国共合作破裂后，1927年8月7日出席在汉口召开的中共中央紧急会议，积极主张土地革命，当选为中共临时中央政治局委员。1928年在中共六大上继续当选为中央委员。1931年在中共六届四中全会上当选为中央政治局委员。1933年，任弼时奉派湘赣边区，在长征中是红六军团和后来的红二方面军的最高政治领导人。1935年11月与贺龙率红二、红六军团长征，长征中坚定地拥护以毛泽东为代表的中共中央，同张国焘的分裂行为作斗争，力促红军三大主力胜利会师。
抗日战争爆发后，任中共中央军委华北分会委员、八路军政治部主任，和朱德、彭德怀等率八路军开赴山西前线抗战。1938年3月，代表中共中央赴莫斯科向共产国际系统地汇报中国抗战形势与中国共产党的工作和任务，阐明以毛泽东为代表的抗日民族统一战线，取得了共产国际的理解和支持。1940年3月回国后参加中共中央书记处工作。1941年9月任中共中央秘书长，协助毛泽东领导整风和大生产运动，并受中央委托主持《关于若干历史问题的决议》的起草工作。
1943年3月与毛泽东、刘少奇组成以毛泽东为首的中共中央书记处。1945年在中共七届一中全会上当选为中央政治局委员、书记处书记。
1945年，中共在延安召开“七大”时，任弼时任大会秘书长。会后，他与毛、刘、周、朱并列为中央五大书记。
1946年后，和毛泽东、周恩来一起转战南北，协助毛泽东指挥全国解放战争，制定中国共产党的土地政策和开展土地改革工作。1949年初，指导建立中国新民主主义青年团，被推选为团中央名誉主席。
任弼时对事业和工作恪守着“能坚持走一百步，就不该走九十九步”的准则，长期抱病工作。过度劳累使病情突然加重，1950年10月27日在北京逝世，终年46岁。
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