪间接测送(回)风口风量，也可用风量罩直接测

得

送

(

回

)

风

口

风

量

。

验证所需要测定的是房间的风量，也就是送风口的风量，并以此来计算房间的换气次数，所以本节介绍送(回)风口风量的测定方法。其

方

法

主

要

有

以

下

两

种

。

a．风速X截面积法送(回)风口的风量是由测定截面积的面积与流经该截面上的气流平均速度相乘求得的，而截面积一般可用尺子丈量后计算出来，所以风量的测定实际上就归结为如何测定截面上的平均速度。用风速仪贴近风口处测量，依定点测量法(还有一种叫做匀速移动测量法)的要求，按风口截面大小把它划分为若干个面积相等的小块，在其中心处测量。对于尺寸较大的矩形风口，如图2—6(a)，可分为同样大小的9～12个小方格进行测量；对于尺寸较小 的矩形风口，如图2—6(b)，一般测5个点即可；而对于条缝形风口，如图2—6(c)，在其高度方向至少应有2个测点，沿条缝方向根据其长度可以分别取为4、5、6个测点；对于圆形风口，如图2—6(d)，按其直径大小可分别测4或5个点。风口的平均风速υ 按下式b

．

计直

接

算测

量

： 法

直接测量法使用的仪表是风量罩，测定方法很简单，直接将罩子套住风口就可读数(见图2—7)。这种风量罩实际上就是测压管、微压表及面积的组合。对某种型号的风量罩来说，其断面积是一定的，只要测出该断面处动压的平均值(全压与静压之差)，然后换算成风

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速υ，从而根据L＝3600Fυ可算出风量——风量罩就是基于此原理制成的，因此它的读数就是风量值(m3/h)。对于测定像散流器、扩散板、百叶格等有格挡的风口而难以计算其实际面积时，用风量罩是最方便的。测出风量后，房间换气次数N的计算同a法。 ②

房

间

静

压

差

测

定

(

风

压

测

定

)

通过风压测定，可查明洁净室和邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。这一项测定应在风量测定之后进行。 测定前应将所有的门都关闭，并开启房间中的排风机或除尘器。 |测试压差的仪器仪表有：倾斜式微压计，U 形管，微压表。 在墙壁上打一个孔洞，将测定用胶管(口径最好在5mm 以下)从孔洞中伸人室内，便可在仪器上反 映出读数来。 有条件的可在墙壁上安装微压表，可随时观察到压力变化的情况，此类表的量程一般为0～49Pa (0～5mmH2O)，用于房间压差的测定

足

够

精

确

了

(

见

图

2

－

8)

。

此外还有用薄纸条、丝线或烟雾笔隔着门缝测定的方法，这些方法简便可行，但只能定性地测得气流往哪个方向吹，不能测得室内压差

实

际

的

数

量

值

。

静压差的判断：相邻不同级别空间的静压差绝对值应＞5Pa(0.5mmH2O)；洁净室与室外的压差应＞10Pa(1mmH2O)。 ③

房

间

温

度

、

湿

度

测

定

温度、湿度测定应在风量风压调整后进行。对药品生产企业来说，房间风压有正、有负 (尤其是产生粉尘的房间)，一旦调好就不能再动。温度、湿度的测点应放在洁净室有代表性的工作区或洁净室的

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中心点。常用测量温度、湿度的仪器如下述。 a．温度：当室温波动范围≥±0.5℃时，可采用0～50℃的1/10 分度的水银温度计或干湿球温度计；当室温波动范围＜±0.5℃时，可采用上述水银温度计或15～25℃的l/100 分度的水银温度计，或者采

用

热

敏

电

阻

式

数

字

测

温

仪

表

。

b．相对湿度(RH)：当相对湿度波动范围≥±0.5％时，可采用干湿球温度计；当相对湿度波动范围＜±0.5％时，可采用氯化锂电阻式数字(4)

型其

测他

温测

仪试

表项

。 目

其他测试项目还有气流均匀性测试、诱导泄漏测试、气流流型测试、恢复能力测试、粒子扩散试验等，可根据实际需要选取。某些产品出口至欧盟(EU)时，一些国家需要求提供诱导泄漏测试及层流气①

流诱

流

导型

测泄

试漏

报

测告

。 试

确定是否有未经过滤的空气通过砖墙、天花板、灯框、风口的相互接合处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四周流人洁净工作区域(即所谓的空气“倒灌”)；确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流人洁净室。可利用光学粒子计数器进行测定

，

测

试

方

法

如

下

。

a．测量洁净室四周外、十分贴近要评估的吊顶、墙面和门口处的粒子浓度。这个粒子 (≥0.5μm)浓度至少应达到3531 个／L(100 000 个/ft3)，若粒子浓度小于此值，则可释放气溶胶以增加浓度。 b。检查建筑结构连接处的裂缝，以约2～3cm／min 的速度在离表

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面1.5～2cm 处对所有连接处进行扫描。

c．为检查大门口敞开处的气流方向，测量大门内2～3cm 处的环境

的

粒

子

浓

度

。

d．在任何开口处的前面，例如通道、灯罩和其他连接外界的接口处

重

复

上

述

试

验

。

e．在打开和关闭洁净室门的情况下重复以上试验。 f．接受标准：无结构连接处的泄漏，或者通过大门的诱导粒子浓度不应超过测得的室外粒子浓度的②

层

流

气

流

流

型

0.1％。 测

试

确定在洁净室层流洁净空气保护下气流与机械设备的相互作用，例如无菌灌装线运行时的气流流型；选择或改善气流流型，使之产生最小的湍流和最大的清除能力。可用可见的白色或黄色烟雾发生器、风速仪、照相机或摄像机进行测定。测试方法如下。 a．开动层流装置，使其正常运行。 b．在距过滤器表面2cm 处检查风速，以保证层流装置在规定的层流

速

度

(≥0.45m

／

s)

下

运

行

。

c．空气净化系统已经过风量平衡并正常运行。 d．在典型的位置释放可见烟雾。典型的位置为无菌产品或无菌原料

在

工

作

环

境

中

暴

露

的

地

方

。

e．在每个部件的上方及四周释放白色烟雾并形成流线(为了使材料或设备免受危害，可用塑料布把它们遮掩起来)，当烟雾流过机器的每

个

典

型

位

置

时

拍

摄

下

流

线

。

f．烟雾应流过这些典型的位置。如果空气由于湍流而回流，则系统

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不能接受，必须重新平衡或调节。但设备产生的微小湍流是不要紧的，只要空气不回流到典型的位置上。 g．若系统通过上述f 的测试，当烟雾产生及人员进入保护区时继续摄下流线。若在操作时烟雾回流到典型位置的任何一点，则必须建立规程来防止交叉污染。如果系统通过测试，则进入下一步的测试

。

h．确定所产生的湍流是否会将污染物从其他地方携带到流水线的关键操作点。如果能，调整气流以得到最小的湍流并迅速清洁。如果湍流不能停止，则必须考虑重新安装。如果湍流将污染物从任何地方携带到关键区域，则这套层流装置是不合适的。 i．接受标准：如果以上步骤f、g、h 的测试结果是不满意的，则层流系统不能通过验证，反之系统则是有效的，并可接受。 (5)

悬

浮

粒

子

和

微

生

物

的

预

测

定

洁净室中的悬浮粒子及微生物数的预测定是为最终的环境评价作准备，以便在测定时发 现问题及时解决；为空气平衡及房间消毒方法的进一步改进提供依据，特别是有些企业其环 境认可的检测和报告是由外单位来完成的，预测定可以做到心中有数。 悬浮粒子的测定应在空调调试及空气平衡完成后进行。微生物的测定应在悬浮粒子测定结束，房间消毒后进行。它们的测试方法详见以下“五、洁净度测

定

”

的

介

绍

。

应当说明，悬浮粒子和微生物的预测定不是控制区环境验证的必要步骤，各单位可根据 实际情况取舍。

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五、洁净度测定

验证通常是由安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)组成的，其中仪器仪表的校准 可以归属于安装确认，也可以单独成为一个组成部分，性能确认是做最后的判断。在生产或 工艺验证中，性能确认是检验该工艺过程的结果；在生产环境验证中，性能确认是对空气净 化系统是否能达到规定的洁净度做出判断，即合格还是不合格，因此性能确认也就是常规意义上或狭义上的“验证”，也就是说，平时所做的不包括安装确认及运行确认的验证实际上就 是“性能确认”。在空气净化系统验证中，为了不引起误解，我们将性能确认称为“洁净度测定”。医药工业洁净室的洁净度包括悬浮粒子和微生物两个方面，因此洁净度的测定主要进行悬浮粒子和微生物(

一

)的

悬

测浮

粒

定子

测

。 定

悬浮粒子的测定可参见国家标准GB／T 16292—1996《医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法》 (以下简称为《粒子测试方法》)，现把要1

．

点悬

浮归

粒

纳子

的

如测

定下

方

。 法

主要有显微镜法及自动粒子计数法。 (1) 显微镜法 显微镜法是用抽气泵抽取洁净室内的空气，把在测定用的滤膜表面上捕 集到的粒径中大于5μm 的粒子用显微镜计数的方法。用显微镜法测定的直径为粒子的最大直径。 (2) 自动粒子计数法 自动粒子计数法是把洁净室中粒径大于0.5μm 的粒子，按悬浮状态连续计数的方法。在自动粒子计数法中规定悬

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浮粒子的粒径等于标准粒子光散射量的球的相当直径。自动粒子计数器为了保持其特性，需定期用聚苯乙烯胶乳进行脉冲校准及流量校2

．

悬

浮

粒

准子

洁

净

度

监

。 测

悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置。一般对于高效过滤器装在末端(天花板)的空气净化系统及层流罩，只需在工作区(离地 0.7～ lm 处)设置测点即可；而高效过滤器装在空调器内及末端为亚高效过滤器(效率≥ 95％)的空 气净化系统，除在工作区设置测点外，还需在每个送风口处(离

开

风

口

约

0.3m)

设

置

一

个

测

点

。

悬浮粒子洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见《粒子测试方法》的规定。国外某些公司的做法参见本节后附录2—l 的表2—13

、

表

2—14

。

3．悬浮粒子洁净度级别的结果评定 结果评定参见《粒子测试方法》规定的两个条件。 需要说明的是，《粒子测试方法》的标准没有说明是日常监测还是验证。一般来说，验证要求应严一些，它是根据动、静比采确定合格标准的。测试状态有静态和动态测试两种。 (1) 静态测试 洁净室(或洁净I×)净化空气调节系统(空气净化系统)已处于正常运行状态，工艺设备已安装，在洁净室(或洁净区)内没有生

产

人

员

的

情

况

下

进

行

测

试

。

(2) 动态测试 洁净室(或洁净区)已处于正常生产状态下进行测试。 我国《规范))(1998 年修订)附录规定，静态条件下检测的粒子数应符

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合规定，并且应定期动态监控。虽然各级别规定的含尘浓度已和测定状态脱钩，但为了对静态下测得的含尘浓度和运行时(动态)测得的浓度关系进行比较，就需要引进一个动、静比的概念，这就是一般验证时动、静比可取(

二

)

微

生

3～5 物

之间。 测

定

微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度，以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。因此微生物的测定有

浮

游

菌

和

沉

降

菌

两

种

测

定

方

法

。

细菌通常肉眼看不见，可将它们采集或沉降到培养基中培养。细菌培养时，由一个或几 个细菌繁殖而成的一细菌团称为菌落形成单元数

(CFU)

，

亦

称

菌

落

数

。

浮游菌用计数浓度表示(CFU／L 或CFU／m3)，沉降菌用沉降浓度表(

皿

示

·

［

min)

CFU

］

／ 。

由于我国用于检测浮游菌浓度的仪器应用还不普遍，许多企业还是采用沉降菌的测试方 法，因此《规范》(1998 年修订)规定两种方法可以并存，沉降菌和浮游菌可以同时测试，也 可任选。浮游菌与沉降Ng

菌

的

关

系

存

在

着＝

以

下

近

似

公

式

：

NυsFT

式中 Ng——在F 面积上的细菌沉降数，CFU； N ——空气中的浮游菌浓度，CFU／cm3； υs

——含菌粒子沉降速度，cm／s；

沉

降

面

积

，

cm2

；

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F——

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T——1

．

沉

浮

降

游

时

菌

间，的

s测

。 定

浮游菌的测定可以参见国家标准GB/T 16293－16294－1996《医药工业洁净室(区)浮游 菌、沉降菌的测试方法》(以下简称《浮游菌的测试

方

法

》

)。

现

把

重

点

归

纳

如

下

。

①浮游菌测定是通过收集悬浮在空气中的生物性微粒，通过专门的培养基，在适应的生长条件下，让其繁殖到可见的菌落进行计数，从而判定洁净环境中单位体积空气中菌落数的多少。 ②浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备，浮游菌采样器

常

用

撞

击

法

中

的

狭

缝

式

采

样

器

。

③采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器，并严格按仪器说明

书

的

要

求

定

期

进

行

校

验

和

操

作

。

④浮游菌测定的采样点及数目与悬浮粒子测定相同，即在同悬浮粒子

测

定

时

相

同

的

测

定

点

采

样

。

⑤浮游菌洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见《浮游菌测

试

方

法

》

的

规

定

。

国外某些制药企业的做法参见本节后附录2—l 的表2—14。 ⑥浮游菌洁净度的结果评定参见《浮游菌测试方法》的规定。附录2—l 的表2—15 给出国外某些公司的评定标准，以供参考。 2．沉降菌的测定

沉降菌是用暴露法收集降落在培养皿中的活生物性粒子，然后加以培养、繁殖后加以计数得到的。沉降菌的测定可参见国家标准GB

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／T 16293 一16294 一1996《医药工业洁净室和洁净区中沉降菌的测试方法》(以下简称《沉降菌测试方法》)，现把有关重点归纳如下。 ①沉降菌测定的设备主要是Φ90mm×150mm 玻璃培养皿和各种培养

基

(

常用普通肉汤琼脂培养基

)。

②沉降菌测定的培养皿应布置在有代表性的地方和气流扰动最小的地方，其最少采样点数目见表2－10。 在满足最少测点数的同时，还要满足最少培养皿数，如表2—11 所示。不论面积大小， 作为一个被测对象，都应该满足这个要求。 ③采样方法及培养：将培养皿按要求放置后，打开平皿盖，使培养基表面暴露30min 后，将平皿盖盖 上，然后在30～35℃的条件下(可用恒温培养箱)培养④表表3

结

果

48h

计

后计数。

算

2－10 沉降菌测定最少采样点数目/个 2－11 ．

物

沉降菌测定最少体

表

面

微

生

培养皿数 物

测

试

此测试的目的是确定物体(包括工作服)表面微生物污染的程度。一般有棉签间接取样后 培养和直接接触法取样两种测试方法。 接触法使用罗达克(Rodac)培养皿(营养物琼脂培养基)，测试方法是将培养皿直接接触需 采样的物体表面，培养后长出菌落。这个测试技术适用于平整光滑的表面，如桌面、地板、 墙

面

等

。

这项测试应在去污染程序后进行。但琼脂培养基留在物体表面上终究是个问题，因此，采样后应马上进行去污染。每只培养皿需做好

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标志，指明采样点的确切位置。应注意房间里 的标志供现在和将来参(

三

)

洁

净

考度

测

定

示

。 例

本段附录给出受控环境验证(洁净度测定)方案编写、最小采样点数目、采样流量、结果计算和判断等的验证示例，以供参考。 附

录

2

－

1

受

控

环

境

验

证

实

例

一、受控环境验证方案(Protocol)编写的内容 1. 23

验．

证本

．

所次

涉验

及证定

的的

范目

围 的 义

如对100 级、10 000 级、100 000 级、A 级、B 级、C 级、D 级等围4

．在

本进

验次

验行证

合证

中规

格的

适定

标用

范 。 准

包括超标后重新取样的合格标准，具体包括： ①②③5

．

在

悬浮沉验

证

中

各浮

游降相

关

部粒

菌菌门

的

职

子

； ； 。 责

如验证委员会、工程部、QC 部、QA 部、制造部等。 6

．

验

证

的

步

骤

①受控环境空气净化系统必须按SOP 正常运行，并加以记录。 ②洁净度测定取样条件，包括在什么时间取样、什么状态(动态还是

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静态)。

③取样标准，包括采用何种浮游菌采样仪，沉降菌培养皿的大小，取样点，取样量，以及实际的取样计划 (即具体规定每个房间的取样点的取样点数、位置等)。取样计划必须附 上取样点的车间平面图，上面标明取样点编号。 ④必要时验证可以分静态和动态两个阶段进行。 7．测试结果末达到标准的调查和采取的行动 8

．

验

证

方

案

的

批

准

验证方案需得到验证委员会主任、各相关部门经理签字后实施。 二

、

验

证

报

告

的

编

写

验证结束后需编写验证报告， 内容应包括以下各项。 1

．

已

批

准

的

验

证

方

案

2．验证报告批准页(各部门负责人的签字) 3．验证总结(说明本次验证是否通过) 456

．．．

悬浮沉

浮游降

粒

菌菌

子

测测测

试试试

结结结

论 论 论

7．悬浮粒子、浮游菌、沉降菌测试的具体数据 1． 最少采样点数目的规定(表表

2－13)

2－13 空气洁净度测定的最少采样点

注：1．表中最小采样点数目的规定符合美国联邦FS 209 的规定。 2．表中的面积对于单向流洁净室或层流罩(台)指的是高效过滤器的送风面积，对非单向流洁净室指的是房间面积。

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3．对采样点的限定：对任何小的洁净面积，采样点数目不得小于2 个，总采样次数不得少5 次，每次采样量应≥ 28.3dm3(1ft3)，每个采样点采样次数可以多于1 个，且不同采样点的采样次数可以不同

。

4．层流罩及末端装高效过滤器的空气净化系统只需在工作区设测点

，

送

风

口

不

必

设

测

点

。

5．末端装效率95％的亚高效过滤器的空气净化系统，以及高效过滤器安装在空调箱中的空气净化系统，不仅在工作区需设测点，在每根支管最远处的送风口处亦应选择一个测点。 2．悬浮粒子及浮游菌验证测定时的最小采样量(表2－14) 表 2－14 悬浮粒子及浮游菌验证测定时的最小采样量 ①房间工作区悬浮粒子的测定：每个采样点至少需取样1 次(即28.3dm3，1ft3)，总采样次数不少于5 次(即 141.6dm3， 5ft3)。例如某房间有A、B 两个测点，A 测点可以安排采样1 次共28.3dm3(1 ft3)，B 测点则安排采样4 次共113.3dm3 (4ft3)， 总共

为

141.6dm3(5

ft3)

。

30cm。

注：1．送风口测点距风口表面约为

2．微生物测试采用大豆酪蛋白消化琼脂培养基(Soybean－Casein Digest 3

．

悬

浮

粒

子

和

Agar)浮

游

菌

结

果

判

断

。 。

表2－15 说明悬浮粒子和浮游菌国内与国外环境验证时的某些评价标

准

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。

4．悬浮粒子和浮游菌测试、计算和评价示例

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以下举例来说明环境验证时悬浮粒子和浮游菌测试计算和评价的某些【

示

例

1

做】

悬

浮

法粒

子

的

测

。 定

某100 000 级洁净室，面积42m2，亚高效过滤器送风 (95％)有2 根(1)

送

测

风

点

支

选管

。 择

根据表2－13，面积在30.0～45m2 之间，最小采样点为3 个， 因为送风支管有2 根， 故选择2 根支管最远处的送风口为测点，而工作面只有1 个，考虑到面积较大，故再增加1 个测点，共4 个测点(2)

采

样

。 量

根据表2－14 确定。(以下数据中，lft3＝28.316 8dm3，不一一换算。——编者注) 送风口：按lft3/次采样5 次，共5ft3，故送风口A 采样量5ft3，送风口B 采样量也是5 次共5ft3(测点放在离风口30cm

远

处

)

。

工作面：根据100 000 级每个测点的采样量至少为lft3， 以及每个房间采样次数不少于 5 次的原则 (共5ft3)， 因2 个送风口测点已定，现定2 个工作区测点的采样量： 工作面 C 离地80cm，采样量为lft3；工作面D 离地100cm(关键操作岗位)，采样量为4ft3。 (3)

结

果

计

算

送风口：测点A 5 次的测试数值依次为——420 个/ft3，510 个/ft3，384 个/ft3，411 个/ ft3，490 个/ft3。则测点A 的平均值为443 个ft3。测点B 5 次的测试数值依次为——371 个/ 3.502 个

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/ft3，419 个/ft3，434 个/ft3，481 个/ft3。则测点B 的平均值为441.4

个

/ft3

。

工作区：测点C 的数值为 1417 个/ft3。测点D 4 次的数值依次为——899 个/ft3，714 个 /ft33，1 047 个/ft3，924 个/ft3，981 个/ft3。则测点

D 的平均值为

913 个/ft3。

表2－15 国内与国外环境验证时空气洁净度评价标准 ① 表示沉降菌，采用Φ90mm 培养皿，采样点在工作区。每测点放2 个培养皿，以平均菌落数计，暴露时间为4h。 (4)此

房

间

结悬

浮

粒

果子

的

平

判均

值

为

断 ：

(A+B+C+D)／4＝(443+441.4+1417+913)÷4＝803.6(个/ft3) 此值小于表2－15 中10 000 级洁净室的总悬浮粒子数标准25 000 个

/ft3

的

规

定

，

故

判

断

此房间关于悬浮粒子的洁净度合格。 【

示

例

2

】

浮

游

菌

的

测

定

某10 000 级无菌室，房间面积46m2，高效过滤器送风口。 测定条件：高效过滤器在半年前刚做过PAO 检漏试验并有记录，粒子测定在前一天完成 并合格，房间已做过消毒。 (1)

测

点

选

择

送风口：不需要放测点(符合表2—13 的规定)。 工作区：4 个测点(按表2－13 规定，面积在33.0～47.0m2 之间(2)

采

)

样

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。 量

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根据表2—14 确定：4 个测点扣除层流罩(需按100 级要求另行安排测点)面积后按房间面 积大小平均分布，测点离地80cm。 每点采样流量：2m3(采用速率为20L／min 的浮游菌采样器，采样时(3)4

个

测

间结点

的

浮为

果游

菌

数l00min)

计分

别

为

。 算 ：

3 CFU/2m3＝1.5 CFU/m3，5 CFU/2m3＝2.5 CFU/m3，0 CFU/2m34 (4)此

房

间CFU

／结浮

游＝

菌

浓

＝2m3

＝果度／

的

平

0 2

CFU/m3CFU

判均

值

为／

／

m3

， 。 断 ： m3)

(1.5+2.5+0+2)÷41.5(CFUm3) 2(CFU

则根据表2－15 的规定，判断此房间关于浮游菌(生物性粒子) 的洁净第四节 环一(

境、一

消洁

)毒

方净

灭

法室

及的菌

效消与果毒

消的

验措

证 施 毒

度

合

格

。

医药工业洁净室与其他工业洁净室有所不同，特别是无菌生产，不仅要控制空气中一般 的悬浮状态的气溶胶粒子，还要控制活微生物数，即提供所谓的“无菌”环境(无菌室)。 另一方面，不能认为进入洁净室的空气无菌了，室内各种表面就不

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沾污细菌了。如果这些地方有营养源，细菌繁殖的可能性就存在。在洁净室中人体是主要菌源之一，不仅皮肤带有细菌(其中约l％为病原性的)，人通过呼吸、讲话也会散布细菌，所以在洁净室中除卖口罩外，对洁净室表面消毒仍是一个重要措施。 按理说，在空气净化系统中，送人经高效过滤器过滤的空气，可以使房间的微生物数控制在规定的范围内。其实不然，实际生产时由于机器的运行、人员的进出，建筑物的表面均会产生尘粒，从而滋生细菌并极易再吹落，特别是人员的污染几乎是惟一的细菌来源，一个人每小时约散发1000 只死皮细胞(等价于20／μm大小的粒子)，因此洁净室的室内建筑材料、设备等应能经受药物的消毒灭菌处理，洁净服的衣料要选用不产生静电或经防静电处理的材料，洁净服装的洗涤、晾干、包装必须在洁净环境中进行，无菌衣要经高温消毒灭菌，人员、设备、仪器进人无菌室应作严格的消毒灭菌处理(人手需用消毒药物浸泡或喷洒)，需定期进行室内消毒灭菌操作。各国GMP 均对洁净室中空气浮游菌及表面细菌有严格的规定，如美国药典(1991 年10 月)建议洁净环境中的细菌允许值如表2

－

16

所

示

。

表2－16 美国药典(1991 年10 月)建议的洁净环境中细菌允许值注

：

1CFU/in2=1550CFU/m2

。

药品生产时由于在洁净室的地面、墙面、顶棚、机器、人体及衣服表面可能有活微生物粒子存在，当温度、湿度合适时，细菌即在这些表面繁殖，并不时被气流吹散到室内，因此 洁净室(特别是无菌室)一般不安排三班生产，每天必须有足够时间用于清洁、消毒。

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消毒和灭菌是两个概念。灭菌(Sterilization)、除菌(Disinfection)和消毒(Sanitization)这三个经常被误用的词必须加以区别。灭菌和除菌是绝对化的术语。灭菌是指杀灭或不活化所有生命形式；除菌则是破坏或不活化致病微生物的传染，但在应用于细菌孢子时{往无效。灭菌法是对无菌制剂等的生产过程中的灭菌，常用的方法有：湿热灭菌法，可用无菌保证值SAL(Sterility Assurance Level)采表示效果；干热灭菌法；除菌滤过法；辐射灭菌法；环氧乙烷灭菌法。监测灭菌效果往往使用生物指示剂——一种标准的对灭菌条件稳定的微生物。而消毒可以说是减少微生物数量，使之达到安全或相对安全的水平，而与使用规定和使用目的相符合。 抗微生物剂是一种用来抑制微生物繁殖或消灭微生物的试剂的总称

，

它

包

括

：

(1)消毒剂 能消除以细胞繁殖形态出现的微生物污染的化学试剂； (2)灭菌剂 杀灭在无生命环境内的所有微生物生命形态的化学试剂； (3)除菌剂 用来消灭在无生命物体上的病原体的抗菌剂； (4)杀菌剂 可按具体作用分类：杀细菌的称为杀细菌剂；杀霉菌的则称

之

为

杀

霉

菌

剂

；

杀病毒的则称为杀病毒剂；杀孢子的则称之为杀孢子剂； (5)抑菌剂 仅是抑制微生物生长的化学试剂。 因此灭菌和消毒是不可互换的术语，消毒剂在定义上也并不意味着是灭菌剂。消毒是消灭采自繁殖形态的细胞的活微生物的污染，但它(

二

不)

消

保毒

剂

证的

选灭择

菌和

配

。 制

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l．消毒剂的选择

在选择一种消毒剂时，首先要了解消毒剂的性质，但同时又应认识到没有一种消毒剂是完全理想的。细菌学家建议理想的消毒剂应该具①②③④⑤⑥⑦⑧

不产因无具具作有生

机所

物期

能

备广对腐

蚀有

有

用的望存

以谱人性洗，地

下杀体对涤稳

迅在的

而后

失效

设剂定灭

特微无备

无作

性速去作活

性用征生毒污用染物

： ； ； ； ； ； ； ； ；

⑨廉价。各种试剂都有优点和局限性，应选择一种试剂或几种试剂结合使用，以最低成本获得最大效果。 2

．

无

菌

室

常

用

消

毒

剂

的

配

制

无菌室所使用的消毒剂应在净化工作台上配制，需过滤的应准备好已灭菌(122.l℃， 45min)的滤膜及容器。过滤好的消毒剂应在盛放瓶上注明消毒剂的名称、批号、配制日期及 失效期，放在无菌室中

。

(1)75％酒精(Alcohol)溶液(体积分数)的配制 先用定性滤纸过滤95％的乙醇溶液，再将冷却的注射用水加到滤过的乙醇溶液中充分混 合，直到酒精比重计读数为75％。将配制好的溶液用0.22μm 混合纤维素酯微孔过滤膜过滤后，放人已灭菌的

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瓶中待用。此溶液须在48h 内使用。

(2)0.1％(体积分数)新洁尔灭(Dodecyl Dimethyl Benzylammonium Bromide，DD－ BB)溶液的配制 在49ml 的注射用水中加入lml 的5％新洁尔灭溶液并搅拌均匀，将配制好的溶液用0.22μm 混合纤维素酯微孔过滤膜过滤后放人已灭菌的瓶中待用。此溶液须在48h 内使(3)Exspor

溶

用液

的

配

。 制

按注射用水：E×spor 基质浓缩剂：Exspor 活性浓缩剂为4：1：l (体积比)的比例混合并 搅拌均匀。注意此消毒剂须放在非金属容器中配制，注射用水温度应小于20℃。将配制好的 溶液用0.22μm 混合纤维素酯微孔过滤膜过滤后放人已灭菌的瓶中待用。此溶液须在

72h

内

使

用

。

(4)l％(体积分数)Germ Warfare 灭菌溶液的配制 在990ml 注射用水中加入l0ml Germ Warfare 溶液并搅拌均匀。将配制好的溶液用 0.22 μm 混合纤维素酯微孔过滤膜过滤后放人已灭菌的瓶中待用。此溶液须在

72h 内使用。

(5)5％(质量分数)麝香草酚(Thymol)溶液的配制 在95g 的50％乙醇溶液中加入5g 麝香草酚并搅拌均匀。此溶液不必过滤，但须在24h 内使用。此消毒剂主要用来杀霉菌。 (6)2％(质量分数)戊二醛(Glutaric Dialdehyde)溶液的配制 在250g 的20％戊二醛溶液中加入注射用水至2 500g，再加入1.3g 缓冲剂并搅拌均匀。此溶液不必过滤，但须在24h 内使用。 (

三

)

主

要

消

毒

和

灭

菌

方

法

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1．干热法

是在干燥空气中加热处理的方法，基于高热作用下的氧化作用破坏微生物的原理，一般需要的温度高达160℃以上，时间长达l～2h。 2

．

湿

热

法

是用高温湿蒸汽(通常为饱和蒸汽)的灭菌方法，基于湿热作用下使细菌细胞内蛋白质凝固的原理，一般需要的温度比干热法低，时间也短，例如3

．

121℃、12min 或

药

134℃、2min。 物

法

是用某种气体或药剂进行熏蒸或擦洗，其效果与药物种类及细菌对其敏感程度有关。一 些药物对一些材料有吸附侵蚀作用。例如常用的氧化乙烯，是一种很好的灭菌剂，虽不能浸 透固体，但可被塑料、橡皮之类吸收，这就需要根据洁净室的使用对象选用合适的材料。但不要长期使用一种消毒剂，应定期更换，以防止耐药菌株的产4

．

电

生磁

辐

射

。 法

基于破坏细菌的蛋白质、核酸(脱氧核糖核酸，即DNA)以及被吸收后

的

热

效

应

等

原

理

。

紫外线灭菌就是这种灭菌方法之一。 5

．

紫

外

线

消

毒

在其他消毒方法未使用之前，是一个不可代替的必备的消毒方法，为药品生产企业普遍 采用，主要用在洁净工作台、层流罩、物流传递窗、风淋室乃至整个洁净房间的消毒。紫外 灯的杀菌力取决于紫外线的波长，短波具有杀菌力，长波可能对人体有害，所以它的使

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用受到限制。紫外线波长为136～390nm，消毒用的紫外灯应限制在短波的波长范围内，以253.7nm 的杀菌力最强，但由于制造厂测定波长比较困难，故发展不快。据国外最新研究表明，紫外线灭菌仍有广阔的前景，具有安装方便、无耐药菌株产生等特点，关键是解

决

短

波

的

测

定

问

题

。

还有一种方法是采用气相循环消毒灭菌。如果能让空气有组织地循环流过紫外灯的有效照射区，既增加了紫外线对空气的照射时间，而又设法不让紫外线外泄伤人，并且不产生臭氧，因此紫外线对于空6

气

的．消

毒

作臭

用

就

大氧

大

提消高

了

。 毒

臭氧(O3)的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧 (O2)和单个氧原子(O)，后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，可氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必需的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子(O2)，不存在任何有害残留物，故称无污染消毒剂。臭氧不但对各种细菌(包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿脓杆菌及杂菌)有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。 生产臭氧的原料主要是空气和电能，一般通过高频臭氧发生器(电子消毒器)来获得。消毒时直接将臭氧发生器置于房间中即可。空气中使用臭氧消毒的浓度很低，只有百万分之几，可根据房间体积及臭氧7

发

生

器．

的

臭气氧

产

量体来

计

算消

得

到

。 毒

对环境空气灭菌的传统做法是采用某种消毒液，在一定条件下让其

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蒸发产生气体来熏蒸。

常用消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸、石炭酸和乳酸的混合液等8

．

消

毒

剂

消

。 毒

洁净室的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人 体双手(手套)，在环境验证及日常生产时应定期清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有异丙 醇(75％)、乙醇(75

％

)

、

戊

二

醛

、

洁

尔

灭

等

。

我国药厂无菌室消毒传统的方法是用甲醛熏蒸。国外因认为甲醛对人体有一定的危害， 现普遍采用戊二醛(Glutaraldehyde)喷洒，其方法是将戊二醛放在带有时间控制的自动喷雾器 中，在下班后或周末，无菌室内无人时自动喷洒，其喷洒量可以调节，时间可以设定，在喷洒期间空调系统应停止工作。 二

、

消

毒

效

果

的

验

证

清洁和灭菌是驱除微生物污染的主要手段，但必须保证清洁及灭菌的彻底性，因此药品 生产企业必须制定清洁与灭菌规程，并定期进行验证，以确证清洁与灭菌的有效性。清洁与 灭菌往往是联系在一起的，总是在房间清洁之后再进行消毒，消毒结束后再次清洁。 对于环境消毒效果验证的内容有：消毒条件，方法，所用介质，清洁剂，灭菌剂及浓度，消毒设备，消毒时间以及最后的环境监测。 (

一

)

消

毒

方

法

验

证

的

要

点

各种消毒方法均需用到消毒设备，因原理不同各有其特点。 1

．

紫

外

灯

消

毒

验

证

的

要

点

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①紫外灯的杀菌力随使用时间增加而减弱，若紫外灯使用超过平均寿命时，就达不到预 期效果，则必须更换。国产紫外灯平均寿命一般为2000h。

②紫外灯的杀菌作用随菌种不同而不同，杀霉菌时的照射量要比杀杆

菌

时

大

40

～

50

倍

。

③紫外灯通常按相对湿度为60％的基准设计，室内湿度增加时，照射

量

应

相

应

增

加

。

④紫外线强度要求在操作面上达40tμW／cm2 以上。 因此紫外灯消毒方法验证中紫外灯需确认的参数主要有紫外线的波长、紫外线强度、灯 管的寿命。此外，紫外灯消毒的效果与照射的时间长短有关，这需通过验证来确定。 2

．

臭

氧

消

毒

验

证

的

要

点

臭氧消毒效果的验证中需确认和校准的臭氧发生器技术指标主要有臭氧产量、臭氧浓度 和时间定时器，并通过最终检查细菌数来确定消(

二

)

毒消

毒

效

时果

验

证间

的

方

。 法

各种消毒方法的效果需通过验证来得到证实。比如说如何使用消毒剂?喷洒法、烟雾法或 者浸润法哪种更好?接触时间需多长?温度和pH 值也是需估计的因素，因为它们能影响消毒的 速度。提高温度、降低pH 值，有时能提高消毒剂的活性，但这取决于使用何种消毒剂。消 毒剂是否与被处理的表面相接触?消毒剂残留存在的意义和给制造带来污染的风险都是极端 重要的考虑因素。一般来说陶

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器、大多数玻璃和不锈钢能经受大多数化学消毒剂。在选择一 种试剂前必须有一个对生产区所用材料，如墙壁、天花板和地板涂层的相容性及关于腐蚀性、 玷污、气味等方面的研究。 在选择消毒剂及其使用方法时，比受处理材料表面特性更为重要的是被杀灭的微生物种 类。许多消毒剂只对特定的生物体(如对革兰阴性菌、霉菌等)有效，可发现有些菌种对消毒 剂有抵抗力或极少受

药

剂

的

影

响

。

各种化学消毒剂获得最大效果的条件各不相同，但重要的影响因素包括：①pH 值；②温 度；③湿度；④使用稀释剂性质；⑤浓度；⑥有机物的存在；⑦接触时间。 通常消毒作用随温度的升高而增强，因为其对微生物的作用犹如一个化学反应。 消毒剂可杀灭微生物，也可能只起抑制剂作用，这很大程度上取决于它的浓度。提高消 毒剂浓度通常能提高其杀灭效果，但是某些稀释的消毒剂会被某些微生物代谢，例如假单孢 杆菌菌种会对酚类化合物起氧化作用。 在评估消毒剂使用范围时，应重视交替使用消毒剂。由于事实上没有一种理想的消毒剂， 所以考虑使用两种以上消毒剂是明智的。交替使用消毒剂在理论上有利于防止形成相同环境 的分离菌或抑制细菌的适应性。如果交替使用是必要的，就应该决定交替频率。方法之一是 当具体试验数据显示需要轮换时就及时轮换消毒剂，另外可采就

用

到轮

一

定换周

期

(的

每

周方

或

每法月

等

) 。

常用的消毒效果验证主要有指示剂试验和表面污染试验等方法。 1．用生物指示剂进行细菌挑战性试验

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生物指示剂(BI)菌种可选用枯草芽孢杆菌孢子，在使用前要测定其初期

菌

数

，

应

不

少

于

10

个

。

在消毒灭菌前，将装有BI 表面皿置于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌 结束后，回收BI 放人大豆酪素消化液体培养基中，在37℃下培养3 天，看细菌是否被杀灭。 若2

没．有

细表

菌

生面

长

，污

则染为

合试

格

。 验

表面微生物污染试验的方法主要有真空吸引法、培养皿接触法(RodacPlate 取样法)、棉签 擦抹法和浸渍法等。 (1)

真

空

引

吸

法

使吸引喷嘴接近需检查的表面，随同空气吸引附着于物体表面的粒子，并用无菌的薄膜 过滤器过滤，以任何方式进行培养，从而测得细菌的数量。此方式在药品生产企业用得较少。 (2)

培

养

皿

接

触

法

培养皿接触法(Rodac Plate 法)最为简单，但仅适用于平的表面。盘内灭菌的琼脂 (通常直 径为50mm)直接与设备表面接触，然后加盖在预定时间内和规定温度下(例如 30～35℃或20～25℃)进行培养，用肉眼对微生物计数并识别，如必要还得鉴别菌种。此方法 要求将培养基倒人培养皿中并使之隆起，要做到这一点操作上比较困难。 (3)

棉

球

擦

抹

法

这是一种简单可行的方法，为制药企业普遍采用。消毒结束后，可对洁净室内的机械表 面＼内部及缝隙间、墙壁、窗台、试验台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐水、 精制水或缓冲液(例

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如磷酸缓冲生理盐水)润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂棉充分擦 拭，然后放人广口瓶，加一定量浸出液振摇(或作超声波洗涤)，再

对

浸

出

液

进

行

菌

的

培

养

。

棉签取样能用于Rodac 盘无法进行取样的场合，例如角落、缝隙等处。棉签可以由棉花 和涤纶制成。如果棉签是由海藻酸钙做成的那就最好不过，因为这种材料可溶于稀释液，这样便于将微生物释放在(4)

溶

浸

液

渍

中

。 法

棉签先用灭菌稀释液(如注射用水)湿润，然后擦拭取样区域，最后放人到一个装有经预测 试的灭菌稀释液的试管中。样品应尽快进行测试，以免在稀释液中增加微生物数量。试管经 搅动从棉签上释放出微生物，稀释液则注入培养基盘内，经培养，然后计数并鉴别。 70 附

录

2

－

2

消

毒

效

果

验

证

实

例

【示例1

．

1】

甲

甲醛气体熏蒸消毒的验证

醛

消

毒

方

法

在所有的消毒液中甲醛最为常用。 当相对湿度在65％以上、温度在24～40℃时， 甲 醛气体的消毒效果最好，但若采用过多的甲醛，会因聚合而析出白色粉末附着在建筑物或设 备表面。一般甲醛的

消

毒

方

法

如

下

。

①消毒前先用丝绸浸注射用水擦洗房间建筑物表面和设备表面，然后用5％麝香草酚溶 液喷洒或擦洗，静止lh 后，再用丝绸浸注射用

水

再

擦

洗

一

次

。

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②计算体积(包括房间及风管体积)，按l0ml/m3 的比例准备浓度为36％的甲醛溶液 (甲醛 密度约为1.1g／m1)，按2～3g／m3 的比例

准

备

高

锰

酸

钾

溶

液

。

③在房间中放入试验装置，如不锈钢培养皿支架；Φ90mm 双碟玻璃培养皿；枯草杆菌 (TESPER－G)试纸，每张试纸上枯草杆菌数量为1×106 个，每个培养皿中放2 张试纸，1 张 做无菌试验，l 张做含菌数试验。培养皿的数量应根据房间面积确定。 ④消毒流程：在不锈钢容器中加入高锰酸钾，用双层纱布盖住桶口，再倒入36％浓度的 甲醛溶液一甲醛气体扩散(约30min)一启动空调器让甲醛气体循环(约20min)一关闭通风系 统，房间熏蒸消毒， 时间不少于7h 一房间排气，用新鲜空气置换(约2h)一开启空调系统一 用75％酒精喷洒环境。

⑤质监部门取样培养。判断标准：试纸内枯草杆菌数量小于1×103 个

为

合

格

。

⑥取样后用丝绸沾0.1％的新洁尔灭溶液擦洗机器表面；用0.1％新洁尔灭溶液或l％ GermWarfare 溶液或75％酒精喷洒建筑物四周。 0.1％新洁尔灭溶液与1％Germ Warfare 溶液 每月轮换一次， 即三周用0.1％新洁尔灭，一周用l％Germ Warfare。 2．气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试 用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气若干小时， 由于甲醛的环境标准只有 (1～2)×10－6，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使人嗅出特殊臭味（＜0.55×10－6）， 并对眼睛无刺

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激(＜1.0×10－6)，然后根据测定的室内环境中甲醛残留量的结果，正确设定换 气时间， 以保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人(1)

身

心取

健样

康

不方

致法产

生及

不

良取

影样响

。 量

在各取样场所，用约30L 的塑料袋收集室内空气，将袋内空气用由吸收瓶、泵、气流计 等组成的装置捕集至瓶内吸收液中(样本数应≥3)(2)

供

试

液

的

配

。 制

取0.5％硼酸溶液20ml 作为吸收液，用溶液吸收法,以1L／min 的速度分别让各取样场所 的空气通过l0min，然后将吸收液移 25.0ml 的容量瓶中，加水使成(3)

试

验

25.0ml， 即得。

操

作

①取供试液2.0ml 至带栓试管中，加5mol／L 的NaOH 溶液2.0ml 及AHMT 溶液 2．0ml， 轻摇数次混匀后， 室温放置20min。然后加KIO4 溶液2.0ml，摇2～5min 至无气泡生成为 止; 同时用水2.0ml 同法制成对照液，在波长550nm 附近测最大吸光度。 ②分别取甲醛标准液0.5ml、1.0ml、l.5ml、2.0ml，加水使成2.0ml，然后按①操作，测 定吸光度，制出甲醛浓度(ug／m1)与吸光

度

的

关

系

检

量

线

。

环境中的甲醛浓度(10－6)可由下式求出： 式中 α——供试液中 甲醛浓度，μg/ml； V——t——

采采

样

样时

气平

体均

温量

度

，，

L℃

； ；

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22.4——lmol 气体在0℃、1 个大气压(101.325kPa)下的体积，L； 71 30.03——25——(4)①

甲甲供

试

醛醛试

相液

对全液

标分量

子

，准准质

量ml

； 。 备 液

a．甲醛稀释液：精取中国药典中规定“甲醛溶液①”lml，加水准确至200ml 作为甲醛 稀释液。精取该液lOml 至碘瓶内，准确加0.1mol／L 碘液50ml，再加lmol／L 氢氧化锂溶 液20ml。避光放置15min 后，加15ml 的10％硫酸，用硫代硫酸钠液(0.1mol／L)滴定。另用 水l0ml 进行空白试验。(①详见《中华人民共和国药典》(2000

年

版

二

部

)附

录

ⅩⅤA

试

药

。

)

甲醛稀释液中的甲醛浓度(mg／m1)＝ 10 (

−

)

×1.5013

A

B

V

V

式中 VA——甲醛稀释液消耗0.1mol／L 硫代硫酸钠液量，ml； VB——空白试验消耗0.1mol／L 硫代硫酸钠液量，ml； 1.5013——lml 碘液(0.1mol／L)相对甲醛的量，mg； 10——

甲

醛

稀

释

液

取

样

量

，

ml

。

b．甲醛标准液：精取甲醛稀释液，加水准确稀释1000 倍，即得。 ②AHMT

溶

液

取4—氨基—3—肼—5—巯基—l，2，4—三唑0.5g，加0.2mol／L 盐

酸

l00ml

溶

解

，

避

光

保

存

。

需要说明的是，有甲醛消毒显示了 有不加高锰酸钾，而将甲醛相接

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放入空调器内送入 房间及用氨水中和的方法。不管采用什么方法，只要经过验证是可行的，都可以使用。 【示例1

．

2】 洁净室(区)臭氧消毒的验证

臭

氧

消

毒

方

法

臭氧消毒一般分为系统消毒及局部消毒，如单个缓冲间、传递间等

。

(1)通过空气净化系统(HVAC)对房间进行消毒 根据洁净室(区)体积和HVAC 系统的风管体积(或风量)、臭氧杀菌效率选用相应的臭氧发 生器。可将主机置于空调系统的总送风管或回风管道的合适位置， 电

源

控

制

系

统

置

于

机

房

内。消毒时关闭相应的新风进口和回风排放阀门，使整个被消毒的洁净区空气通过净化系统 风管形成循环，臭氧发生器即开始工作。如每日做空气灭菌，一般可开机1～1.5h；如每周以 臭氧代替化学试剂熏蒸对物体表面、墙壁、地面及设备灭菌，一般可开机2～2.5h

。

其

优

点

是

：

在被消毒的房间里不需增加任何消毒设备， 即可达到规范标准的要求，保持良好的工作环 境，也可直接安装在空气处理设备中，使臭氧发生器的安装与维护变得更为简单和方便。 (2)臭氧发生器直接放在房间中使用。 2

．

臭

氧

发

生

器

消

毒

的

计

算

以选择合适的臭氧发生器为前提，设洁净室(区)体积为V1，HVAC 系统风管容积为 V2， V3 为保持洁净区正压所补充的新风的臭氧消耗

量

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。

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则V

消

＝

毒空

间体V1+

积为： V2+V3

式中V3 的确定根据消毒实践， 归纳出较为可靠的经验公式如下： V＝HVAC 系统循环总风量(m3／h)×25％(假定新风补充量为25％)× 10％(保持洁净区 正压需补充的新风量)×37.75％(计算应用臭即3

：．氧

半V≈臭

衰循氧

环

率系发

的统生

总

预风器

算量的

值×0.944选

) ％ 择

先按臭氧灭菌的效率和《消毒技术规范》的标准决定臭氧灭菌的浓度(C)：对空气中浮游 菌，臭氧灭菌浓度为(2～4)×10－6；对物体表面的沉降菌，为(10～15)×10－6 (臭氧灭菌浓度 参考卫生部1991 年12 月颁布的《消毒技术规范》)。臭氧的半自然半衰期(S)参比状态下为 20min 左右；1h 的衰退率约为62.25％；设计、应用臭氧灭菌60min 达到相对浓度后，继续保持一段时间 (1～1.5h)， 即可达到对机器设备和建筑物体表面沉降菌杀灭的目的。 例如，消毒空间体积(V)为600m3，要求杀灭设备和建筑物表面沉降菌。按照上述要求空 气中臭氧浓度(C)应达到为10×10－6，折算为19.63mg／m3。臭氧发生器在工作1h 后臭氧自 然衰退率(S)为62.25％，则选择臭氧发生器的臭氧发生量W(mg／h)： 【示例

3】 工器具进入无菌室前的消毒验证

工器具进入无菌室前必须在设备气闸室(也叫缓冲间、空气锁) 内先进行消毒，而人员 不得通过设备气闸室直接进入无菌室。 设备气闸室的两个门无论在什么时候都不能同时敞开，否则便会将

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无菌区暴露于外环境， 以致危及无菌区的完整性。 工器具进入无菌室前的消毒举例如下。一个操作者将它们搬入气闸室(但须避免横穿整 个气闸室)，进入后立即关上进门。然后根据规定的SOP，操作者对其进行消毒，完毕从进门 处退出。待滞留达到规定时间后，另一操作者从无菌室另一侧进入气闸室并关上门，对第一 个操作者曾触及的工器具部位以及触及地板的部位进行消毒，然

后

就

可

准

备

进

入

无

菌

室

了

。

当滞留达到规定时间后，就能搬入无菌区。 消毒验证立足于消毒后的物件(如设备表面)的微生物量的减少的结果

。

一

般

步

骤

如

下

：

①消毒前先对工器具进行取样(取样点必须事先用书面规定)。 ②按标准程序对工器具进行消毒，但消毒操作人员不应知道何处已被

取

样

或

将

被

取

样

。

③消毒结束后等待一定时间，再对此工器具或设备进行取样，取样数量应与书面规定的 取样量相同，但取样区域应不相同。必须强调由书面规定消毒剂和取样点。所有的程序和实 际操作都应该确保消毒恰当，包括消毒剂的制备、暴露时间、溶液温度、溶液寿命和使用方 法等。 表2—17是某一个设备消毒前后取样的例子。 表

2

－

]7

设

备

消

毒

前

后

的

采

样

④样品必须尽快交付实验室， 以免在测试前发生细菌繁殖。 ⑤按合格标准判定。消毒是欲使微生物的数量减少至安全或相对安全的水平，现在必须 提出的问题是何种污染程度是属“安全”或“相对安全”的，如对无菌室消毒来讲，理想的 状态是所有进入无菌室的

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物件应该是无菌的。鉴于实际过程，应承认灭菌不总是能达到理想 状态，合格的界限应根据设备的使用情况来确定。致病菌应完全杀灭，其他洁净度级别环境 的微生物污染情况应保持在最低水平。设备消毒合格标准的界限应与无菌室内环境监控的界 限

相

同

或

相

近

。

一个消毒工艺的验证，必须能证明选定的设备其微生物数量在一定的条件下获得恰当的 (

三

)

环

境

消

毒

周

持续的减少。

期

的

确

定

消毒效果的验证必须能够证明一个选定物体(建筑、设备、空气等)的微生物数量在一定的 条件下持续减少或杀灭。因此须从生物负载预研究和选择消毒剂开始，然后着眼于研究对消 毒方法的评估和数据收集分析来决定效果和重现性，因此消毒周期的确定也必须通过验证来 达到。对于已确定和证明的方法和周期，则不必再重复。 第

五

节

无

菌

室

人

员

更

衣

的

确

认

我国《规范》(1998 年修订)在“卫生”一章中要求“工作服的选材、式样及穿戴方式应 与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。无菌工作必须包盖全部头发、胡须 及脚部，并能阻挡人体脱落物。”欧洲GMP 对无菌产品生产的着装要求有严格的规定，参见 表表

2—18 欧洲

2—18

。

GMP 对无菌生产的着装要求

注：1．外界衣物不能带到A、B 级的更衣室(应换上工作服后进入

)

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。

2．上述洁净室不得带人手表、化妆品和首饰。

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因此所有需进入无菌实验室和无菌制造区(包括100 级及10 000 级区域)工作的操作工、 机修工、QC／QA 取样人员必须接受更衣程序的确认，并公布合格者的名单，同时规定时效， 超过时效必须进行再次确认，以确保进入无菌室的所有人员是“会穿无菌衣”的。有条件的 话，QA 部门应摄下每个人的更衣程序并加以保存，作为染菌一

的、

研建

究立

资更料衣，的定

期标

进准

行操

检作

查程

。 序

人员进入无菌区先得通过气闸室，但人既不能灭菌、除菌，也不能消毒，以致成为污染 无菌环境的主要威胁。无菌的衣服、鞋套、手套、帽子、口罩以及眼镜对所有要进入无菌区 的人来说是绝对必需的。由于无菌服饰可能是控制微生物污染的最好办法，所以必须教会人们穿戴服饰的正确办法。更衣的标准操作程序(SOP)必须完备并在

任

何

时

候

都

应

坚

持

。

更衣程序可因各单位的具体情况而定。例如，用长凳将更衣室一分为①

二把

需的穿

穿着

衣的

程无

菌

序服

一置

般于

长 凳为上

： 。

②一只脚先套上鞋套，把腿横过长凳，在此之前必须确保鞋套未触及第一间(洁净级别较 低的)地面。另一只脚重复此动作。 ③先戴头罩然后穿衣，必须注意不能将衣服的任何部分触及地面。拉紧拉链，齐整衣服， 脚应覆盖鞋套，袖套须覆盖整个手臂直至手腕④

，用

头口

罩罩

要遮

小蔽

鼻心、地口塞，

进并

颈缚

部紧

。 。

⑤在全身镜前检查着装，检查在无菌衣上是否有开口处，按要求作

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最后整理。

⑥最后戴上无菌手套，手套上部紧缚住袖口。 二

、

人

员

的

发

菌

量

分析国外实验资料，可以认为人员的发菌量有以下数据可供参考。 ①洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量一般为10～300 个／(min·人)，躯体一般活动时的发菌量为150～1000 个／(min·人)，快步行走时的发菌量为900—2500 个／(min·人)。 ②咳嗽一次的发菌量一般为70～700 个／(min·人)，喷嚏一次的发菌量一般为

4000～60000

个／(min·人)。

③穿平常衣服时发菌量为3300～62000 个／(min·人)。 ④无口罩发菌量：有口罩发菌量为(1：7)～(1：14)。 ⑤发菌量：发尘量为(1 ： 500)～(1：1000)。 可知洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300 个／(min·人)，动态发菌量一般不超过1000 个／(min·人)。 三1

、．

更

确衣

的认

确的

认

程程

序 序

①每个受训者事先必须先经过无菌操作的培训，如无菌衣穿着的SOP，接触法取样的方法，污染控制和无菌操作技术等。 ②进入无菌室前，受训者先要进行更衣的实践。 ③管理人员必须向每个受训者解释更衣微生物挑战试验的程序。 ④将微生物挑战试验用在3 次更衣程序上。受训者经过3 次更衣练习，直到达到“会穿衣进入无菌室”的程度。

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⑤每次挑战性试验用Rodac 直接接触法取样，取样点如下： ——

每

个

手

套

(5

只

手

指

)

；

——胸口处(在拉链中心至少有——————

防

帽护

口兜眼

镜

额(2

块罩头

镜

1 点)；

；

处片

)

； ；

——靴子与工作裤接口处(左右各——2

．前

臂频

1 点)；

。 率

①每个受训者必须经过3 次更衣试验达标后才能进入无菌室。 ②更衣已合格的操作工每年需重复一次更衣试验，尚未进入无菌室的

人

员

每

4

个

月

重

复

一

次

。

③当发现合格人员中有违反更衣程序趋向时，须重复l～3 次更衣试验3

．

更

衣

合

格

标

。 准

①已证明受训人掌握了更衣程序、污染控制和无菌技术。 ②资料和录像显示出受训人3 次更衣试验的程序都是正确的。 ③ 3次试验的微生物检测结果在合格标准内。参考合格标准如下表所

示

。

第六节环境验证的周期关于受控环境验证的周期并没有统一的规定，视测试内容而定。一般来说，空气净化系统在新建、改建以后可作全面的验证，正常运行后只需记录房间的温度、湿度，检查房间的风压即可。空调系统中空气平衡是一项技术性较强、调试复杂

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的工作，一经调整，平时不可随便变动风阀位置，若发现风压流向不对，应找出原因后才能调整风阀，以免破坏空气的平衡。 尤其是无菌生产区域，因房间多，洁净级别不同，风压差逐步降低，任何风阀位置的变动都会引起各房间风压的连锁反应。因此空调调试完毕后每年只须检查一次风量，从而核算出各房间的换气次数

即

可

。

无菌产品的生产对环境要求较严，除空气净化系统在安装结束做验证外，每年还要定期测试一些项目，如： ①在用的高效过滤器每年须做一次PAO 泄漏试验(也有一些公司规定半年做一次的)，发现问题及时更换或修理； ②高效过滤器调换或修理后必须做PAO 泄漏试验； ③空气净化系统的风量每年检查一次，并计算各房间的换气次数； ④对于洁净度10 000 级以上的房间，在无菌产品生产期间，每天应测定悬浮粒子数，不过采样量及采样数目可以减少； ⑤在无菌产品生产期间，浮游菌或沉降菌每天应测定，但采样量及采

样

数

目

可

以

减

少

；

⑥表面污染及人体细菌测试在无菌产品生产期间每天应进行； ⑦无菌产品在停止生产、空气净化系统关闭后，如要恢复生产，需按验证要求进行悬浮粒子、浮游菌或沉降菌的测试。 表 2—19给出无菌生产区域日常动态监测的内容，供参考。 表

2－19 无菌生产区域日堂动态监测的肉容

注：微生物合格标准应建立在历史数据的基础上。 但下列情况发生时应考虑重新验证：

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1①②

．任周

100 何围

级一房

无只

菌高

效环

室过境

或滤

层器

流调

罩换

(台后变

) ； ；

间的压力参数改

③与空气净化系统有密切关系的关键空调设备调换后，或者调换的零

部

件

或

装

置

与

原

来

的

不

同

；

④直接影响周围环境的物理隔断发生变化(如增加了围挡或幕帘)。 76 2

．

10

000

级

洁

净

室

①本系统任何房间50％以上末端送风口调换后； ②环境设计参数要求改变，如温度、湿度、风压、换气次数等； ③在房间里增加了层流装置或其他固定的净化设备。 3

．

100

000

级

300

000

级

洁

净

室

①任一10 000 级洁净室的标准增加到这些系统中； ②一个系统有50％以上的末端送风口(末端没有过滤器的则以空调器中的过滤器代替)调换以后。 第五节

HVAC 的通风与除尘系统验证一、HVAC 的含义 HVAC 是英文Heating，Ventilationand Air Conditioning 首字母的缩写，意为“供热、通风和空气调节”。 人类在长期与自然环境的斗争中，主要解决外界环境对人类生存的威胁和影响。夏季的酷热和冬季的严寒给人类的生活和生产活动带来了极大的妨害，有时甚至会危及人体健康和生命安全。随着社会

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的发展，人类在抵御自然环境侵害的能力方面，可应用的手段越来越多，从消极防御逐步发展到能动地去控制环境，并且从保证人类生存的基本条件逐步发展到创造一定的使人感到舒适的空气环境。在工业生产过程中，随着某些工艺的进行，将会产生大量的热、湿、灰尘和有害气体，对这些有害物质如果不采取有效的防护措施，将会污染车间空气和大气环境，对产品质量和人们的身体健康造成极大的危害。如在药品生产中，不仅对空气温度、湿度有一定的要求，而且对空气中含有的尘粒和微生物的大小、数量也有相当严格的规定。医药工业近年来大量建立“洁净室”，就是利用过滤技术将每升空气中含有的以十万甚至百万计的灰尘颗粒，降低 到每升空气中只含有几粒至几百、几千粒的不同净化等级，以控制空间的含尘量。科学实验中还要求建立可控的或某种特殊的空间气候，以对产品进行高可靠性和稳定性的检验。因而需要建立“人工气候室”(或环境实验室)，以模拟高温、高湿、低温、低湿及高空空间环

境

。

可见，无论是在工业建筑中为了保证工人的身体健康，提高产品质量，还是在公共建筑中为了满足各种人的活动和舒适的需要，都要求采用人工的办法，创造和维持一定要求的空气环境，因此HVAC 系统应运而生。空气净化是药品生产企业HVAC 系统中非常重要的组成部分，有时人们往往喜欢用HVAC 代表空气净化系统，有关这方介(

一

面

的

内

容

已

在绍)

供

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本章第三节中 。 热

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供热就是利用热介质(如热水或蒸汽)将热能从热源输送到用户，HVAC 中主要指以水和蒸汽为热介质的建筑物采暖系统。 采暖(供暖)是寒冷地区建筑物不可缺少的组成部分。冬季利用采暖技术在室内制造适宜的气候条件，对于改善居住和工作环境，满足生产工艺的需要，具有十分重要的意义。采暖有局部采暖和集中式采暖。集中采暖是非洁净厂房和办公楼、餐厅等公共场所广泛采用的，又分为热水采暖、蒸汽采暖和热风采暖。在采暖房间安装散热设备，不断向房间供给热量以弥补房间的耗热量，就可使室内保持需要的温度。在集中采暖系统中，常用的散热设备有散热器和暖风机

。

在洁净厂房内，由于采用了空调系统，其主要设备——空气处理机组内本身就具有冬季加热的功能，也就没有必要在房间里设置单独的(77

通风就是把室内的废气排出去，把新鲜空气送进来，以控制室内有害物含量不超过卫生标准，其中还包括除尘技术。通风系统的作用主要在于消除生产过程中产生的灰尘、有害气体、高温和辐射热的危害。空气调节则是更高一级的通风，其作用是使室内空气温度、相对湿度、风速、压力、洁净度等参数保持在一定的范围内(所以也包含了洁净技术)。空气调节还须考虑防震和消声问题。 (

三

)

空

气

调

节

散

热二

设

备

)

来

采

通暖

了

。 风

药品生产企业根据生产工艺的特殊用途，对室内的空气环境提出了

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一定的甚至比较特殊的要求，即室内保持一定的空气条件，通常可用空气的温度、相对湿度、空气的流动速度和洁净度等来衡量，有时还对空气的压力、成分和气味等提出一定的要求。采用人工的方法，创造和保持满足一定要求的空气环境，就是空气调节。空气调节按使用目的，可分为舒适性空气调节和工艺性空气调节。前者服务的对象是人，后者主要服务于工艺生产。二者在多数情况下，既要满足生产过程的需要，又要保证人体的健康和舒适，因此应该是互相统一的，但对那些有特殊要求的生产工艺过程，或不需人长期停留的生产环境，则可以根据生产需要，建立单纯考虑生产工艺所要所

求示

的为

空HVAC

气系环统

境的

。原

图理

示

2意

－图

9 。

现在我国几乎所有的制药企业都设有供热、通风和空调设备，做到了冬暖夏凉，并创造了适合药品生产的洁净环境。 二

、

通

风

与

除

尘

的

作

用

(一)GMP 对药品生产企业通风与除尘的要求 制

药

工

业

有

害

物

的

来

源

主

要

是

：

①粉尘。如固体物料的机械粉碎和研磨、粉状物的混合＼筛选等工序②

有均

害

产蒸

生汽

或粉

气

尘体

。 。

③余热和余湿。包括生产中各种加热设备、热物料等散发出的热量以序④

及散

发尘煎

的

煮蒸化

、汽

洗(作

湿涤

气用

等)

工 。 。

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GMP 对防止大气污染、保持室内的清洁环境也有许多要求。如对于中药材生产来说，非创伤面外用药制剂及其他特殊的中药制剂生产要有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施；用于直接人药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房的门窗需密封，有良好的通风、除尘等设施；中药材的蒸、炒、炙、煅等厂房要有良好的通风＼除尘、除烟、降温等设施；中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房要有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施；中药材的筛选、切片、粉碎等操作需有效的除尘、排风设施。对仓储区亦要求安(

保装

持照二

明清

和

)洁

通

和风

通干设

燥施

， 。 风

通风的任务就是以通风换气的方法改善室内的空气环境。它是把局部地点或整个房间内污染了的空气(必要时还需经过净化处理)排至室外，把新鲜空气或符合卫生标准的空气送人室内。前者称为排风，后者称为送风。为此而设置的设备及管道称为通风系统。 药品生产企业除了洁净室(区)及舒适性空调区域外，其他区域必须依靠通风的办法来将房间的污浊空气排走，送人新鲜空气，使房间保持干燥，防止发霉。即使在洁净室(区)内，也有许多工艺、设备需靠通风的办法来消除热气、湿气，如隧道烘箱、洗瓶机内的热湿空气，清洗间、浴室的湿空气，厕所的臭气等。室内产生的有害物，当其浓度超过《工业企业设计卫生标准》时就应采用相应的通风措

施

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。

通风方法按照空气流动动力的不同，分为自然通风和机械通风。

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1．自然通风

自然通风是靠风力吹向建筑物，在不同朝向的表面上造成风压差，或者靠室内外空气温度差所形成的热压，或者风压和热压共同作用，或者在屋顶上安装风帽及各种形式的无动力屋顶通风器，使空气经建筑物孔口(侧窗、天窗、门及门窗缝隙)和风帽流进或流出，从而达到换气的目的。有组织的自然通风对热车间、大空间厂房(如发酵车间)及危险品库是一种行之有效而又经济的通风方法。 2

．

机

械

通

风

机械通风是借助于通风机产生的动力，使空气沿着一定的通风管网送到房间各需地点，或从房间将污浊空气排除到室外的通风系统。机械通风的种类很多，应用安装在墙洞或窗口上的轴流风机是机械通风中最简单的一种。可以根据生产工艺产尘和发热的情况，采用局部通风和局部排风的方法来消除余热和有 害3

．

局

物

部

通

。 风

局部通风就是将新鲜空气送到人的有限活动区域(岗位送风)，在局部地区造成一定的保护性的空气环境。局部送风常在厂房集中产生强烈辐射热或有毒气体的地方设置。 4

．

局

部

排

风

局部排风就是在集中产生有害物的局部地点(或设备)设置像吸气罩那样的捕集装置，在有害物发生时及时把它捕集并排走，控制有害物不向室内扩散。局部排风系统对于防毒、排尘、排烟等是最有效的装置。这也是药品生产企业最常用的方法之一。为保护环境，防

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止大气污染，应对车间排出的有害、有毒气体加以净化或回收利用。有毒气体净化的方法很多，如燃烧法、冷凝法、吸收法和吸附法

等

。

此外，在生产设备发生事故后有可能突然散发大量的有害气体或有爆炸危险气体的房间，应该设置事故通风。事故通风应设置在有害物体可能发散的地点，通风机按钮应同时设置在室内或室外便于开启的地方。事故通风必须保证具有足够的换气量(一般以换气次数求得)，排出的气体一般可不进行净化或其他处理，仅在非常必要时才加(

以

三

化

学)

中

除

和

。 尘

除尘的任务是防止工业污染物(粉尘)对人体健康和环境的危害，防止粉尘对室内(尤其是洁净室)空气以及对室外大气的污染。为此一方面要将生产设备(例如糖衣锅)产生的粉尘连同运载粉尘的气体予以捕集，不使其散发到室内，影响房间的空气洁净度；另一方面需要将含尘气体进行净化，将其中的粉尘清除至排放标准值以后排人大气，防止污染环境。许多工艺和设备在生产时会同时发散出大量粉尘，如固体制剂的压片、粉碎、称量。若将产生的粉尘直接排人大气，对人体健康、环境、自然景物的美观都有影响。影响的严重程度取决于排出的总尘量和粉尘的物理、化学性质，以及排放源的周围环境。所以对这些粉尘要进行捕集。 除尘的主要任务是从排出的气流中将粉尘分离出来，为此可利用各种不同的机理，其中主要有：①重力；②离心力；③空气动力；(过滤

)

；

④

电

力

。

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除尘器是供从气流中将粉尘颗粒予以分离的设备。净化由生产设备产生的含尘气体的设备称为工业除尘器，而净化大气空气的称为空气过滤器(中效、初效、亚高效、高效)。另一方面，工业除尘器也是从气流中回收有用物料(如颗粒、药粉)的主要设备，因而有时也称作分离器。这样分离器又作为工艺设备之一在生产中起重要作用

，

如

真

空

吸

料

装

置

中

的

分

离

器

。

药品生产企业在实践中采用了多种多样的除尘器，但主要是旋风除尘器＼布袋除尘器和湿式除尘器。旋风除尘器是使含尘气体作旋转运动，借助作用于尘粒上的离心力，把尘粒从气体中分离出来的装置；袋式除尘器是使含尘气体通过滤料，将粉尘分离捕集的装置，根据选用的滤料和设计参数不同，袋式除尘器的效率可高达99.9％以上；湿式除尘器是用液滴、液膜、气泡等洗涤含尘空气，使尘粒黏附和相互凝聚，从而将其分离的装置。湿式除尘器的除尘效率高，主要缺点是会产生污水，需要进行处理以消除二次污染，冬季(

特别是北方

)

必须考虑防冻措施

。

选择除尘器时，必须从多方面综合考虑，但最主要的是除尘效率和粉尘的性质、气体的性质、运行的条件。粉尘的性质有容重、亲水性、黏结性、比电阻及颗粒大小；气体的性质有温度、湿度、化学性质等；运行条件有室内还是室外等。在选用时要充分调查研究粉尘的性质及其分散度。实践证明旋风除尘器及袋式除尘器比较适合药厂使用。但对薄膜包衣产生的粉尘来说，因其是亲水性的，则应选用湿式除尘器。如除尘效率达不到预期的效果，也可以将不同除尘

效

率

的

除

尘

器

串

联

起

来

使

用

。

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除尘系统的设置有两种基本形式。一是单机除尘系统，一台设备配一台除尘器，如现在许多压片机都单独配有除尘器，这种除尘器的排气口可以接至室外，也可在室内循环；二是集中除尘系统，即多台(四设)

备洁

净

合室

(用区

一)

台内

的

除通

尘风

与器除

。 尘

洁净室(区)的通风与除尘系统应和净化空调系统结合起来考虑，注意

以

下

几

点

。

①通风、除尘的风量应与空调净化系统平衡，须考虑开机与停机时的空气流向，特别是无菌区域，要防止压差的破坏，引起空气倒流

。

②排风管应装止回阀或排风过滤机组，以防止室外脏空气流人洁净室

。

③进风口、排出口为了防止雨、雪、风砂等倒灌以及鸟类飞进，应设

有

百

叶

格

、

风

帽

或

铝

板

网

。

④为提高除尘效率，应选择密闭型的制药设备，防止粉尘在房间空气中大量飞扬，散发粉尘的工艺设备应采用密闭除尘罩除尘。 ⑤排除有爆炸或燃烧危险的气体时，排风机应选择防爆型的风机。 ⑥当室内存在有突然散发有毒气体或有爆炸危险性气体的可能时，应

设

置

事

故

排

风

系

统

。

三、通风与除尘系统的验证通风与除尘的目的在于排除车间或房间内余热、余湿、有害气体或蒸汽、粉尘等，使车间内作业地带的空气保持适宜的湿度、温度和卫生要求，以保证操作者的正常环境和卫生条件。该系统验证时应判断环境是否符合《规范》和环保法规、

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劳(

动一

)

法通

规风

规与

定除

的尘

生系

产统

条的

件确

。 认

通风与除尘系统的安装确认和运行确认的方法可参见本章第三节。非洁净车间在设计图纸审查时应密切注意通风与除尘系统的设置情况

，

设

计

和

确

认

的

要

点

如

下

。

①对于有害气体、蒸汽或粉尘的发散源，均应设置局部排风装置或通风柜(如

QC 实验室所用的毒气柜)。

②根据工艺及有害气体散发状况，采用不同的排风罩。除受工艺条件

限

制

外

，

均

应

优

先

考

虑

密

闭

罩

。

③局部排风系统的划分应考虑生产流程，同时考虑使用情况及有害气体性质等因素。对于混合后可能引起燃烧、爆炸、结聚凝块或形成毒性更强的有害物的情况，应分设排风系统。 ④局部排风系统排出的空气在排人大气之前，应根据下列原则确定是

否

需

要

进

行

净

化

处

理

：

——排出空气中所含有害物的毒性及浓度； ——考虑周围的自然环境及排出口方位； ——直接排人大气的有害物在经过稀释扩散后，一般不超过《居住区大气中有害物质最高容许浓度》之规定。 ⑤散发热、湿及有害气体的房间，当发生源分散或不固定而无法采用局部排风，或者设置局部排风仍难以达到卫生要求时，应采用或辅以全面通风。设计时应尽量采用自然通风，以达到节能、节省投资和避免噪声干扰的目的。当自然通风难以保证卫生要求时，可采用机械通风或机械通风和自然通风的联合方式，或者采用岗位送风

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(必要时还可以对送风加以冷却)的形式。 ⑥全面通风的进、排风应使室内气流从有害物浓度较低的地区流向较高的地区，特别是应使气流将有害物从人员停留区带走。 ⑦为防止室外冷、热气流和昆虫等侵入房间，或防止车间热量和有害气体的扩散，可以在车间进口的门洞上安装空气幕(风幕)。 ⑧全面换气量根据消除余热、余湿和稀释有害物所需的换气量定： ——房间内同时发散余热、余湿和有害物质时，换气量按其中最大值

取

；

——如室内同时散发几种有害物质时，换气量按其中最大值取。但当数种溶剂(如苯及其同系物、醇类或乙酸酯类)的蒸汽，或数种刺激性气体(如三氧化硫及二氧化硫或氟化氢及其盐类)同时在室内发散时，换气量按稀释各有害物所需换气量的总和计算； ——当散发有害物数量不能确定时，全面通风的换气量可按换气次数

确

定

。

⑨除尘器可根据下列性质分别选择布袋、旋风或湿式除尘器，或不同

形

式

除

尘

器

的

组

合

：

——含尘气体的化学成分、腐蚀性、温度、湿度、流量及含尘浓度

；

——粉尘的化学成分、密度、粒径分布、腐蚀性、吸水性、硬度、比电阻、粘结性、成纤维性、可燃性及爆炸性等，以决定采用干法还

是

湿

法

除

尘

器

；

——净化气体的国家允许排放标准； ——粉尘的回收价值及回收利用形式；

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——(

二

除)

尘通

器维风

护与

管除

理尘

的系

繁统

简程的

度验

。 证

1．房间或操作点的温度、湿度测定 方2

．

法辐

射

同强

度

前的

测

。 定

辐射强度的测定是了解高温车间工人操作地点所能接受到的辐射热强度。测定辐射强度的仪器有热电堆辐射热计或黑球温度计。 3

．

房

间

粉

尘

含

量

等

的

测

定

①采样的主要仪器有滤膜采样器、流量计、抽气泵、天平和秒表等

。

②将滤膜采样器置于测定地．点，开动抽气泵抽吸一定体积的含尘空气作试样，含尘空气在通过已知重量的滤膜时，灰尘被积聚在滤膜上。根据采样前后滤膜的重量差即集尘量，将集尘量除以采样时的抽气体积(由流量计测出)，就可计算出被测空气的重量含尘浓度 (mg

／

m3)

。

③操作环境中生产性粉尘(其他类)的最高容许浓度为10 mg／m3。 ④除尘器性能的测定。除尘器性能的测定主要是除尘效率、阻力的测定，也包括处理风量的测定。(从略) ⑤房间中各种有害气体浓度的测定。(从略)

第三章纯化水、注射用水(清洁蒸汽)系统的验证 第

一

节

概

述

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水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药

物

制

剂

的

制

备

。

中国药典(2000年版)中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射 用水及灭菌注射用水。 制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民 共和国国家标准GB 5749－85《生活饮用水卫生标准》。原水不能直接用作

制

剂

的

制

备

或

试

验

用

水

。

纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水， 不含任何附加剂。 由于各种生产方法存在不同的污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微 生物污染，对其各个部位及流出的水应经常监测，尤其是当这些部位停用几小时后再使用 时。 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射

剂

的

配

制

。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防 止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶 剂或注射液的稀释剂。 我国《规范》(1998年修订)规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、 纯化水、注射用水。 此

外

工

艺

用

水

还

有

：

①初淋水(大容量注射剂GMP规定，菌落数＜0.5CFU／m1)；

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②终淋水(大容量注射剂GMP规定，菌落数＜0.1CFU／m1)； ③灭菌锅冷却用水(大容量注射剂GMP规定，菌落数＜0.01CFU／m1)

；

④其他用途的软化水、冷却用氨水等。 水处理系统的规模取决于原水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，其中原水水质 和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简，而用水量只决定设备的大小。一般来说当原水 为自来水时，预处理的设备较少，而当工艺对水质的要求较高时，用于去离子、除菌及除 微粒的设备较全。水处理系统动态变化较大，原水几天前的抽样结果往往在几天后是无效 的；而另一方面，这些原水却又被用来大批量地生产极其昂贵的药品，因此从某种程度而 言，水处理装置又是不可靠的，必须事先进行验证，然后进行日常严密地监测和控制。 水系统验证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳 定地供应规定数量和质量的合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性的证据。要完成 这一任务，就需要在一个较长的时间内，对系统在不同运行条件下的状况进行抽样试验。 本章主要阐述药品生产企业普遍使用的纯化水(Purified Water)、注射用水(Water for Injection)，包括清洁蒸汽(Pure Steam)的验证。至于某些特定生产工艺采用的软化水(如锅炉 用的软化水)、大容量注射剂使用的冷却用水、初淋水、终淋水、氯水等详见以后几个篇章 中关于生产工艺验证中的论述。灭菌注射用水则可作为注射剂看待，详见注射剂验证的有 第

二

节

GMP

对

工

艺

用

水

关内容。 的

要

求

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药品生产企业的工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶、配料等工序以及原料药生产的精 制、洗涤等工序所用的水D水的名称应避免和水的制造过程有关，如去离子水飞除盐水、 蒸馏水这样的名称，即水的制造过程与其名称脱钩，而是从化学和微生物的角度根据质量 指标对水进行分类(如中国药典规定纯化水可以用三种不同方法制得，将来可能还会有更好

的方法)。

注射用水一般用纯化水通过蒸馏法(还有反渗透法和超滤法)制得，化学纯度高达 99.999％，无热原。因纯蒸汽的制备过程与用蒸馏水制备注射用水的过程相同，可使用同 一台多效蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器，故将纯蒸汽放在注射用水一起讨论。 药品生产工艺用水表

的

用

途

见

表

2

－

20

。

2－20 药品生产工艺用水的主要用途

纯化水、注射用水的水质标准见表2－21、表2－22。 表

2

－

21

纯

化

水

水

质

标

准

①欧洲药典中总有机碳(TOC)和易氧化物项目，可任选一项监控。 ②美国药典中规定：a．企业自用的纯化水监测TOC 和电导率，商业用的纯化水应符合无菌纯水的试验要求。表中所列 为企业自用纯化水的监测项目。b，纯化水不得用于制备肠外制剂。 ③微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明纯化水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施， 使系统回到正常

的

运

行

状

态

。

“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素” 指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能产生热，

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致热能力最强的是革兰阴性杆菌的产物。 微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大 小约在1～50μｍ之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭

、

硅

藻

土

滤

器

等

吸

附

。

热源本身不挥发，但能在蒸馏时被未汽化的水滴带入蒸馏水中。 总有机碳TOC＝TC(总碳)—IC(无机碳)。由于有机物均含有碳，帮燃烧时有机物会释放 出CO2，测定CO2 含量就可间接反映水中有机碳的含量，从而表征有机物的多少，观察净化 设备和分配系统是否有效。测试方法是将有机分子完全氧化成等同的二氧化碳，测量最终的CO2 浓度，所以必须分清无机碳(IC)及样品中分解出来的有机碳。TOC 测定也可以使用TOC 分析仪，它可同时测得温度、电阻率表

2

－

22

注

射

用

水

水

质

标

。 准

①欧洲药典中TOC 和易氧化物项目，可任选一项监控。 ②美国药典中规定：企业自用的注射用水(原料)监测TOC 和电导率，商业用的注射用水应符合无菌注 射用水的试验要求。表中所列为

企

业

自

用

注

射

用

水

的

监

测

项

目

。

③微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条 件，应采取纠偏措施，使系统回到正

常

的

运

行

状

态

。

中国药典(2000 年版)没有对纯化水的细菌内毒素加以控制；纯化水和注射用水都未收载 总有机碳的测定。应当指出，总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种 有机污染物、微生物

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及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导 的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、 微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验 证项目的重要原因。 第一

六、

节

工

纯艺

化用水

、水

注处

射理

用的水

系对

统 象

水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质，因此天然水中含有各种盐 类和化合物，溶有CO2，还有胶体(包括硅胶和腐殖质胶体)；天然水中还存在大量的非溶解物 质，包括黏土、砂石、细菌、微生物、藻类、浮游生物、热原等；另外还包括由于排放造成 的废水、溶解在水中的废气和废渣等有害的物质。因此， 自然界的水是不纯的，所谓的纯 水和高纯水是要通过复杂的工艺才能制造出来的。水中的杂质与水源有直接关系，不同的水 源中杂质的成分、种类和含量也不同——它们也就是工艺用水处理的1.

对电

象解

。 质

电解质是指在水中以离子状态存在的物质，包括可溶性的无机物、有机物及带电的胶体 离子等，另外还有有机酸(腐殖酸、烷基苯磺酸等)离子。电子电解质具有导电性，所以可以 用测量水的电阻率或电导率的方法来反映此类杂质在水中的相对含量，以离子色谱法及原子 吸收光谱法等分析方法来测定水中各种阴、阳离子的含量。

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水的电阻率是指某一温度下(一般为250℃)，边长为lcm 的立方体水柱的相对两侧面间的 电阻值，其单位为欧姆·厘米(Ω·cm)。电导率为电阻率的倒数，单位为西门子/厘米(S／cm)。 理论的“纯水”应无任何杂质离子，不导电，电阻率为18.24MΩ·cm2.

有

机

。 物

水中所含有机物主要指天然或人工合成的有机物质，如有机酸、有机金属化合物等。这 类物质体积庞大，常以阴性或中性状态存在。通常用总有机碳(TOC)测定仪或化学耗氧量法分 析此类物质在水中的3.

颗

含

粒

量

物

。 质

水中的颗粒物质包括泥沙、尘埃、有机物、微生物及胶化颗粒等，可用颗粒计数器来反 映这类杂质在水中的含量。 4.

微

生

物

水中的微生物包括细菌、浮游生物、藻类及线虫类。可用培养法或膜过滤法测定其中含 量。水中的微生物具有个体非常微小、种类繁杂、分布广、繁殖快、容易发生变异等特点， 特别是细菌，为纯化水制备中难以对付的一个方面，包括病毒和热原在内，粒径属于μｍ级 及nm 级，并且条件适当时它们就会在离子交换树脂＼活性炭、贮水罐以及各种阀门与管道 中高速繁殖。 5.

溶

解

气

体

水中溶解气体，包括N2，O2，Cl2，H2S，CO，CO2：，CH4 等，可用气相色谱及液相色 谱和化学测定其含量。 水源中的杂质

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的种类和数量各不相同，即使同一水源中的水，其杂质成分与含量也随着时间、地点和气候而变化，不能一概而论，因此在设计制水工艺流程时应考虑原水在一年甚 至数年内水质数据的变化。 二

、

水

的

净

化

技

术

纯化水的制备是以原水(如饮用水、自来水、地下水或地表水)为原料，经逐级提纯水质， 使之符合要求的过程，然后再通过蒸馏等方法获得注射用水。因此水的净化是一个多级过程， 每一级都除掉一定量的污物，为下一级做准备。对某一独特的水源，应根据其水质特性及供 水对象来设计净化系统。纯化水系统的设计及建造必须考虑到原水的水质、原水中常见污染 物的特点及对生产的影响。例如：水源中有机物质含量和浓度较高，需加强凝聚、活性炭处 理、过滤及澄清等预处理；水源中硬度高，需要增加软化工序。就脱盐工序来说，可以用电 渗析(ED)、反渗透(RO)和离子交换树脂除盐，也可以用三者的不同组合来脱盐，要视水中含 盐量的多少而定。若原水中的可溶性盐(TDS)含量很低，在预处理后可以直接使用离子交换树 脂系统而不必用电渗析或反渗透。对含二氧化碳高的原水还需采用脱气装置。对含有机物高 的原水需采用大孔树脂或活性炭处理。对含细菌多的原水需采用加氯或紫外灯或臭氧杀菌。 对颗粒的截留可采用各种膜过滤或超过滤技术。 制水是各种纯化手段的组合应用，既要受原水性质、用水标准与用水量的制约，又要考 虑制水效率的高低、消耗的大小、设备的繁简、管理维护的难易和

成

本

。

例

如

，

要

控

制

水

中

的

总有机碳(TOC)，可以有不同的水处理设备组合，水处理设备与

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TOC 衰减的关系曲线 见图 2－10。一般来说，采用RO(反渗透)+IE(混合床)的组合，出水水质电阻率可达 5～10MΩ·cm； 双级RO 的组合，出水水质电阻率可达0.5～2.0MΩ·cm。 纯化水的制备通常由前处理、脱盐和后处理三大部分组成。 1.

前

处

理

前处理有物理方法、化学方法和电化学等方法。其中物理方法有澄清、砂滤、脱气、膜 过滤、活性炭吸附等；化学方法有混凝、加药杀菌、消毒、氧化—还原、络合、离子交换等； 电化学方法有电凝聚等。以去除原水中的悬浮物、胶体、微生物等为2.

主

，

并

消

除

过

高脱

的

硬

度

和

浊

度

。 盐

脱盐工序有有电渗析、反渗透、离子交换等。近年来电再生混合床(EDl)技术得到了飞速发展，可取代传统的离子交换法，该方法无需酸、碱再生，其离子交换树脂的再生依靠电压。 3.

后

处

理

后处理(精处理)是脱盐以后水质处理的统称。一般包括用终端离子交换去除离子痕菌、 臭氧杀菌、超过滤、微孔过滤等。 4.

水

处

理

设

备

的

选

择

原

则

通常可根据原水含盐量、碱度、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适

的

水

处

理

设

备

。

①进水含盐量在500mg／L 以下时，一般采用普通离子交换法除盐

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；

②对含盐量为500～1000mg／L 的原水，当原水中强酸性阴离子含

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量超过1000mg/L 时， 在上述系统中再增加弱碱离子交换柱； ③含盐量为1000～3000mg／L 的苦咸水，采用反渗透法先将含盐量降至500mg/L 以下， 再用离子交换法脱盐； ④当原水碱度＞500mg／L 时，系统应考虑设脱气装置。 三、GMP 对纯化水、注射用水系统的规定 《规范))(1998 年修订)规定：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋 生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。 贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌 滤器。注射用水的贮存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或

4℃以下存放。

纯化水、注射用水的预处理设备所用的管道一般采用ABS 工程塑料，也有采用PVC、 PPR 或其他合适材料的。但纯化水及注射用水的分配系统应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭 菌等相适应的管道材料，如PVDF、ABS、PPR 等，最好采用不锈钢，尤以316L 型

号

为

最

佳

。

不锈钢是总称，严格而言分为不锈钢及耐酸钢两种。不锈钢是耐大气、蒸汽和水等弱介质腐 蚀的钢，但并不耐酸；耐酸钢是耐酸、碱、盐等化学浸蚀性介质腐蚀的钢，并具有不锈性。 表2—23 是无缝不锈钢管牌号的对照表。表2－24 所示是不锈钢的(一)

合

金

元、注

射

素

组

成

。

纯化水用水系统的特点

为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，纯化水、

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注射用水系统的设计 和抽造出现了两大特点：一是在系统中越采越多地采用消毒／灭菌设施；二是管路分配系统 从传统的送水管路演变

为

循

环

回

路

。

此外还要考虑到管内流速对微生物繁殖的影响。当雷诺数Re 达到10 000 形成稳定的湍 流时，才能有效地造成不利于微生物生长的环境条件。相反，如果没有注意到水系统设计及 建造中的细节，造成流速过低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者选用了结构不适当的阀门等，微生物完全有可能依赖由此造成的客观条件，构筑自己的温床——生物膜，对纯化水、注射 用水系统的运行及日常管理带来风

险

及

麻

烦

。

(二)纯化水、注射用水系统的基本要求 纯化水、注射用水系统是由水处理设备、储存设备、分配泵及管网等组成的。制水系统 存在着由原水及制水系统外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染则是制水系统最主 要的外部污染源。美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原水至少要达到饮 用水的质量标准。若达不到饮用水质量标准的，先要采取预净化措施。由于大肠杆菌是水质 遭受明显污染的标志，因此国际上对饮用水中大肠杆菌均有明确的要求。其他污染菌则不作细分，在标准中以“细菌总数”表示，我国规定的细菌总数限度为100 个／ml，这说明符合饮用水标准的原水中也存在着微生物污染，而危及制水系统的污染菌主要是革兰阴性菌。其他如贮罐的排气口无保护措施或

使

用

了

劣

质

气

体

过

滤

器

，

水从污染了的出口倒流等也可导致外部污染。

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此外在制水系统制备及运行过程中还存在着内部污染。内部污染与制水系统的设计、选 材、运行、维护、贮存、使用等因素密切相关。各种水处理设备可能成为微生物的内部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和其他设备的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，一般消毒剂对它不起作用。另一个内部污染源存在于分配系统里。微生物能在管道表面、阀门和其他区域生成菌落并在那里大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。因此国外一些企业对制水系统的格1

．

对设

的预

处计

有标理

设

备比

准的

要较

严 。 求

①纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先达到饮用水

标

准

。

②多介质机械过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放。 ③活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。 ④由于紫外灯激发的255nm 波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度 仪表，其浸水部分采用316L 不锈钢，石英灯

罩

应

可

拆

卸

。

⑤通过混合床等去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳定。但混合床只能去除水中的阴、阳离子，对去除热原是无用的。 2

．

对

纯

化

水

制

取

设

备

的

要

求

纯化水一般可以通过以下任一种方法来获得：去离子器、反渗透装

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置、蒸馏水机。三种 设备有不同的要求。 ①去离，子器可采用混合床，应能连续再生，并具有在无流量和低流

量

时

连

续

流

动

的

措

施

。

②反渗透装置在进口处须安装3.0μm 的水过滤器。 ③蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，其316L 不锈钢材料内壁电抛光(240

粒

)

并

钝

化

处

理

。

3，对注射用水(清洁蒸汽)制取设备的要求 注射用水可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤法等获得，各国对注射用十

水分

的明

确生

的

产

规

方定

法，

作如

了 ：

①美国药典(24 版)规定“注射用水必须由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要 求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得”。 ②欧洲药典(1997 年版)规定“注射用水为符合法定标准的饮用水或纯

化

水

经

适

当

方

法

蒸

馏

而

得

”。

③中国药典(2000 年版)规定“本品(注射用水)为纯化水经蒸馏所得的水

”

。

可见注射用水用纯化水经蒸馏而得是世界公认的首选方法，而清洁蒸汽可用同一台蒸馏 水机或单独的清洁蒸汽发生器获得。 蒸馏法对原水中不挥发性有机物、无机物，包括悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂 质有很好的去除作用。蒸馏水机的结构、性能、金属材料、操作方法以及原水水质等因素， 均会影响注射用水的质量。多效蒸馏水机的“多效”主要是节能，可将热能多次合理使用。 蒸馏水机去除热原的关键部件是汽—水分离器。

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对蒸馏水机的要求是：

①采用316L 医药级不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器； ②

电

抛

光

(240

粒

)并

作

钝

化

处

理

；

③装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时4

．

可对

贮

自水

容动器

(转贮

向罐

)

排的

基

水本

要

。 求

对贮水容器的总体要求是防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮 罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒并能阻止生物膜的形成。 贮罐对水位的变化要作补偿，通常有两种补偿方法：一是采用呼吸器；另一个办法是采 用充氮气的自控系统，在用水高峰时，经无菌过滤的氮气送气量自动加大，保证贮罐能维持 正压，在用水量小时送气量自动减少，但仍对贮罐外维持一个微小的正压，这样做的好处是 能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。 对

贮

罐

的

要

求

是

：

①采用316L 不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理； ②贮水罐上安装0.2μm 疏水性的通气过滤器(呼吸器)，并可以加热消

毒

或

有

夹

套

；

③能经受至少④

排

水

阀

采

121℃高温蒸汽的消毒； 用

不

锈

钢

隔

膜

阀

；

⑤若充以氮气，须装0.2μm 的疏水性过滤器过滤。 5.

对

管

路

及

分

配

系

统

的

基

本

要

求

管路分配系统的建造应考虑到水在管道中能连续循环，并能定期清

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洁和消毒。不断循环 的系统易于保持正常的运行状态。 水泵的出水应设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系统的管路安装应有足够的 坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空。水循环的分配系统应避免低流速。隔 膜阀具有便于去除阀体内溶解杂对

质管

和路微分生

物配

不系

易统

繁的

殖要的

特求

点是

。 ：

①采用316L 不锈钢管材内壁电抛光并作钝化处理； ②管道采用热熔式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接； ③阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接； ④管道有一定的倾斜度，便于排除存水； ⑤管道采取循环布置，回水流人贮罐，可采用并联或串联的连接方法，以串联连接方法 较好(见图2—11)。使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于6 倍管径，冷却 系统不得大于4 倍管

径

；

121℃。

⑥管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度

6．对纯化水和注射用水输送泵的基本要求①采用316L 不锈钢制(浸水部分)，电抛光并 钝化处理；②卫生夹头作连接件；③润滑剂采用纯化水或注射用水本身；④可完全排除积水。 7．对热交换器的基本要求热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷凝用。 其基本要求如下： ① ②③

采按电

用卫抛

光 生

和316L

要

钝不求化锈

设处钢

制计理

； ； ；

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④可完全排除积水。

(三)纯化水和注射用水系统的运行方式纯化水和注射用水系统的运行须考虑到管道分配 系统的定期清洁和消毒，通常有两种运行方式

。

一种是将水像产品一样做成批号，即批量式运行方式，如图2－12(a)所示。“批量式”运 行方式主要是出于安全性的考虑，因为这种方法能在化验期内将一定数量的水分隔开来，直 到化验有了结论为止

。

另一种是连续制水的“直流式”运行方式，见图2－12(b)所示，可以一

边

生

产

一

边

使

用

。

(四)纯化水、注射用水系统的日常管理 制水系统的日常管理包括运行、维修，它对验证及正常使用关系极大，所以应建立监控、 预修计划，以确保水系统的运行始终处于受控①

状制

态水

系。统

这的

些操

内作

容、

应维

修包规

括程

： ；

②关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准； ③④

定水

处

期理

消设

备毒的

/预

灭防

性菌维

计修

计划划

； ；

⑤关键水处理设备(包括主要的零部件)、管路分配系统及运行条件变

更

的

管

理

方

法

。

第四节 纯化水、注射用水系统的验证 一、纯化水、注射用水系统验证的方法 制药用水系统理论的研究及其应用技术的开发对实施GMP、保证用

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药安全、提高药品质 量发挥了重要作用。对于纯化水及注射用水等工艺用水的水质，人们也把目光从最终的检验 转移到水系统的设计、运行、监控及管理的多个方面。工艺用水验证的基本思路是：证明水 系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的质量与预期设计的相一致。因此，验证必须 用文件证明当根据设计的操作方法和规程管理工艺用水系统时，系统能够稳定地生产出一定 数量和质量

的

水

。

纯化水和注射用水(包括清洁蒸汽)是两个独立的系统，应单独进行验证。但是纯化水和 注射用水制备系统的预处理设备往往是共用的，所以这些预处理设备的安装确认、运行确认 可以一起完成。验证通常要进行适当的挑战性试验(苛刻条件试验)。工艺用水系统最大的问题在于微生物及细菌内毒素污染隐患。但是，给用水系统人为地接种微生物或加入细菌内毒素是不切实际的试验方法。FDA 认为，考核并验证系统的可靠性应当采用以下方法：一是定期监测 微 生物学指标(常见污染菌种类及污染水平的波动范围)；二是在特定的监控部位安装监控 装 置，对水系统各有关部位取样检验，以确保1.水①

整水系对

统系个系验统系统证

统验方详

始证案细

的的终方重描达

标案要述

运的内

容资

行内有料

。 容 ： ；

②合格标准(设计标准，可作为上述资料的组成部分，并单独列出③

系

统

)流

程

图

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； ；

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④取样点位置及编号(在平面图上反映出来)； ⑤⑥

取长

期

样监

和控

结监果

控及

计数

据

划表

； ；

⑦偏差处理及对系统可靠性的评估。 2

．

水

系

统

验

证

的

阶

段

按FDA 在高纯水检查指南中阐述的论点，纯化水、注射用水系统的验

证

可

分

为

以

下

三

个

阶

段

。

(1)初始验证阶段 当确认所有设备和管路均已正确安装并能按要求运行后，则可进入水系统的初始验证阶段。在此阶段，应制定出运行参

数

、

清

洁

／

消

毒

规

程

及

其

频

率

。

(2)运行阶段 或称同步验证阶段。通过系统验证的第二阶段应能证明，按SOP 运行，系统能始终稳定地生产出符合质量标准的水。取样方案及检测时间与第一阶段相同。 (3)长期考察阶段 通过系统验证的第三阶段证明，按SOP 运行，系统能在相当长的时间内始终产生符合质量要求的水。在此阶段，应找出因原水的任何质量变化而给系统运行和成品水质所造成的影响，即寻找原水、水系统及出水水质的相关性。 上述验证方案不是水系统验证的惟一方法，现在普遍采用的方法是采用二阶段制，即安装以后的验证和运行以后一年数据的积累。 二、纯化水、注射用水(清洁蒸汽)系统验证的文件 如同空气净化系统验证一样，对于纯化水、注射用水系统的验证，除 GMP、国家标准、行业标准外，企业还可以制定严于国家标准和行业标准的企业标准，这些文件有：

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①验证管理程序方面的文件，如水系统验证的责任和定义(各相关部门

的

责

任

)

；

②与验证一致的标准或规定，如纯化水系统的设计标准、注射用水系统的设计标准、纯化水系统的日常监测、注射用水系统的日常监测

等

；

③水系统安装确认、运行确认和验证指南，用于指导验证方案的编写和组织实施。如纯化水系统确认指南、注射用水系统确认指南、纯化水系统验证指南、注射用水系统验证指南； ④参考分析方法，如城市自来水细菌化验方法、水系统分析的容器准备和采样方法、异养生物平面计数的培养皿浇注方法、清洁蒸汽的监测计划、纯化水或注射用水微生物超标的调查等。 三

、

纯

化

水

制

备

设

备

确

认

的

要

点

图 2－13 所示是纯化水处理的典型流程图，注射用水是纯化水蒸馏而获得，因此注射用水制备的预处理设备同纯化水。图2－14 是TOC (主

要测一设

备定

仪)PAC ：

计安

装加量

箱方

法药，

计示

意系量

泵图

。 统 。

功能：PAC 即碱式氯化铝(28％)，用作凝聚剂，使原水中胶体物质及颗粒凝聚后在多介 质过滤器(或深层过滤器)中被过滤掉。 (主

要二设

备)PAM ：

计

加量

箱

药，

计

系量

泵

统 。

功能：PAM 即聚丙烯酰胺，作为助凝剂，增加凝聚效果。加入适当的PAC 和PAM 混合 絮凝后能进行有效的接触过滤。

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(三)多介质过滤器

设备和构造：多介质过滤器内充填精选的石英砂和无烟煤。 功能：过滤原水中颗粒和胶体物质。正常流速为7m/h，可降低进入反渗透器(RO)水的污 染指数，使污染指数SDI＜4。 设备确认要点：反冲洗——当压差增加到一定值，或SDI~>4，多介质过滤器需进行反冲 洗，同时送人压缩空气反吹。 (设

四备

和

)构

．造

阻：

计

垢量

箱加，

药计

量系泵

统 。

功能：加入阻垢剂后，能防止反渗透膜上结垢而影响使用寿命。阻垢剂代号为191。加 入阻垢剂可使浓水侧CaCO3、MgCO3、MgSO4、CaS04、BaSO4、SrSO4、SiO2 的浓度积大于 其平衡溶解度常数时不易结晶析出，从而避免损坏膜元件。 (

五

)

活

性

炭

过

滤

器

设备和构造：充填活性炭和石英砂。 功能：去掉水中的自由氯和有机物，保护离子交换树脂和某些类型的反渗透装置，使其 免于提前失效。但自由氯去掉之后，水中不再有杀菌剂，细菌很快就会繁殖开来，因此有些 企业已采用可再生的大孔阴离子树脂的有机物去除器来取代活性炭过滤器。 设备确认要点：①反冲洗周期和时间的设定；②设备的消毒要求；③④(过

活压六滤

性

力)器

炭

的降微规

更的孔格

换监过：

周

期测滤5μm

； 。 器 。

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功能：去除活性炭等颗粒，保护反渗透膜不受阻塞。 (

七

)

反

渗

透

系

统

(RO)

设备和构造：高压泵，反渗透装置。反渗透(RO)、超过滤(UF)、微孔膜过滤(MF)和电渗 析(ED)技术都属于膜分离技术。反渗透膜一般采

用

非

对

称

膜

或

TFC

复

合

膜

。

功能：反渗透对常见杂质的去除率如下 除盐率 95％～99％ 细菌隔除率 ＞99% 有机物去除率 100％(相对分子质量>300)； 热原去除率 ＞99％ 95％～99％(相对分子质量<300) 颗粒去除率 ＞99％ 设①

膜备

的

确完

认整

性要

试

点验

： ；

②流量、压力、温度、Cl2、pH、浓水排放率、TOC、电导率的监测

；

③余氯、pH、水温、污染指标对去除率的影响； ④余pH (设

备对氯5

进＜～八和

构水0.1mg8

污)造

：的／染L 指软充

填

水水

质温数

要4SDI水树

脂求～＜

： 40℃

4 器 。

功能：水中的钙、镁离子被树脂上的钠离子所交换，从而降低硬度的设

。

软再备

确化

生

认水

用用

要于

混水点

合

床 。 ：

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①②③④(

九树树压

)

再脂脂降混

床

生的的和合

更硬床

消

周

毒换度去

离

期要周监子

求期测系

； ； ； 。 统

设备和构造：纯化水贮罐，泵，再生罐，软水器(盐再生)和混合床(阴、阳离子交换树脂)， 紫外灯，微过滤器。 ①纯水泵扬程达到1.35MPa，保证混合床供水压力和流量。 ②再生系统(两组贮罐和计量泵)的混合床阴、阳离子交换树脂吸附达到一定程度时需用 HCl 和

NaOH 再生。

③经过RO 过滤的纯化水通过阴、阳离子交换树脂进一步交换水中的

离

子

，

使

水

质

达

到

高

电

阻

率

。

④紫外灯波长为254nm，以杀死可能产生的细菌o ⑤紫外灯后装一台0.2μm 的过滤器，以去除被杀死的细菌及颗粒。 功能：去除水中溶解的离子杂质，但对细菌指标的改善几乎没有作用设

备

确

认

要

点

。 ：

①阴、阳离子交换树脂的寿命和再生周期； ②再生化学品浓度对树脂寿命的影响，如H2S04，HCl，NaOH； ③④(

流十混

量)合、水

床电

导系

的率统

消的的

监

毒测消

； 。 毒

制药用水系统中，微生物的控制是通过对水处理设备和分配系统管

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道的消毒灭菌来达到 的，目的是将出水中的微生物数量控制在标准之内。通常纯化水的设备和管道消毒方法有巴 氏消毒、紫外线消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒等，注射用水的分配系统主要是纯蒸汽消毒1

．

巴

氏

消

毒

。 器

巴氏消毒器所采用的设备较简单，通常使用热交换器，以蒸汽或电加热作为热源，消毒 的介质则是系统中的纯化水本身；也可以直接将贮罐中的纯化水加热(通过夹套)作为消毒器。 水温应控制在80℃以上，开启水泵循环冲刷水处理设备和管道。 2

，

臭

氧

消

毒

器

利用臭氧发生器产生的臭氧直接对水系统进行消毒，也可制作臭氧水3

对．

储紫

水

罐外

等线

进水

行中

消

毒杀

。 菌

波长为254nm 的紫外线透过水层时能杀死水中的细菌。紫外线灭菌的特点如下： ①紫外杀菌速度快、效率高、效果好，一般经3kW 的紫外线照射10s 后，对水中大肠杆 菌的去除率达98％左右

；

②紫外线照射不会改变水的物理、化学性质，对纯水不会带人附加物

所

引

入

的

污

染

；

③能适用于各种水的流量下使用，操作简单，使用方便，只需定期地

清

洗

石

英

玻

璃

套

管

即

可

；

④体积小，轻便，耗电低，寿命长。 紫外线杀菌装置由外筒、杀菌灯、石英套管及电气设施等组成。外

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筒由铝、镁合金或不锈钢等材料制成。其圆筒内壁要求有很高的光洁度，要求其对紫外线的反射率达85％左右。杀菌灯为高强度低压汞灯，可放射出波长为253.7nm 的紫外线，这种波长紫外线的辐射 能量占灯管总辐射能量的80％以上。为保证杀菌效果，要求其紫外线量大于3000μW·s/ cm2， 灯管寿命一般不短于7000h。 紫外线的灯管是石英套管。这是由于石英的污染系数小，耐高温，且石英套管对 253.7nm 的透过率高达90％以上。 紫外线杀菌装置的电气设施包括电源显示、电压指示、灯管显示、事故报警、石英计

时

器

及

开

关

等

。

对紫外杀菌器的质量要求有两点，即：①一定要保证99.9％的杀菌率；②当纯化水通过 该装置后，电阻率降低值不得超过0.5MΩ·cm(25℃)； 用紫外线杀灭水中的细菌时，水层的厚度同灭菌效果有很大关系。例如，采用30W 的低 压汞灯对lcm 厚的水层灭菌时，灭菌效率达90％；对2cm 的水层，灭菌效率是73％；对 3cm 的水层灭菌时，灭菌效率为56％；对4cm 的水层灭菌效率只有40％。以上是对于水流速度 不超过250L/h 而言，这种流速下的紫外线有效灭菌水层厚度不应超过2.2cmo 如果水中含有 芽孢细菌时，水层厚度应减少至1.4cm，水的流量应降至90L/h。如果水中含有泥砂污物时， 则有效水层厚度还应下降，水流速度亦应减小，否

则达不到灭菌效果。

第七节

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纯一(

、一)

化纯

水化

水

系系

统统

的

的安

装

验确

证 认

纯化水系统安装确认所需文件

①由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数； ②水处理设备及管路安装调试记录； ③

仪

器

仪

表

的

检

定

记

录

；

④设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。

(二)纯化水系统安装确认的主要内容 纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合 格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写1

．

纯

化

水

制

备

装

置

的

安

装

确

。 认

纯化水制备装置的安装确认是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资 料，检查安装是否符合设计及规范。纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、电 渗析、混合床、水泵、蒸馏水机等，检查的项目有电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。 2(1)

．

管管

道道

分

配及

系阀

统

的门

安的

装材确

认 料

管道选用不锈钢(304、316L、321 等型号)。不锈钢材料的特点是：①②

易钝于

化消

毒后；

呈③

工

化作

学温

度

惰范

性围

广

； 。

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因隔膜阀便于去除阀体内的溶解杂质，微生物不易繁殖，应采用隔膜(2)

管

道

的

阀连

接

和

试

。 压

如前所述，纯水输送管道应采用热熔式氩弧焊焊接，要求内壁光滑，应检查焊接质量， 记录焊接接头的数量，并做 X 光拍片。由于管道在夹层中难以拍片，采取先拍片的形式。一 般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然 后再按照此焊接参数焊几个接头，在安装前先拍片(如无条件的可送外拍片)，如符合要求， 以后在安装时可控制在这些焊接参数内，可保证焊缝平整光滑。焊接结束后再用去离子水进 行试压，试验压力为工作压力的1.5 倍，无渗漏为合格。 (3)

管

道

的

清

洗

、

钝

化

、

消

毒

不锈钢管道的处理(清洗、钝化、消毒)可大致分为纯水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯 化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗一排放→纯蒸

汽

消

毒

等

几

个

步

骤

。

①纯化水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成一个循环通路， 在贮液罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min 后打开排水阀，边循环边排 放，最好能装一只流

量

计

。

②碱液清洗：准备NaOH 化学纯试剂，加入热水(温度不低于70℃)配制成1％(体积浓度) 的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min

，

然

后

排

放

。

③冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到

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欧阳化创编 2021.02.06

各出口点水的电阻率 与罐中水的电阻率一致，排放时间至少30min

。

④钝化：a．用纯化水及化学纯的硝酸配制8％的酸液，在49～52℃温度下循环60min 后排放。 b.或用3％氢氟酸(体积分数)、20％硝酸(体积分数)、77％纯化水配制溶液，溶液温 度在25～35℃，循环处理

10～20min，然后排放。

⑤初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。 ⑥最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。 ⑦纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通人整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗15min。 上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录(4)

完

整

性

试

。 验

贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验，其试验方法详见第四章《其他公用 (

三

)

仪

器

仪

工程的验证》。 表

的

校

准

纯水处理装置上所有的仪器仪表必须定期校验或认可，使误差控制在允许的范围内。纯 水处理常用的仪表有：电阻(导)仪、时间控制器、流量计、温度控制仪／记录仪、压力表以 及分析水质用的各种仪器。需要强调的是紫外灯(UV)等应引起格外的重视，紫外灯校准的参 数是：波长、光强度以及显示使用时间的时钟。 (

四

)

操

作

手

册

和

SOP

列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP 清

单

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。

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二、纯化水系统的运行确认

纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实 际运行试验，所有的水处理设备均应开动，运行(

一

主)

要系

统的

操

工作

作参

数如

的

下检

。 测

①检查纯水处理各个设备的运行情况。逐个检查所有的设备，如机械过滤器、活性炭过 滤器、软水器、混合床、蒸馏水机运行是否正常，检查电压电流、压缩空气、大炉蒸汽、供 水压力。 ②测定设备的参数。各个设备有不同的要求，如机械过滤器主要是去除悬浮物，活性炭 过滤器主要去掉有机物和氯化物，混合床去掉阴、阳离子。通过化验分析每个设备进、出口处的水质来确定该设备的去除率、效率、产量，看是否达到设计要求。水质分析的指标应根 据该设备的性质和用途来定，可对照操作手册上的参数来进行。如混合床应测定其电阻率、 流量、pH 值、Cl－以及阴、阳离子交换树脂的牌号、数量、交换能力、再生周期、酸碱浓度 和每次再

生

用

量

。

③检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。 ④检查水泵，保证水泵按规定方向运转。 ⑤检查阀门和控制装置工作是否正常。 ⑥检查贮水罐的加热保温情况，纯化水可在60～70℃左右贮藏。 (二

)纯

化

水

水

质

的

预

先

测

试

分

析

在正式开始纯化水监测(验证)之前，先对纯化水水质进行测试，以便

发

现

问

题

及

时

解

决

。

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测试项目主要是化学指标及微生物指标，测点可选择在去离子器(或反三

渗、

透纯

装化置水、

蒸系

馏统

水的

机监

) 控

出(口验

处证

。 )

纯化水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如混合床的再生频率，活 性炭的消毒情况，贮水罐充水及放水的时间，各用水点及贮水罐进口水的温度、电阻率，然 后安排监测，即狭义上的“验证”。这里所说的监测是指纯化水系统新建或改建后的监测

。

纯化水的验证分为初期验证和后期验证两个部分或阶段。 (一)纯化水的初期验证(第一部分或第一阶段) 纯化水系统按设计要求安装、调试、运转正常后即可进行验证。验证需3 周，包括3 个 验证周期，每个验证周期为5 天(5 个工作日1

，

．也

可

取

定

为样

7

天频

)

。 率

每次取样前，必须先冲洗取水口，并建立起采样规程，以后使用时亦

按

此

办

理

。

①纯化水贮水罐，在3 个验证周期内天天取样，并记录水温。 ②总送水口，在3 个验证周期内天天取样，并记录水温。 ③总回水口，在3 个验证周期内天天取样，并记录水温。 ④各使用点，每个验证周期取水1 次，共3 次(重新取样除外)o 记录2

．

使

纯

用化

点水

合水

格

温标

。 准

纯化水水质分析主要有化学指标、温度、电阻率及微生物指标。合

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格标准及分析方法应 按照中国药典或各企业的标准。全部取样点每次取样均需做微生物测试；每个使用点每个验 证周期测一次化学指标，全部验证共测3 次化学指标。参考合格标准为： pH 电

5.0导

率～ 7.0 ＜

微

生

物／

cm

＜细100CFU菌

数／ m1 无

1.1μS

总固物 ＜0.00l％(1mg／100g) 其余化学指标 符合规定 3

．

重

新

取

样

由于取样、化验等的因素，有时会出现个别取样点水质不合格的现象，这时必须考虑重 ①②③

在重重不

合新测

格化这

的验个

使不指用

点合标

新取样化验。 再格必

取的须

一指合次

样标格

。 。 。

(二)纯化水的后期验证(第二部分或第二阶段)纯化水的后期验证应根据日常监控程序(见 表2—25)完成取样和测试。该阶段将持续年的时间，而且是紧接着初期验证进行。积累所有 数据后加入到初期验证12

．．

的取测

样试

报频指

率标

告(和

见合

中表格

。 2—25) 标

准

①化学指标：符合中国药典标准或各厂自定的标准。 表

2

－

25

纯

化

水

日

常

监

测

计

划

采 样 点 管道连接方式系统运行方式 测试状态采样频率 监控指标 最远处使用点的回水支管 并联 批量式或连续式生产 每天1 次 化学、微生物 送回水总管及支管 并联 批量式或连续式生产 每周1

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次 微生物 并联 批量式或连续式生产 每月1次 微生物 各使用点轮流采样 串联 批量式或连续式生产 每周1 次 微生物 最远处用水点 串联 批量式或连续式生产 每天1 次 化学、微生物 并联 批量式 生产 每个周期1 次 化学、微生物 贮罐 串联 连续式 生产 每周1 次 化

学

、

微

生

物

②微生物指标：不大于100CFU／ml。

③细菌学指标：符合中国药典标准或各厂自定的标准。 ④TOC 3同四

纯、

纯指．化化

水水

标

：

应重

的系

初统小

于新

期验

证50×10

－取验的

证周12

。 样 。 期

①纯化水系统新建或改建后(包括关键设备和使用点的改动)必须作验

证

。

②纯化水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产3 个星 期前开启纯水处理系统并做3 个周期的监控

。

③纯化水管道一般每周用清洁蒸汽消毒一次。 ④纯化水的日常监控见表

2—25 的说明。

第六节 注射用水(包括清洁蒸汽)系统的验证 一

、

注

射

用

水

系

统

的

安

装

确

认

(一)注射用水系统安装确认所需的文件 ①由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数。 ②水处理设备及管路安装调试记录。

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③仪器仪表的检定记录。

④设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。

(二)注射用水系统安装确认的主要内容 注射用水系统的安装确认工作主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装 是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程1.

注

射

的用

水

制

编备

装

置

的

写安

装

确

。 认

注射用水制备装置的安装确认是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。注射用水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、 电渗析、混合床、水泵、蒸馏水机等，检查的项目有电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪 表、供水、过滤器等的安装、连接情况。 2(1)

．

管管

道道

分

配及

系阀

统

的门

安的

装材确

认 料

管道选用316L 型不锈钢，阀门应采用隔膜阀。 (2)

管

道

的

连

接

和

试

压

如前所述，注射用水输送管道应采用热熔式氩弧焊焊接，要求内壁光滑，应检查焊接质 量，记录焊接接头的数量，并做×光拍片。由于管道在夹层中难以拍片，采取先拍片的形式。 一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等， 然后再按照此焊接参数焊几个接头，在安装前先拍片(如无条件的可送外拍片)，如符合要求， 以后在安装时可控制在这些焊接参数内，可保证焊缝平整光滑。焊接结束后再用去离子水进

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行试压，试验压力为工作压力的1.5 倍，无渗漏为合格。 (3)

管

道

的

清

洗

、

钝

化

、

消

毒

不锈钢管道的处理(清洗、钝化、消毒)可大致分为去离子水循环预冲

洗

→

碱

液

循

环

清

洗

→去离子水冲洗一钝化→去离子水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒几个

步

骤

。

①去离子水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成循环通路， 在贮液罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min 后打开排水阀，边循环边排 放，最好能装一只流量

计

。

②碱液清洗：准备NaOH 化学纯试剂，加入热水(温度不低于70℃)配

制

成

1%(

体

积浓度)的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。 ③冲洗：将纯化水加人贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率 与罐中水的电阻率一致，排放时间至少30min

。

④钝化：a．用纯化水及化学纯的硝酸配制8％的酸液，在49～52℃温度下循环60min 后 排放。 b.或用3％氢氟酸(体积分数)、20％硝酸(体积分数)、77％纯化水配制溶液，溶液温度 在25～35℃，循环处理

10～20min，然后排放。

⑤初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。 ⑥最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。 ⑦纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通人整个不锈钢管道系统，每个使用点

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至少冲洗

上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。 (4)

完

整

性

试

验

贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验，其试验方法详见工(

三

程)

仪第的

器

验仪

四证表

的

”校

章 。 准

注射用水处理装置上所有的仪器仪表必须定期校验或认可，使误差控制在允许的范围内， 注射用水处理常用的仪表有：电阻(导)仪，时间控制器，流量计，温度控仪/记录仪，压力表 以及分析水质用的各种仪器。需要强调的是紫外灯(UV)等应引起格外的重视，紫外灯校准的 参数是：波长、光强度以及显示使用时间的时钟。 (

四

)

操

作

手

册

和

SOP

列出注射用水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP 二

、

注

射

清用

水

系

统

单的

运

行

确

。 认

注射用水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的 实际运行试验，所有的水处理设备均应开动，运(

一行

)

主系

要统

的操

工作

参作数

如的

下检

。 测

①检查注射用水处理各个设备的运行情况。逐个检查所有的设备，如机械过滤器、活性 炭过滤器、软水器、混合床、蒸馏水机运行是否正常，检查电压电流、压缩空气、大炉蒸汽、 供水压力。

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②测定设备的参数。各个设备有不同的要求，如机械过滤器主要是去除悬浮物，活性炭 过滤器主要去掉有机物和氯化物，混合床去掉阴、阳离子。通过化验分析每个设备进、出口 处的水质来确定该设备的去除率、效率、流量，看是否达到设计要求。水质分析的指标应根 据该设备的性质和用途来定，可对照操作手册上的参数来进行。如混合床应测定其电阻率、 流量、pH 值、Cl－以及阴、阳离子交换树脂的牌号、数量、交换能力、再生周期、酸碱浓度 和每次再

生

用

量

。

③检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。 ④检查水泵，保证水泵按规定方向运转。 ⑤检查阀门和控制装置工作是否正常。 ⑥检查贮水罐的加热保温情况，注射用水应在80℃以上贮藏。 (二)

注射用水水质的预先测试分析

在正式开始注射用水监测(验证)之前，先对注射用水水质进行测试，以便在测试时发现 问题及时解决。这里所说的测试不是对处理过程或单台设备而言，而是对最终生产出采的“注 射用水”进行测试，测试项目主要是热原，测点可选择在蒸馏水机或清洁蒸汽发生器三

、

注

出射

用

水

系口统

的

监

处控

(验

证。 )

注射用水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如混合床的再生频率， 活性炭的消毒情况，贮水罐充水及放水的时间，各用水点及贮水罐进口水的温度、电阻率， 然后安排监测，即狭义上的“验证”。这里所说的监测是指注射用水系统新建或改建后

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的监测。

注射用水的验证分为初期验证和后期验证两个部分或阶段。 (一)注射用水的初期验证(第一部分或第一阶段) 注射用水系统按设计要求安装、调试、运转正常后(包括确认已完成)，即可进行验证。 先记录水处理系统开始运行的日期、贮水罐注水及排放的日期、贮水罐投入使用的日期和水温；记录管道分配系统的冲洗日期、使用点和回水总管的水温。验证需3 周，包括3 个验证 周期，每个验证周期为5 天(5 个工作日，也可定为7 天)。 取(1)①

贮样

频批罐

率量：

需和

测式3 试

指运个

验标

如行证

周下方

期述

。 式 。

a．每个验证周期的第一天在贮罐中注满同一个批号的注射用水并脱离制备装置，在验证期间不得有新的注射用水流人贮罐。 b．每个贮罐的验证周期根据期望的日常注射用水使用量而定，一般为7～10 天，一个完 整的验证共有3 个周期。在每个周期的最后一天，贮罐可以根据今后打算的日常制备方法注 水，如将水排光后重新注入注射用水或者掺人新鲜的注射用水。但一旦验证完成，今

后

须

按

此

验

证

的

方

法

操

作

。

c.一个验证周期每天测试贮罐中注射用水的微生物及细菌内毒素(热原)的指标，每个验证周期测一次化学指标。 如果贮罐没有取样点，则以管道分配系统中的第一个使用点代表贮罐

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。

②分配系统：验证周期同贮水罐，也是3 个周期。

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a．每个使用点每天需测微生物和细菌内毒素(热原)指标，每周测一次

化

学

指

标

。

b．总回水管每天需测试微生物、化学和细菌内毒素(热原)指标，若总回水管没有测试口， 则以管路系统的最后一个用水点代表总回水管(2)①

连

续

式

贮

运

行

方

。 式 罐

a．验证周期开始时先注满注射用水，然后在验证期间模仿今后生产使用的情况，至少排 掉一次水(排掉部分注射用水)，然后注满新鲜

水

。

b．整个水质监测(验证)分为3 个验证周期，每个周期约5 天(5 个工

作

日

，

也

可

定

为

7

天

)

。

c．注射用水贮水罐在3 个验证周期内天天取样，测微生物和细菌内毒素(热原)指标，每 周测一次化学指标。 ②

管

路

分

配

系

统

a．每次取样前，必须先冲洗取水口，并建立起采样规程，以后使用时亦按此办理。

b，验证周期同贮水罐一样，也是3 周(3 个周期)。 c．各个使用点在3 个验证周期内天天取样，测试微生物和细菌内毒素(热原)指标，每周 测一次化学指标。总回水管每天取样测微生物、化学和细菌内毒素指标。若总回水管上没有 取样点，则以管路上

的

最

后

一

个

使

用

点

代

替

。

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(二)注射用水的后期验证(第二部分或第二阶段) 注射用水第二阶段的验证是证明注射用水系统按SOP 操作和运行一个相当长的阶段，它 都可以连续地生产出符合质量要求的注射用水。在验证的第二阶段，取样、重新取样、测试 和纠偏行动都与日常操作程序一致。这个阶段需持续至少一年的时间，而且是紧接着第一阶 段进行。在第二阶段结束时，总结所有的测试数据并追加到第注

一射

阶用

水段日

的常

验监

证测

报计

告划

见中表

去

。

2—26

采取点 系统运行方式管道连接方式测试状态采样频率 监 控 指 标 连续式 串联、并联 生产时 每天1次 化学、微生物、细菌内毒素(热原) 回水总管 批量式 串联、并联 生产时 每天1 次 化学、微生物、细菌内毒素(热原) 串联 生产时 每月至少1次微生物、细菌内毒素(热原) 用水点每天 连续式 并联 生产时 每周至少1 次微生物、细菌内毒素(热原) 串联 生产时 每月至少1 次微生物、细菌内毒素(热原)轮流取样 批量式 并联 生产时 每周至少1 次微生物、细菌内毒素(热原) 批量式 串联 生产时 每个贮罐① 化学、微生物、细菌内毒素(热原) 注射用水贮罐 连续式 并联 生产时 每天1次 化学、微生物、细菌内毒素(热原) 批量式 并联 生产时 每个贮罐① 化学、微生物、细菌内毒素(热原) ①根据验证所定的使用天数，每批注射用水批准使用前必须测化学、细菌内霉素(热原)和微生物的指标， 并注明本批注射用水的失效日期。 (三)注射用水第一阶段和第二阶段验证的合格标准 注射用水水质分析主要是热原、温度及电阻率及微生物指标。合格

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标准及分析方法应按 照中国药典或企业标准要求。 注射用水水质除符合纯化水要求外，对热原有严格规定，热原可用细菌内毒素检查法测 定(如鲎试剂检测法)，注射用水细菌内毒素小于0.25EU／ml。微生物测试的结果应小于 10CFU／100ml。 注射用水的电阻率应大于1MΩ·cm，TOC 指标应小于500×10－12(

四

)

重

新

取

。 样

由于取样、化验等的因素，有时会出现个别取样点水质不合格的现象，这时必须考虑重 ①②③四

在重重、

不

合新测注

格化这射

的验个用

水使不指系用

点合标统

新取样化验。 再格必的取的须日一指合常次

样标格监

。 。 。 测

注射用水系统在日常运行后，必须进行常规监测。监测计划见表2—26

。

如需重新取样化验，要求同上述“三、注射用水系统的监控(验证)”。 五

、

注

射

用

水

系

统

验

证

的

周

期

①注射用水系统新建或改建后(包括关键设备、部件、使用点的改变)必

须

作

验

证

。

②注射用水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若停用，在正式生产3 个星期前开启水处理系统并做3 个周期的监控。 ③注射用水管道一般每周用清洁蒸汽消毒一次。 ④注射用水的日常监控见表2—26 的说明。

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第三章

其他公用工程的验证 第一节 公用工程的要求 药品正常生产离不开水、电、汽、风(通风)、气(如压缩空气)、冷冻等，这些项目部各自 成为系统而供全厂使用，所以通常称作公用工程。也就是说公用工程是各种生产所共用的， 即是除厂房以外的其他设施。从某种意义上来说，公用工程及其传输管线犹如企业生产的

心

脏

和

动

脉

。

一、药品生产企业公用工程的主要内容 药品生产企业公用工程一般有以下内容： ①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

真氮工

压气

、蒸

空

系

艺

给纯供

排化电

水水、

、照热

用缩氧

气冷空

等汽

统

(

包注明射、括用消水通

防及信水冻

气气

体水用纯、

水蒸自

)汽控

； ； ； ； ； ； ； ； ；

⑩HVAC 系统(供热、通风和空气调节)。 上述这些公用工程项目有的是为药品生产驱动设备之用的，如电气、蒸汽等；有的是为 保持厂房的环境与设施处于正常状态所需的，符合《规范》的厂房是一个密闭的空间，一切 环境需公用工程

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采维持，如HVAC、电、冷热水等；有的是保证药品生产工艺条件所需的各 种介质，如纯化水、压缩空气、氮气等；有的是消防安全所二

需、

的公

，用

如

工

消

程防

用的

水要

。 求

对于各项公用工程，有几点共同的要求： (1)要有可靠的保证 就是要保证连续稳定的供给和运行，突然性的停水、停电等不要造 成停产、停止，而且可能会引起灾害性事故。 (2)要有稳定的质量 例如蒸汽的压力、温度，电源的电压、频率等，都应该力求定。否 则就会引起生产的波动或影响产品质量。 (3)要注意节约 就是要充分利用、避免损失、降低消耗指标，归根到底就是要节约能量。

(4)要保护环境 药品生产企业对环境的影响或污染有相当部分是通过公

用

工

程

引

起

的

。

如纯化水处理后的酸、碱废水以及污水排除问题就是明显的例子。现代化制药企业中须充分 重视环境保护问题，因此对公用工程也提出

了

更

高

的

要

求

。

总的说来，GMP 标准和生产工艺水平越高，对公用工程的要求就越严格。反过来 用工程的技术水平、管理水平不高，则对整个工厂的生产和GMP 状态也很难达到先进水平。 因此公用工程设计、安装及运行管理的正确与否和《规范》的实施有密切的关系。那种认为 公用工程只不过是水、电、汽的供应，没有和《规范》的要求结合起来

的

观

点

是

不

正

确

的

。

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药品生产企业公用工程及介质的设计必须符合国家有关方针政策，执行现行国家标准、 规范的有关规定，符合实用、安全、经济的要求，注重节约能源和保护环境，在可能的条件 下积极采用先进技术，既满足当前产品生产工艺要求，也适当考虑今后发展的需要。 公用工程及介质在工程竣工时必须按国家规范、标准验收，并组织有关部门进行验证， 以检查这些公用工程及介质在药品生产和检验中是否确定能达到预期的目的。 供电、自控等公用工程及介质大多不直接接触药品，并且有自己单独的成熟的设计、施工和验收规范，因此我们在这里不进行讨论。但是像洁净室(区)的排水系统、电

气

等

照

明

直

接影响空气的洁净度，必须引起大家的高度重视。又如像压缩空气、氮气这些工业气体往往会直接接触药物，如无菌粉针制剂的吹、吸灌装，成品的充氮等。对这些介质在最后的使用点要求无尘、无菌，所以须从气体的纯化与输送两方面采取措施。 第二节洁净室(区)的排水系统和电气照明 一

、

洁

净

室

(

区

)

的

排

水

系

统

本节所指的洁净室(区)的排水系统系指室内排水系统。 室内排水系统的任务是将来自洗涤与卫生器具和生产设备排除的污水、以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去，同时药品生产的洁净要求需防止室外排水管道中的有害气体、臭气、有害虫类进入室内，产生微生物污染，并为室外污水的处理和综合利用提供便利条件，因此洁净室(区)的排水系统也是极其重要的

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。

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医药工业所产生的污水有3 类。

(1)生活污水 卫生洁具、洗手设施、淋浴设施等排出的污水。 (2)生产废水 生产过程中所产生的污水和废水，包括设备及容器洗涤用

水

、

冷

却

用

水

等

。

(3)雨水 包括屋面的雨水及融化的雪水。 医药工业室内排水体制一般采用分流制，生活污水、生产废水及雨水分别设置管道排出去。生活污水和生产废水排放前应先进行预处理，达到接口指标后才能排放至城市污水处理厂的总体管道；或者建造污水处理站，达到国家规定的排放标准后才能排人城市市政总管

或

水

体

。

药品生产企业排水系统除须遵守我国的给水、排水设计、施工和验收规范外，还必须遵守《规范》的有关规定。采取的措施主要如下。 ①100 级的洁净室内不宜设置水斗和地漏，10 000 级的洁净室应避免安装水斗和地漏，在其他级别的洁净室中应把水斗及地漏的数量减

少

到

最

低

程

度

。

②洁净室内与下水管道连接的设备、清洁器具和排水设备的排出口以下部位必须设存水 弯或水封装置。 ③设在洁净室的地漏，要求材质不易腐蚀、内表面光洁，例如不锈钢材料；不易结垢， 有密封盖，开启方便；有水封能防止废水废气倒灌，允许冲洗地面时临时开盖，不用时则将 盖盖死，必要时还应根据产品工艺要求，灌以消毒剂定期消毒灭菌，从而可以较好地防止污 染。现在国内已开发了这种医药工业的新型专用地漏。下水管路必须有足够大的管径和安装 坡度，使流水畅通无阻。

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④在排水立管上设置辅助通气管或专用通气管，使室内外排水管道中散发的有害气体能 排到大气中去，并使水流畅通，防止水封被破坏

。

⑤蒸汽冷凝水应返回锅炉房，若是直接排放的，应设置单独的管道，以防止疏水器后的 蒸汽背压将残余汽、水通过下水道及地漏冲到

其

他

房

间

，

造

成

污

染

。

⑥质监部门及生产上产生的酸碱废水亦应设置专用管道，并采用PVC 塑料管或ABS 工 程塑料管，引至酸碱处理装置。 ⑦排水主管不应穿过洁净度要求高的房间，排水主管应尽量靠柱、墙角敷设，并用钢丝 网、水泥粉光。 ⑧盥洗间的洗手池水龙头最好采用感应式带吹干装置，尤其是无菌室，以避免交叉污染。

⑨洁净室洗涤间的水槽形式有两种：一种是不锈钢水斗；另一种是地槽，上铺不锈钢格 栅，这种形式较好，尤其适用于大工具、大设备

的

清

洗

。

总之，洁净区域应尽量避免安装水斗和下水道，而无菌操作区应绝对避免，如需安装的， 则设计时应考虑其位置便于维护、清洁，使微生物污染降低到最小程度。但是关于大输液100 级灌封区层流罩下是否可以设置地漏，某些企业进行了地漏对洁净 区环境污染风险的验证。因为大输液灌装区存在着液体，故地漏的设置与清洁区环境的的保 质是一对矛盾——没有地漏，难以清洁；设置地漏或建造不当易造成污染。他们以悬浮粒子及微生物监测为手段，考察了地

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漏对洁净环境的影响，从而得出如下结论： ①烟雾试验确认，地漏不会从下方向污染层流保护下的作业面(传输带

)

。

②动态生产条件下传送带下方悬浮粒子略高于传送带外常规监控点，但浮游菌数无差异，经分析，这不是地漏造成的。 ③一种意见认为大输液灌装区洁净度为10 000 级，局部100 级，100 级层流保护的传送 带下方为10 000 级。这与实际测试的数据是相吻合的。大输液灌装机一般都带层流罩，在其 灌装面以下设有排水管通往地漏，在洁净区内与灌装机相连通的废液管路越短越好，故地漏 的位置不应离灌装机过远，至于是否设置在层流罩下方并不重要。验证试验的结果明，只要 做到废液管不和地漏相接触并定期清洁、消毒，地漏对输液灌装区环境的污染是完全可以控 制的。但为确保地漏不对清洁环境造成污染，应将地漏周围列入定期监控计划内。 二1

、．洁

净电

室气(

区设)

的计

电

气和

和安照

明 装

洁净室(区)的电气设计和安装必须考虑对工艺、设备甚至产品的变动的灵活性，便于维 修，且保持厂房的地面、墙面、吊灯的整体性和

易

清

洁

性

。

①洁净室(区)的电源进线应设置切断装置，并宜设在非洁净区便于操作管理的地点。

②洁净室(区)的消防用电负荷应由变电所采用专线供电。

欧阳化创编 2021.02.06

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③洁净室(区)内的配电设备，应选择不易积尘、便于擦拭、外壳不易锈蚀的小型暗装配 电箱及插座箱，功率较大的设备宜由配电室直接

供

电

。

④洁净室(区)内不宜直接设置大型落地安装的配电设备。 ⑤洁净室(区)的配电线路应按照不同空气洁净度等级划分的区域设施配电回路。分 设在不同空气洁净度等级区域内的设备一般不宜由同

一

配

电

回

路

供

电

。

⑥进入洁净室(区)的每一配电线路均应设置切断装置，并应设在洁净区内便于操作管理 的地方。如切断装置设在非洁净区，则其操作应采用遥控方式，遥控装置应设在洁净区内。

⑦洁净室(区)内的电气管线宜暗敷，管材应采用非燃烧材料。 ⑧洁净室(区)内的电气管线管口、安装于墙上的各种电器设备与墙体2

接．

缝

处照

均明

应

有设

可计

靠

和

密安封

。 装

药品生产企业有相当数量的洁净室(区)处于无窗的环境中，它们需要人工照明，同时由 于厂房密闭不利防火，增加了对事故照明的要求，无窗洁净室与自然采光的洁净室比较，无 窗的优点在于：一是有利于保持室内稳定的温度、湿度和照度；二是确保了外墙的气密性， 有利于保证室内生产要求的空气洁净度。 ①洁净厂房的照明应

由

变

电

所

专

线

供

电

。

②洁净室(区)的照明光源宜采用荧光灯。 ③室内照明应根据不同工作室的要求，提供足够的照度值。主要工

欧阳化创编 2021.02.06

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作室一般不宜低于 300Lx，辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300 Lx，但不宜低于 150 Lx。对照度要求高的

部

位

可

增

加

局

部

照

明

。

④洁净室(区)内一般照明的照度均匀度不应小于0.7。 ⑤洁净室(区)内应选用外部造型简单、不易积尘、便于擦拭的照明灯

具

，

不

应

采

用

格

棚

型

灯

具

。

⑥洁净室(区)内的一般照明灯具宜明装，但不宜悬吊。采用吸顶安装时，灯具与顶棚接 缝处应采用可靠密封措施。如需要采用嵌入顶棚暗装时，安装缝隙应可靠密封，防止顶棚内 非洁净空气漏人室内。灯具结构必须便于清扫，便于在顶棚下更换灯管及检修。 ⑦

事

故

照

明

可

采

用

以

下

方

法

处

理

：

a．设置备用电源，接至所有照明器，断电时备用电源自动接通。 b．设置专用事故照明电源，接至专用应急照明灯。同时，在安全出口和疏散通道转角处 设置标志灯，专用消防口处设置红色应急照明

灯

。

c.设置带蓄电池的应急灯，平时由正常电源持续充电。事故时蓄电池电源自动接通。此 灯宜装在疏散通道上。 ⑧有防爆要求的洁净室，照明灯具选用和安装应符合国家有关规定

。

⑨洁净室(内)可以安装紫外线杀菌灯，但须注意安装高度、安装方法和灯具数量。

a．紫外线波长为136～390nm，以 253.7nm 的杀菌力最强，但紫

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外线穿透力较弱，只适 用于表面杀菌。 b．紫外灯的杀菌力随使用时间增加而减退。 c 巳紫外灯的杀菌作用随菌种不同而不同，杀霉菌的照射量比杀杆菌大40～50 倍。

d．紫外灯通常按相对湿度为60％的基准设计，室内湿度增加时，照3

射

量．

应

其

相

应他

增

力要

口

。 求

由于净化车间的特殊性给电力设施的其他方面亦带来了新的要求。例如，在自动控制方 面，洁净室(区)因空调净化而须自动控制室内的温度、湿度与压力；冷冻站、空压站、纯水 以及自动灭火设施等也都分别需要自动控制。在弱电方面，洁净厂房内人员出入受到控制 因而要求通信联络设施更加完善，报警与消防要求也高于一般厂房。此外，线路都有隐蔽敷 设的要求。 ①洁净室(区)内应设置与对外联系的通讯装置，尤其是无菌室人数很少，而且穿着特殊 的无菌衣不便出来，最好能安装无菌型的对讲机

或

电

话

机

。

②洁净室(区)内应设置火灾报警系统，火灾报警系统应符合《火灾报警系统设计规范》 的要求。报警器应设在有人值班的地方。 ③当有火灾危险时，应有能向有关部门发出报警信号及切断风机电源的装置。⋯④洁净室(区)内使用易燃、易爆介质时，宜在室内设报

警

装

置

。

⑤防爆洁净室(区)的所有电气设备及仪表均应采用防爆型的，包括

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吸尘器、天平、灯具、 电热器乃至电脑打印机等。对付静电，除地坪采用导电地面引流外，设备还要有良好的接地 装置(直接接地或间接接地)。静电导体与大地间的总泄漏电阻应大于106 欧姆。 第三节

工业气体的验证一、概述

药品生产企业在生产中需要使用各种工业气体，如压缩空气、氧气、氮气、二氧化碳，还有煤气、真空等。本节主要讨论与药品直接接触的压缩空气、氮气等气体的纯化和净化。 压缩空气是一种重要的动力源，它具有良好的应用性能和特点，如清晰透明、输送方便、不凝结、没有特殊的有害性质、没有起火危险等。压缩空气可供驱动各种风动机械和风动工 具，如溶液搅拌、粉状物料输送、风钻、控制仪表和自动化装置以及无菌粉子的气流灌装等。氮气则可作为在无菌药品、糖浆中的保护性气体，以防止发生氧化和玷污。因此对这些气体 的洁净度、干燥度等的要求是很高的，气体中若含有水、油和尘埃等杂质，且超出允许含量， 则对于产品质量危害极大，并引起自动化仪表失灵，因此气体的纯化和净化对产品质量极为 重要。压缩空气一般由容积型(如活塞式)压缩机或速度型(如离心式)压缩机压缩后获得。而纯 氮及高纯氮则是用深冷法由空气分离制取以及用纯化法或氨还原法制取的高纯度气态氮和液 态氮。表2—27、表2—28、表2—29 表明了压缩空气、纯氮和高纯氮的技术

要

求

。

工厂外购瓶装高纯气或罐装液态高纯气体，仅需高效过滤后就可接至用气点。还有的是 由工厂自建气体站制取气体，或者工厂使用外

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购气瓶，单独在厂区建立供气站(用于钢瓶的贮 存、装设气体汇流排或减压装置以及必要的气体纯化设备)。因此一般都需借助管道将已经纯 化后的高纯气体从气体站或供气站输送至洁净厂房。为此需在洁净厂房内设置气体进口装置。 气体进口装置应尽量靠近净化生产的用气区，以缩短管路，减少输送中产生的污染，方便维 护管理。 气体进口装置的主要功能是控制送到厂房的气体，包括：切断、减压与压力调节；计量测定气体的流量、温度等参数；必要时还可进行气体纯度的检测。有时还需设置有气体的中 效过滤器。气体进口装置主要是一些仪器、阀门，要求一定的清洁环境。当布置有氢气系统 时应考虑防爆措施。一般仪器、阀门等是利用墙面按／2

顷，

序

横末

向端

排纯列

，化

而和且

阀净