系统性红斑狼疮诊断治疗的最新进展

蒋明

系统性红斑狼疮(SLE)在风湿病中是一个较常见的疾病。据我国流行病学的初步统计，此病的患病率为70～100/10万人，如果以全国12亿人口计算。我国的SLE患者已达84～120万之多。

自50年代起，人们对SLE的诊断已经给予相当的重视。1958年，美国风湿病协会首次提出SLE的分类标准，经过多年的反复临床实践，该协会于1982年对SLE的分类标准进行了修改，并成为国际通用的诊断SLE的标准。这一诊断标准共有11条，凡符合其中4条者即可诊断SLE。这11条标准简述为：(1)颊部红斑；(2)盘状红斑；(3)光敏感；(4)口腔溃疡；(5)关节炎；(6)浆膜炎；(7)肾脏病变；(8)神经系统异常；(9)血液学异常；(10)免疫学异常；(11)抗核抗体异常。这一分类标准的敏感性及特异性均为96%。不过，此标准是根据已经确诊的SLE患者的各种临床资料经过计算机分析处理而得出的，它对于早期或有特殊表现的SLE的诊断尚有一定的困难。

多年来一直采用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗SLE，效果虽较肯定，但有明显的副作用，这是因为这类药物非选择性地抑制T、B淋巴细胞功能，对病理性和生理性的淋巴细胞都有作用，因而在用药过程中会出现多种不良反应。迄今，对SLE的药物治疗方面尚无突破性的进展。

由于SLE的病因和发病机制尚未完全明了，在诊断及治疗上虽均无突破性的进展，不过，近年来随着有关SLE基础研究的深入，新的检查技术和设备的发展，以及临床经验的积累，对此病的诊断与治疗较前已有显著的进展，现将近年来有关诊断和治疗SLE的一些新的报道作一扼要的介绍。

1 诊断

1.1 NO对SLE脑病的诊断

经过数十年的研究，对一氧化氮(NO)在体内作为一种介质的信息传递作用的了解有了很大的发展，因而于1998年给有突出成就的研究者授予诺贝尔奖金。最近有学者报告，SLE脑病患者的脑脊液中的NO水平明显增高，增高的程度与其脑病的严重性具有一致的关系。

体内的NO是由NO合成酶作用于左旋精氨酸后从后者的末端胍基氮原子而合成的。在用抗NO合成酶抗体对脑组织进行组织化学染色的研究中，发现中枢神经系统内含有丰富的NO合成酶，其中以小脑的含量最高，其次依次为下丘脑、中脑、纹状体和海马，延髓中的含量最低。颅内NO对SLE脑病的因果关系至今还不清楚。已知NO的生物活性具有双重性，它既有调节细胞功能的作用，又有损害机体的毒性。这与催化生成NO的合成酶异构体有关。已知NO合成酶有两种异构酶：一种是原生型，另一种是诱生型。NO原生型合成酶需有钙离子、钙调素和还原型辅酶Ⅱ的参与，其催化反应迅速，合成的NO作为一种信息传递介质调节细胞功能。NO诱生型合成酶则不依赖上述3种物质，在脂多糖和肿瘤坏死因子诱导下催化左旋精氨酸而生成NO，过量的NO可与氧自由基形成过氧亚硝酸盐，后者及其分解产物均有极强的氧化作用，可以引起细胞的损伤。有人推测，SLE患者脑脊液中增高的NO可能属于诱生型合成酶所引发。SLE脑病患者脑内NO增多的发现，不但对SLE脑病的诊断及判断病情提供了新的客观实验室指标，而且可能会提高对SLE患者中枢神经系统损害的病理生理的认识。

1.2 影像学诊断SLE脑病

随着医疗器械的进步，计算机体层扫描(CT)及核磁共振(MRI)可以显示脑部组织结构的变化，可以发现SLE的缺血性损伤，多发性小的高密度损害，脑皮质萎缩等病变，有助于SLE脑病的诊断。单光子发射断层显像(SPECT，简称γ照相)则可进一步观察脑部血流灌注的分布和强度，因而对于尚未发生病理解剖改变的区域也可能显示出来，从而进一步提高了对SLE脑病的诊断率，甚至可能早期发现一些还没有出现明显临床症状的SLE脑病。 1.3 对SLE腹痛的诊断

有25%～50%的SLE患者伴有多种胃肠道的临床表现，大约有10%的病人的首发症状表现于消化系统。其中以腹痛最为多见。SLE患者所呈现的胃肠道症状中，以腹痛最为多见，其原因由于血管炎而导致腹部组织供血不足，引起胃肠或其它组织损伤的结果。胃肠道受损的病变可以是粘膜的非

特异性炎症、溃疡、缺血性肠炎或坏死、出血、穿孔、假性肠梗阻、非感染性腹膜炎、胰腺炎等，有的患者可以出现肠壁囊样积气症，但比较少见。

SLE患者的腹痛症状除了伴有SLE的临床表现之外，就其腹痛来说与其它病因所致的腹痛并无特殊不同之处，因此在鉴别诊断上有一定困难。近几年来，不少学者应用CT技术来诊断SLE所引起的腹痛积累了一定的经验。例如，Byun等报告CT检查39例伴有腹痛的SLE患者，发现79%的病人显示肠道缺血的征象，表现为肠壁水肿和增厚，肠系膜血管显影模糊，肠壁病变和血管病变常常是多发的长短不一的节段性改变，他们认为CT检查在鉴别诊断因腹部缺血而引起的腹痛有较大的意义。有人也用CT检查明确SLE患者的腹痛原因是由于肠道囊样积气症所致。 1.4 检测抗双链DNA抗体诊断SLE的意义

检测血清中的抗双链DNA抗体是SLE的重要实验室诊断方法之一，通常所检测的是IgG抗双链DNA抗体，这种抗体的SLE病人常伴有肾脏损害。近年来发现SLE患者出现IgM抗双链DNA抗体时，多不伴有肾脏损害。因此，分别检测IgG和IgM抗双链DNA抗体，则有助于鉴别SLE患者是否合并肾脏的损害。另外，还有学者采用人B淋巴细胞为底物，以间接免疫荧光法检测抗B淋巴细胞膜DNA抗体，经与非SLE患者对照组比较，发现SLE的敏感性和特异性分别为97.1%和99.5%，表明这是一种新的可以快速诊断SLE的实验室方法。 1.5 激光多普勒检查股骨头坏死

SLE患者有时发生股骨头坏死，发生这一并发症的原因有的是由于药物治疗不当所致，有的则是SLE本身的血管炎病变的后果。自从CT或核磁共振检查技术应用于临床以后，对诊断股骨头坏死的准确性已明显提高，但是，一些早期的股骨头坏死仍可能遗漏。最近Mach等报告，他们给有股骨头坏死的患者静脉注射氚-133后，用激光多普勒仪探测髋关节上方组织内的血流量，并与无股骨头坏死的病人进行对照，发现两者有明显的差异，即使是轻度的初期股骨头坏死亦能检测出来。他们认为这一检查方法对于判断有无股骨头坏死具有非常良好的效果。 1.6 MMP3诊断狼疮肾

机体内的胶原和蛋白多糖主要由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)所水解。这种酶有多种异构体，其中MMP3，又称间质溶酶(stromelysin)主要分解蛋白多糖，使蛋白多糖裂解而失去其功能。最近，有学者检测124例SLE及237例其他风湿病患者血清标本的MMP3水平，结果显示76%的SLE患者和82%的类风湿关节炎患者的MMP3水平明显增高，而且血清中MMP3水平增高的SLE患者中，多伴有持续性蛋白尿、细胞管型尿、肌酐清除率降低、低蛋白血症以及血清中的C3降低和抗dsDNA抗体阳性。血清MMP3水平增高的SLE患者在半年后往往出现狼疮肾的临床表现。这结果提示检测血清中的MMP3水平是诊断狼疮肾的一个较好的指标。

2 治疗

2.1 溴隐亭(bromocriptine)

溴隐亭是一种多肽类麦角生物碱，它能选择性地激动多巴胺受体，使用一般剂量时，激动D2受体而发挥抗震颤麻痹作用。小剂量时激动突触前膜D3受体而使用多巴胺释放减少。溴隐亭还能使垂体减少催乳素和生长激素。现有人提出使用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗SLE时，加用小剂量的溴隐亭(2.5mg/d)后可以提高疗效。文献报道治疗12个月时，SLE的病情活动指数比对照组显著降低。在长期随诊中，溴隐亭组的SLE复发率也明显低于对照组。临床观察结果表明，用溴隐亭作为辅助药物治疗SLE是一种安全有效的治疗方法。 2.2 沙立度胺(thalidomide)

沙立度胺又名反应停，是一种镇静药。通常用于减轻抗麻风药物的不良反应。近年来发现此药有免疫抑制作用，因此有人试用治疗SLE患者。Sato等报道，有些伴有各种皮肤损害的SLE患者经长期使用免疫抑制剂和氯喹治疗而无明显疗效，对这类病人应用小剂量沙立度胺(25～100mg/d)6个月以上，发现72%的患者的皮肤病变完全消失，另有28%的病人的皮肤病变好转，有效率高达100%。副作用则有困倦、便秘、暂时性的少尿、皮肤感觉异常等，但均不影响继续治疗，停药后都很快消失。他们认为沙立度胺对SLE患者的难治性皮肤损害有良好的疗效。沙立度胺有较强的致畸胎作用，妊娠妇女绝对禁忌。

2.3 新的免疫抑制剂－tacrolimus

SLE的临床治疗中常用各种免疫抑制药物，如环磷酰胺、依木兰、甲氨蝶呤、环孢素A等。然而，有一部分SLE患者虽然长期使用这类免疫抑制剂，病情仍不能得到控制。近年来，有学者应用

tacrolimus(0.06～0.18)mg/(kg*d)治疗对常用药物治疗无效的SLE患者，经治疗6个月后，患者的血管炎的临床征象明显减轻，SLE的活动指数下降。所以，tacrolimus作为一种新的免疫抑制剂，可以试用于对常用疗法无效的SLE患者。由此使我们想到目前有些治疗肿瘤的药物，它们也往往有免疫抑制作用和细胞毒作用，不妨用来治疗SLE，或许可以收到一定的疗效。我们曾在体外实验中，观察到紫杉醇和三氧化二砷有明显的免疫抑制作用。 2.4 长波紫外线照射

长期以来，临床上常用长波紫外线照射治疗银屑病，有较好的效果。现在有人主张对SLE患者

2

进行长波紫外线(340～400nm)全身照射，剂量为6～15J/m体表面积，或1/8～1/4的最小红斑量，每次照射15～30min，每周1次。据文献报告，6例SLE患者以这一剂量照射12周后，改为每2周照射1次，观察3.4年，SLE病情得到明显缓解，无显著不良反应。 2.5 血浆置换

近20年来，人们将血浆分离的体外疗法逐渐发展成血浆置换疗法。血浆置换疗法始于1976年，这种清除血液中对机体有害免疫复合物的体外疗法，对于危重病人或经多种治疗无效的病人有迅速缓解病情的功效。近年来又发展为应用免疫吸附或过滤方法将异常的血浆成分去除掉，保留血浆内的白蛋白和其它有用的成分，此法采用羊抗人IgG抗体及含有苯丙氨酸的特异配体吸附在交换柱内，病人的血浆在这种交换柱中进行过滤，以清除病人血浆中所含的IgG和免疫复合物。也有人用双膜过滤交换法，即先将病人的血液从一个膜中流过，保留血细胞有形成分，然后将分离出来的血浆再流过另一个膜，按分子质量的大小，回收白蛋白等有益成分，除去免疫球蛋白及免疫复合物。以上所采用的方法虽有不同，但其原理及目的是相同的，均应用免疫吸附或依据分子质量大小，将大分子免疫球蛋白和免疫复合物分离出来清除掉，以减轻病情。

重症SLE患者经一般治疗无效时，血浆置换不失为一种较好的对症疗法。随着基础免疫学的进展，新的、具有更特异性的配体或装置会应用于临床，可以更有效地清除病人血浆中的免疫球蛋白和免疫复合物，但是应该注意的是，SLE患者体内的B淋细胞处于多克隆激活状态，T淋巴细胞的功能亦不正常，病人经过血浆置换或双膜过滤后，血液内的免疫球蛋白水平急剧降低，促使B淋巴细胞更加被激活，结果产生更多的免疫球蛋白。所以，在使用血浆置换疗法时，必须同时给患者一足量的免疫抑制剂，抑制B、T淋巴细胞的功能，以免血液中的免疫球蛋白水平出现反跳式的更加增高。 总的来说，近年来关于SLE的诊断和治疗并没有很重要的进展，上面所介绍的多半是近几年内一些学者的报告，有的刚刚试用于临床，还不够成熟，需要进一步的临床验证才能做出肯定评论。 作者单位：蒋明(中国医学科学院北京协和医院风湿内科100730)

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