基于单体型重构的传递不平衡检验

维普资讯 http://www.cqvip.com 第４６卷第４期　中山大学学报（自然科学版）　Ｖｏ１．４６　Ｎ　４　２００７年　７月　ＡＣＴＡ　ＳＣＩＥＮＴＩＡＲＵＭ　ＮＡＴＵＲＡＬＩＵＭ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＴＩＳ　ＳＵＮＹＡＴＳＥＮＩ　Ｊｕ１．　２ｏ０７　基于单体型重构的传递不平衡检验　李彩霞　，黎培兴。，方积乾　（１．中山大学医学统计与流行病学系，广东广州５１００８０；　２．加州大学旧金山分校放射系，美国加州ＣＡ　９４１０７—１７７１；　３．中山大学数学系，广东广州５１０２７５）　摘　要：传递不平衡检验是基于家系检测疾病位点与标记位点之间连锁与连锁不平衡的经典分析方法。论文针　对紧密连锁位点，提出了单体型的传递不平衡检验方法，并把此方法用于分析ＩｇＡ肾病的两紧密连锁位点的基　因定位数据。首先在估计核心家系的单体型频率的基础上，重构单体型的传递／未传递的交叉分类表格，然后通　过检验此表格的对称性与边缘齐性进行传递不平衡检验，同时，自编Ｅｘｃｅｌ宏命令ＶＢＡ程序，用于家系数据单　体型频率估计与重构。此方法充分利用所有家系信息，并能处理缺失数据。Ｃ２０９３Ｔ—Ｃ２０８１Ｔ的单体型多态性与　ＩｇＡ肾病关联。此方法推广了已有单体型传递不平衡检验。　关键词：连锁；连锁不平衡；传递不平衡检验；核心家系　中图分类号：Ｑ一３３２　文献标识码：Ａ　文章编号：０５２９￣５７９（２００７）０４－０００１－０５　‘１　研究背景　的最简单的双等位基因情形推广到复等位基因情形　（Ｓｐｉｅｌｍａｎ　ＲＳ，１９９６；Ｓｈａｍ　ＰＣ，１９９５）　。它通　在遗传统计分析中，连锁与连锁不平衡是两个　过考察多态性标记位点的等位基因的不平衡传递，　很重要的概念。连锁考察标记位点与疾病位点的重　来说明标记位点与疾病位点的连锁与连锁不平衡。　组率０是否为０．５。如果两个基因座上的等位基因　传递不平衡检验需收集Ｔｒｉｏｓ（父，母，一个受　是随机关联的，即不独立，这种情况就叫做等位基　累子代）家系数据，每一个家系中受累子代的亲代　因关联（ａｌｌｅｌｉｃ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）或者连锁不平衡（１ｉｎｋａｇｅ　（父或母）提供了一个传递的等位基因和一个没有　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ，ＬＤ）。关联通常反映了分子标记与　传递的等位基因，因此，当要考察的位点有ｍ个　性状功能突变之间在统计学上的非独立性（连锁不　平衡）。等位基因关联性（或连锁不平衡性）可以由　等位基因时，Ⅳ个Ｔｒｉｏｓ的传递不平衡检验可以整　理成表１。　一般的群体数据观察到，传统的病例——对照研究　是基于群体而非家系的疾病关联分析，它通过随机　选择病例和对照，然后比较其在标记等位基因和基　表１　Ｎ个受累子代的２Ｎ个亲代传递和　因型频率上的差异来说明位点与疾病的关联性。但　没有传递标记等位基因数目　阳性结果可能由混杂因素造成，如不同分层人群　Ｔａｂ．１　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ　ａｎｄ　ｎｏｎ．ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ　ａｌｌｅｌｅｓ　（ｓｔｒａｔｉｉｆｅｄ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）混杂在一起造成的虚假联系。　ｆｒｏｍ　２Ｎ　ｐａｒｅｎｔｓ　ｔｏ　Ｎ　ａｆｆｅｃｔｅｄ　ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ　为了克服不同分层人群混杂的影响，相应产生了基　于家庭的病例——对照研究方法。单倍型相对风险　（Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｉｒｓｋ，ＨＲＲ）分析（Ｆａｌｋ　ＣＴ　ａｎｄ　Ｒｕ—　ｂｉｎｓｔｅｉｎ　Ｐ　１９８７，Ｔｅｒｗｉｌｌｉｇｅｒ　ａｎｄ　Ｏｔｔ，１９９２）¨　与传　递不平衡检验（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ｔｅｓｔ。　ＴＤＴ）（Ｓｐｉｅｌｍａｎ　ＲＳ等，１９９３）　是基于家系的关联　分析方法。　由Ｓｐｉｅｌｍａｎ等　提出的单个位点双等位基因　这里ｎ　表示基因型为　的亲代（其中传递的　的传递不平衡检验已被广泛应用。而且已经由最初　等位基因是　，未传递的等位基因是Ｊ．）的个数。　收稿１３期：２００６—１２—２４　基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０１７０５２３）　作者简介：李彩霞（１９７０年生），女，博士后；通讯联系人：方积乾；Ｅ—ｍａｉｌ：ｃａｉｘｉａ．１ｉ＠ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．ｕｃｓｆ．ｅｄｕ　维普资讯 http://www.cqvip.com ２　中山大学学报（自然科学版）　第４６卷　Ｓｈａｍ　１９９５年指出，可通过检验表１数据的　对称性或边缘齐性，检验疾病位点与标记位点之间　是否存在连锁或连锁不平衡。对称性检验统计量为　＝　∑［　（ｒ）＋　（ｒ）］　从家系ｒ的实际数据｛ｇ　，ｇ　ｇ　｝中，当其连锁相　不能确定时，我们不能直接得到每个　ｙ　（ｒ）和　等　近似服从自　（ｒ），　（ｒ）的观测值，即不能确定此家系的　当　：不连锁或连锁平衡成立时，　亲代究竟为哪一个格子提供了贡献，但是，我们可　由度为ｍ（ｍ一１）／２的　分布。由Ｓｐｉｅｌｍａｎ等　提　以知道有　∑　（ｒ）＝１。　出用于传递不平衡分析的边缘齐性检验统计量为　＝　Ｓｐｉｅｌｍａｎ同时指出，当　成立时，近似服从自由　度为ｍ一１的　分布。　若有多个紧密连锁的位点，考虑单体型的传　递，若每个个体的内在的单体型对可确定，则可直　接把每个单体型看成一个位点的一个等位基因，列　出上表１中的数据，直接利用上面的对称性或边缘　齐性检验。但实际上，对于多个位点情形，由于通　常的观测数据是各个位点的基因型，从而，个体的　单体型对存在不确定性。因此无法直接列出上面表　１的传递／不传递的表格。下面在重构核心家系的　单体型的基础上，进一步估计出表格１中的数据。　２　方法　设一个核心家系，其中至少有一个子代是受累　（患病）个体，则对家系ｒ（ｒ＝１，２，…，Ⅳ），定义　为满足如下条件的｛ｉ，，　，ｋ，，ｆ　｝集合：单体　型对（　，－／　）与父亲的观测基因型ｇ，ｆ－匹配，单体型　对（ｋ　，ｆ　）与母亲的观测基因型ｇ　匹配，单体型对　（ｉ　，ｋ　）与受累小孩的观测基因型ｇ　匹配。即父亲　的（ｉ　√　）中传递了ｉ，，未传递　给此受累小孩，　母亲的（　，，ｚ　）中传递了　，未传递ｚ，给此受累小　孩。定义　＝｛（　√　）：ｊ（ｋ　，ｆ，），（ｉ　√　，ｋ　，ｆ　）∈　｝，　＝｛（ｋ　，ｆ　）：ｊ（ｉ，√　），（ｉ，，　，ｋ　，ｆ，）∈　｝，　则家系ｒ可能为某个（　ｒ／．ｊ｝　√　／ｌ，）（ｉ，，ｋ　√　，ｆ　）∈　提供值为１的贡献，家系ｒ中的父亲可能为表格１　中的某个格子（ｉ　√　）∈　提供值为１的贡献，母　亲可能为表格１中的某个格子（ｋ　，ｆ，）∈Ｈｍ　提供值　为１的贡献。　设　（ｒ）为家系ｒ的父母传递　．ｊ｝，未传递　提供的贡献，　（ｒ）为家系ｒ的父亲传递ｉ，未传　递　提供的贡献，　（ｒ）为家系ｒ的母亲传递ｉ，　未传递　提供的贡献。表１中ｎ　可表达为　，ｖ　ｎ　＝∑∑∑［　（ｒ）＋　ｗ（ｒ）］＝　当　成立时，已知家系观测基因型的条件下，　家系ｒ中的父亲，母亲，子代潜在的单体型对恰好　为（　√，），（ｋ，，ｆ　），（ｉ，，ｋ，）的概率，即恰好为（ｉ，，　，ｋ　，ｆ　）提供贡献１的概率为　Ｐ｛ｇ　＝（　√　）一ｇ　＝（ｋ，，ｆ，），　ｇ，　＝（　，，ｋ　）Ｉ　ｇ　，ｇ　Ｘ　ｇ　，Ａ｝：　Ｐ｛　，，ｊ　ｒｋ　ｆ，，ｉｒｊ　Ｘ．ｊ｝，ｆ，Ｉ　，ｇ　Ｘ　ｇ，　，Ａ｝＝　：　Ｌ一　∑　；　这里　表示子代患病，ｉＳｉ，ｋ，　表示父亲传递　，未　传递－『，，母亲传递ｋ，，未传递ｆ　。因此，不妨给　洲（ｒ），　（ｒ），　（ｒ）的估计分别为　『　一，（一　　，－／，一ｋ，ｆ）∈Ｈｒ，一’　　＝　【０，　（ｉ√，ｋ，ｆ）隹Ｈｒ，　（ｒ）＝　ｆ　，（一　，　一　川ｋ）∈一　　，’　　【０，　（ｉ√，ｋ，ｆ）隹　，　叭　『　ｐＬ，（一　　，　，ｋ，ｆ）∈一　，’　　【０，　（　√，ｋ，ｆ）隹　，　此时，仍有　（ｒ）＝∑∑　（ｒ），　ｒ）＝∑∑　蛳（ｒ）　从而，给出估计　＝∑∑∑［　（ｒ）＋　蛳（ｒ）］＝　∑［　（ｒ）＋　（ｒ）］　由于如此重构　¨需要利用各单体型频率，　而各单体型频率通常未知，需要基于样本数据进行　估计。我们可以用核心家系的单体型频率估计方　法　］，估计出各单体型频率。　Ｚｈａｏ等　于２０００年曾分别用了３种方法重构　表１中的数据。方法１只利用了能确定单体型的基　因型数据，把单体型不能确定的家系不纳入分析，　维普资讯 http://www.cqvip.com 第４期　李彩霞等：基于单体型重构的传递不平衡检验　３　从而可直接列出表１中的数据。方法２对于每个家　下面我们在估计家系个体单体型频率的基础　系中的与基因型相匹配的所有可能单体型对给予相　上，重构所有２３２个家系传递一未传递的Ｃ２０９３Ｔ　等的权重，例如，如果某亲代潜在的单体型对有２　—Ｃ２０８　１　Ｔ单体型数据，然后进行传递不平衡检验，　种可能性，则分配每一种可能性为１／２。这很可能　分别采用对称性与边缘齐性检验。　导致偏差，因为我们有理由认为潜在的单体型对更　利用自编Ｅｘｃｅｌ宏命令ＶＢＡ程序ｈａｐｌｏ，ｃｏｍｐ—　有可能是这些家系来源群体的单体型对频率最大的　ｕｔｅｓｔｅｐｓ，逐步实现如下步骤：　那一种单体型对。方法３把所有家系的父母看成来　（１）首先导入数据至Ｅｘｃｅｌ，部分数据以及输　自一个满足Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡的群体的随机样　入格式见表３。　本，没有利用子代信息，在估计单体型频率的基础　数据的前６列分别为家系编号，家系中个体编　上，重构表１中的数据。　号，父亲，母亲，性别，是否患病。最后两列为　３　应用　Ｃ２０９３Ｔ与Ｃ２１８０Ｔ两个位点的基因型。其中，基　因型中的“０”代表缺失。　ＩｇＡ肾病（ＩｇＡ　Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）是最为常见的原　发性肾小球肾炎。近年来，大量研究表明ＩｇＡ肾病　表３数据输入格式　的发病有遗传因素的参与。中山大学遗传教研室王　Ｔａｂ．３　Ｆｏｒｍａｔ　ｏｆ　ｉｎｐｕｔ　ｄａｔａ　２　２　２　３　３　３　一鸣教授把Ｍｇｓｉｎ基因，作为ＩｇＡ肾病的候选基　ｐｅｄ　ｎｏ　ｆ　ｍ　ｓｅｘ　ａｆｆｅｃｔ　１１　１２　因，Ｌｉ　Ｙｏｕ—ｊｉ等　测定了Ｍｇｓｉｎ基因的Ｃ２０９３Ｔ位　ｌ　２　３　１　２　３　点与紧邻的Ｃ２０８ＩＴ位点，并对此２个位点的多态　性与ＩｇＡ肾病的易感性之间的进行了相关研究。其　中用于分析Ｍｇｓｉｎ基因的家系共２３２个，其中有些　．　．２　．　．２　患病个体的亲代基因型数据缺失，具体信息见表　２　ｌ　２　１　ｌ　２　１　表２位点Ｃ２０９３Ｔ与Ｃ２１８０Ｔ共传递家系数据　’　（２）运行宏命令ｈａｐｌ０　０　２　０　０　２　ｏ，得到每个家系的亲代　Ｔａｂ．２　Ｆａｍｉｌｉｅｓ　ｆｏｒ　ＣＯ．ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｒｋｅｒ　单体型传递不传递的所有可能情形。见表４。　Ｃ２Ｏ９３Ｔ　ａｎｄ　ｍａｒｋｅｒ　Ｃ２１８０Ｔ　（３）给出４条单体型（１１，１２，２１，２２）频率　Ｃ２０９３Ｔ　ｔｒｉｏｓ＋Ｃ２Ｏ９３Ｔ　ＳＰＦ＋Ｃ２０９３Ｔ　ｔｒｉＯＳ＋Ｃ２Ｏ９３Ｔ　ＳＰＦ＋　Ｔｏｔａｌ　初值，与迭代收敛精度１０一，运行宏命令ｃｏｍｐｕｔ—　Ｃ２１８０Ｔ　ｔｒｉＯＳ　Ｃ２１８０Ｔ　ＳＰＦ　Ｃ２１８０Ｔ　ＳＰＦ　Ｃ２１８０Ｔ　ｔｒｉｏｓ　ｌ　２　１　０　ｌ　１　１２５　５６　２５　２６　２３２　ｅｓｔｅｐｓ迭代计算单体型频率，即表４中的Ｆ，同时　１）ＳＰＦ：单亲家系（ｓｉｎｇｌｅ　ｐａｒｅｎｔ　ｆａｍｉｌｉｅｓ）　输出每个家系的亲代对应的　’（ｒ），　（ｒ），即　表４中的　（ｉ，　）。　表４亲代传递／不传递的单体型与输出　Ｔａｂ．４　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ／ｎｏｎ－ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓ　ｆｒｏｍ　ｐａｒｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｏｕｔｐｕｔ　维普资讯 http://www.cqvip.com ４　中山大学学报（自然科学版）　第４６卷　表４中列“ｎｏ”中，ｎｏ＝１为家系中的父亲，　ｎｏ＝２为家系中的母亲，“ｈａｐｌｏｐａｉｒｓ”即为此亲代　可能的单体型对，列“ｚ１”，“ｚ２”，“ｚ３”为传递　单体型１，２，３的标识。列“ｔｒ／ｎｔｒ”为“传递的　单体型／未传递的单体型”。列“ｈｏｍｏ”表示“是　否纯合子”。单体型１，２，３，４，表示单体型　（ＣＣ，ＣＴ，ＴＣ，ＴＩ＂），在数据中以（１１，１２，２１，　２２）表示。从表４中可以看出，表３中的家系２的　双亲的单体型对（传递的单体型／未传递的单体型）　可唯一确定，而家系３的双亲的单体型对竟有６种　可能性。　基于第（３）步的数据，利用　’（ｒ），　（ｒ），　即表４中的Ｗ（ｉ，　），用ＳＡＳ程序计算输出各　ＳＡＳ结果见表５。　表５　ＳＡＳ结果　Ｔａｂ．５　Ｔｈｅ　ＳＡＳ　ｓｙｓｔｅｍ　ＳＡＳ输出中的ｎ　即为　利用重构估计到的　各　进行传递不平衡检验。对称性检验统计量　＝１７．８４４　５，自由度为６，Ｐ值为０．００６　６３２　８２７，　边缘齐性检验统计量　＝２１．６７０　４，自由度为３，　Ｐ值为０．０００　０７６　３８８。从而推断Ｃ２０９３Ｔ—Ｃ２０８１Ｔ　的单体型多态性与ＩｇＡ肾病关联。　４结语　用于复等位基因的传递不平衡检验，通常检验　的是表１数据的边缘齐性或对称性，其中由Ｓｐｉｅｌ—　ｍａｎ提出的边缘齐性检验方法，由于计算方便，应　用非常广泛，对称性检验虽然也简单方便，但由于　自由度大，检验效能较低。　当边缘齐性或对称性检验应用到紧密连锁位点　时，需要构造单体型的传递／未传递的交叉分类表　格。而由于单体型的不可观测，需在估计单体型频　率基础上重构个体的单体型，此时，应充分利用家　系信息进行单体型的重构，而不应把家系数据当成　群体数据或只利用连锁相能确定的家系数据。本文　提出的方法充分利用所有家系信息，并能处理缺失　数据。另外，自编的家系数据单体型频率估计与重　构软件简单易用。　致谢：本文样本数据由中山大学遗传教研室王一鸣教授提　供，特此感谢。　参考文献：　［１］　ＦＡＬＫ　Ｃ　Ｔ，ＲＵＢＩＮＳＲＥＩＮ　Ｐ．Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｒｉｓｋｓ：　Ａｎ　ｅａｓｙ　ｒｅｌｉａｂｌｅ　ｗａｙ　ｔｏ　ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ　ａ　ｐｒｏｐｅｒ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓａｍｐｌｅ　ｆｏｒ　ｒｉｓｋ　ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，１９８７，５１：２２７　—２３３．　［２］ＴＥＲＷＩＬＬＩＧＥＲ　Ｊ，ＯＴＦ　Ｊ．Ａ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅ－ｂａｓｅｄ‘ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｒｉｓｋ’ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ　ａｌｌｅｌｉｃ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ　［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｈｅｒｅｄ，１９９２，４２：３３７—３４６．　［３］ＳＰＩＥＬＭＡＮ　Ｒ　Ｓ，ＭｃＧＩＮＮＩＳ　Ｒ　Ｅ，ＥＷＥＮＳ　Ｗ　Ｊ．Ｔｒａｎｓ－　ｍｉｓｓｉｏｎ　ｔｅｓｔ　ｆｏｒ　ｌｉｎｋａｇｅ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ：ｔｈｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｅｎｅ　ｒｅｇｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｓｌｕｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，１９９３，５２（３）：５０６—５１６．　『４］　ＳＰＩＥＬＭＡＮ　Ｒ　Ｓ，ＥＷＥＮＳ　Ｗ　Ｊ．Ｔｈｅ　ＴＤＴ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｆａｍｉ．　１ｙ—ｂａｓｅｄ　ｔｅｓｔｓ　ｆｏｒ　ｌｉｎｋａｇｅ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ａｎｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，１９９６，５９（４）：９８３—９８９．　［５］　ＳＨＡＭ　Ｐ　Ｃ，ＣＵＲＴＩＳ　Ｄ．Ａｎ　ｅｘｔｅｎｄｅｄ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ／ｄｉｓｅ．　ｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ｔｅｓｔ（ＴＤＴ）ｆｏｒ　ｍｕｌｔｉ－ｌａｌｅｌｅ　ｍａｒｋｅｒ　ｌｏｃｉ［Ｊ］．　Ａｎｎ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，１９９５，５９（２）：３２３—３３６．　［６］　李彩霞，黎培兴，方积乾．核心家系数据的紧密连锁　位点的单体型频率估计［Ｊ］．中山大学学报：自然科学　版，２００５，４４（３）：９—１１．　［７］ＺＨＡＯ　Ｈ，ＺＨＡＮＧ　Ｓ，ＭＥＲＩＫＡＮＧＡＳ　Ｋ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓ－　ｍｉｓｓｉｏｎ／ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ｔｅｓｔ　ｕｓｉｎｇ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｔｉｇｈｔｌｙ　ｌｉｎｋｅｄ　ｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ　２０００，６７：９３６—９４６．　［８］ＬＩ　Ｙｏｕ－ｊｉ，ＤＵ　Ｙｏｎｇ，ＬＩ　Ｃａｉ－ｘｉａ，ｅｔ　１ａ．Ｆａｍｉｌｙ－ｂａｓｅｄ　ａｓ－　ｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｓｔｕｄｙ　ｓｈｏｗｉｎｇ　ｔｈａｔ　ｉｍｍｕｎｏ　ｏｂｕｌｉｎ　ａ　Ｎｅｐｈｒｏｐａ－　ｔｈｙ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　２０９３Ｃ　ａｎｄ　２１８０Ｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　３　ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ　Ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｇｓｉｎ　Ｇｅｎｅ［Ｊ］．　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００４，１５（７）：１７３９—１７４３．　（下转第８页）　维普资讯 http://www.cqvip.com 中山大学学报（自然科学版）　第４６卷　ｓｉｓ　ｏｆ　ａｉｒｆｏｉｌ　ｆｌｕｔｔｅｒ　ｗｉｔｈ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｎｏｎｌｉｎｅａｒｉｔｙ［Ｍ］．Ａｄ．　翼颤振［Ｊ］．飞行力学，２００５，２３（３）：８５—８８．　ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ。。——Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　［１１］　陈衍茂，刘济科．非线性颤振极限环稳定性判别的　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｃｈａｐｔｅｒ　３．Ｌｉｓｓｅ。Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ：Ｓｗｅｔｓ＆　复数正规形法［Ｊ］．航空动力学报，２００７，２２（４）：　Ｚｅｉｔｌｉｎｇｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００２．　６１４—６１８．　［１０］　丁千，王冬立．用规范形直接法研究立方非线性机　Ａｎ　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　Ｌｉｎｅａｒｉｚａｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　Ｓｔｒｏｎｇｌｙ　Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ　Ｆｌｕｔｔｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ＣＨＥＮ．Ｙａｎ一　啪．ＬＩＵＪｉ一　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｕｎ　Ｙａｔ—ｓｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１０２７５，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｌｉｍｉｔ　ｃｙｃｌｅ　ｆｌｕｔｔｅｒ　ｏｆ　ａ　ｔｗｏ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ　ａｉｒｆｏｉｌ　ｗｉｔｈ　ａ　ｓｔｒｏｎｇｌｙ　ｃｕｂｉｃ　ｐｉｔｃｈｉｎｇ　ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ　ｉｓ　ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｔｈｅ　ｌｉｎｅａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｌｉｎｅａｒｉｚｅ　ｔｈｅ　ｆｒｅｅ　ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ　ｅｑｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｉｒｆｏｉｌ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｕｎｃｏｕｐｌｅｄ　ｐｉｔｃｈｉｎｇ　ｍｏｄｅ．　Ｔｈｅ　ｌｉｎｅａｒｉｚｅｄ　ｅｑｕａｔｉｏｎ　ｉｓ　ａｄｄｒｅｓｓｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｈａｒｍｏｎｉｃ　ｂａｌａｎｃｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｌｉｎｅａｒ　ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｏｎ—　ｌｉｎｅａｒ　ｓｔｉｆｎｅｓｓ　ｉｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ．Ｔｈｅ　ａｔｔａｉｎｅｄ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ　ｉｓ　ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｌｉｎｅａｒｉｚａｒｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｎｏｎｌｉｎｅａｒ　ｆｌｕｔｔｅｒ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｂｉｆｕｒｃａｔｉｏｎ　ｃｈａｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｌｕｔｔｅｒ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ．Ｔｗｏ　ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　ｅｘａｍｐｌｅｓ　ａｒｅ　ｔａｋｅｎ　ａｓ　ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎｓ　ｔｏ　ｖａｌｉｄａｔｅ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｓｅｄ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｉｔ　ｓｈｏｗｓ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ａｔｔａｉｎｅｄ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ　ｉｓ　ｉｎ　ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ　ａｇｒｅｅｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｉｔ　ｃａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ａｃｃｕｒａｃｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｌｉｎｅａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｉｔ　ｉｓ　ｑｕｉｔｅ　ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ　ｔｏ　ｊｕｄｇｅ　ｗｈｅｔｈｅｒ　ｔｈｅ　ｂｉｆｕｒｃａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ　ｏｒ　ｓｕｂｃｒｉｔｉｃａｌ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｓｅｄ　ｍｅｔｈｏｄ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｎｏｎｌｉｎｅａｒ　ｆｌｕｔｔｅｒ；ｈａｒｍｏｎｉｃ　ｂａｌａｎｃｅ　ｍｅｔｈｏｄ；ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｌｉｎｅａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ：ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｌｉｎｅａｒ　ｓｔｉｆｆ－　ｎ　ｓｓ　ｅ　二　吕　ｅ　也　盼　ｅ　石＼－　０嗡　ｅ者也　＼墒　（上接第４页）　Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　Ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　Ｔｅｓｔ　Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　Ｃａｉ—ｘｉａ。’＿．ＬＩ　Ｐｅｉ—ｘｉｎｇ　．ＦＡＮＧ　Ｊｉ—ｑｉａｎ　（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｓｕｎ　Ｙａｔ—ｓｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５　１００８０，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ　９４１０７—１７７　１，ＵＳＡ；　３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，Ｓｕｎ　Ｙａｔ—ｓｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５　１　０２７５，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ｔｅｓｔ（ＴＤＴ）ｉｓ　ａ　ｃｌａｓｓｉｃａｌ　ｆａｍｉｌｙ—ｂａｓｅｄ　ｔｅｓｔ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｌｉｎｋａｇｅ　ａｎｄ　ｌｉｎｋａｇｅ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ．Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ｔｅｓｔ　ｉｓ　ｐｒｏｐｏｓｅｄ　ｆｏｒ　ｔｉｇｈｔｌｙ　ｌｉｎｋｅｄ　ｌｏｃｉ．Ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｓ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅ　ｍａｐｐｉｎｇ　ｄａｔａ　ｏｆｒ　Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　Ａ（ＩｇＡ）ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｍｉｌｙ　ｄａｔａ，ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ／ｎｏｎ—ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｃｒｏｓｓ—ｔａｂｌｅ　ｉｎ　ＴＤＴ　ｉｓ　ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ．Ａｎｄ　ｔｈｅｎ　ｓｙｍｍｅｔｒｙ　ｔｅｓｔ　ａｎｄ　ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ　ｔｅｓｔ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ　ｃｏｎｔｉｎｇｅｎｃｙ　ｔａｂｌｅ　ａｒｅ　ｇｉｖｅｎ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉ—　ｕｍ．Ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ，Ｅｘｃｅｌ　ｍａｃｒｏ　ＶＢＡ　ｐｒｏｇｒａｍ　ｉｓ　ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ　ｔｏ　ｅｓｔｉｍａｔｅ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ　ａｎｄ　ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔ　ｔｒａｎｓ—　ｍｉｓｓｉｏｎ／ｎｏｎ—ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓ．Ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｓｅｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｖａｉｌａｂｌｅ　ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ａｌｌ　ｆａｍｉｌｉｅｓ。ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｆａｍｉ—　ｌｉｅｓ　ｗｉｔｈ　ｍｉｓｓｉｎｇ　ｖａｌｕｅ．Ｔｈｅ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　Ｃ２０９３Ｔ—Ｃ２０８　１　Ｔ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅ　ｗｉｔｈ　ＩｇＡ．Ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｇｅｎｅｒ．　ａｌｉｚｅｓ　ｔｈｅ　ｅｘｉｓｔｅｄ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ｔｅｓｔ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｋａｇｅ；ｌｉｎｋａｇｅ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ；ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　ｔｅｓｔ：ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｍｉｌｙ