建宁三年，被召到司徒桥玄府上任职，桥玄对他很尊敬。后来国君征召他，任命他担任郎中，在东观研究修撰史书。又升为议郎。蔡邕认为经籍距圣人著述的时间久远，文字错误多，俗儒牵强附会，贻误后来的学子。
熹平四年，就与五官中郎将堂溪典等奏请正定《六经》文字。灵帝批准了，蔡邕就用红笔亲自写在碑上，使工人刻好立于太学门外。
中平六年，灵帝去世，董卓担任司空，听说蔡邕名气大，召他为官，蔡邕推说有病不能去。董卓大怒，骂说： 我有杀人之权，蔡邕纵然骄傲，也是不过转足之间的事而已。 又急令州郡征召蔡邕到府，蔡邕没有办法，到了，代理祭酒，很受敬重。董卓看重蔡邕的才学，对他非常客气，每到举行宴会，往往令蔡邕鼓琴助兴，蔡邕也有心出力帮助。
当初，蔡邕在陈留时，他的邻居用酒食招待蔡邕，等到蔡邕去时大家酒喝得正高兴，有一个客人在屏后弹琴，蔡邕到门口偷偷地听，大惊道： 啊！用音乐来请我却有杀心，是什么原因呢？ 就回去了。仆人告诉主人说： 蔡君刚才来了，到门口却离开了。 因为蔡邕向来是被同乡敬重的人，主人急忙亲自追上去并且追问他逃离的原因，蔡邕把情况详细地告诉了他，大家都感到茫然。弹琴的人说： 我刚才弹琴时，看见螳螂正爬向一只呜叫的蝉，蝉将要离开却没有飞起，螳螂为之进退不停。我内心很紧张，担心螳螂抓不到它啊。这难道就是显露在琴声中的杀心吗？ 蔡邕笑着说： 这就完全符合了。
等到董卓被杀后，蔡邕在司徒王允家做客，蔡邕无意中谈起此事，深为叹息，并在表情上流露出来。王允怒斥他，立即逮捕蔡邕并把他交给廷尉去治罪。蔡邕上书谢罪，请求只刺面砍脚，以便继续修成汉史。在朝官员们很多人同情营救他，但都未奏效。太尉骑着
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快马去见王允，对他说： 蔡邕是当代少有的奇才，对汉朝的史事很熟悉，应该让他续成后汉史，修成一代典籍。况且他一向以忠孝著名，所犯罪行又无确切事实，杀了他恐怕会失去人心吧？ 王允说： 过去汉武帝不杀司马迁，让他写出毁谤的书，流传于后世。现今国家中途衰落，国家政权不稳固，不能让奸邪谄媚的臣子在幼主旁边写
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