脑小动脉病综述

直径在50到400微米的脑小动脉发生动脉粥样硬化改变时会导致白质损伤（WML white matter lesions）和腔隙状态。病理上表现为血管壁增厚和坏死，微动脉粥样硬化，动脉延长迂曲。由于这些血管为末梢血管，吻合支少，所以病变之后低灌注导致脑白质缺血性梗塞以及腔隙性梗塞。

脑小血管病以小穿通动脉管壁增厚、延长迂曲为特点，导致白质损伤和腔梗。一些危险因素尤其是高血压在小血管病变中主要作用。脑小血管病出血几率有增高趋势。

临床上腔梗病人可以很明确诊断，并具有比小量这样的损伤导致皮质皮质下梗塞患者较好的预后。由于两种梗塞病理生理机制不同，所以治疗方法不同。腔梗很少由于栓塞所致，但也不是全部由小血管病引起。视网膜动脉同脑小动脉有部分相同性质。其直径波动在50到250微米之间。尽管有稠密的毛细血管网，但由于是终末动脉，所以吻合支也很少。同血脑屏障相似，视网膜也存在与血管之间的屏障。视网膜动脉异常传统上与高血压和糖尿病有关。长期高血压导致动脉狭窄，壁的增厚使其反光性改变及异常的动静脉交叉。

目前尚不清楚脑小血管病是否为独立疾病还是普通血管病的一部分。如果后者是实际情况，则视网膜动脉的病理改变就和脑小动脉平行，可以作为反应其病理变化的有用工具。高血压是脑和视网膜血管发生这些病变最重要的危险因素。

主要结论：1视网膜血管病变，尤其是视网膜动脉硬化和狭窄与MRI上脑小血管病征象有关。2这种相关在高血压和非高血压病人均存在。作者研究结果显示脑白质损伤与视网膜动脉狭窄和硬化相关。所以认为脑白质损伤就是由于穿通动脉的狭窄和增厚引起。但是在没有白质损伤病人中也发现视网膜动脉改变，认为可能是由于在脑动脉病变之后需要一段时间白质病变才会发生。如果这种假设正确的话，视网膜血管病变可以作为脑小血管病的筛选手段。试验也支持这种假设。

腔梗和视网膜血管渗出有关。动物实验中脑小血管病存在渗出。而人类导致血管渗出的疾病如肝肾胰腺功能衰竭也与无高血压的脑小血管病有关，并导致影像学上小的腔隙状态。V.I.H.Kwa, J.J.van der Sande, J.Stamet al. Retinal arterial changes correlate with cerebral small-vessel disease.Neurology 2002;59:1536-1540.

脑视网膜血管病(cetebroretinal vasculopathyCRV)是一种少见的遗传性综合征，病变以视网膜、脑、脑假瘤的小血管异常为特点。Grand et al报道了一个经组织病理证实的脑假瘤家族，共累及三代人。来自这一家系的病人具有视网膜微血管病，其他8位家族成员怀疑有视网膜异常。

Gutmann等报道了第二个脑视网膜血管病家族。从两个家族的遗传方式看这一疾病表现为常染色体显性遗传。从临床和病理特点看，该病的病理生理基础可能累及血管内皮细胞或者其他血管壁成分。临床上进行性视觉损伤和中枢神经系统功能异常可能是继发于梗塞和坏死。特异性治疗尚不清楚。Weil等报告了一例误诊为右侧额叶肿瘤的遗传性脑视网膜病患者及其家族。该患者为35岁男性，有左眼进行性视力下降，头痛，易激惹，精神不稳定，左手笨拙。体检发现左侧视乳头苍白，左上肢轻度力弱，左侧腱反射活跃。感觉及共济尚可。缺乏主动性及抑郁。磁共振显示右侧额叶可见直径3cm病灶，周围水肿明显，不规则强化。左侧额叶可见小的无强化高信号病灶。右侧额叶病灶认为是肿瘤并予以切除。病理显示局部凝固性坏死和纤维蛋白样坏死，伴有偶发小血管血栓形成。类似于迟发的放射性坏死。病灶周围白质水肿显著的反应性星形胶质细胞增生。脑内血管壁玻璃样变引起增厚，血管周围纤维化。偶尔可见淋巴细胞和个别浆细胞渗出。刚果红染色看淀粉样变及PAS染色为阴性。未发现恶性细胞和感染因素。血清学检查除了8因子相关抗原升高（非特异性血管破坏标记）外，未发现感染疾病和血管炎征象，肝酶升高尤其是碱性磷酸酶和GGT。铁缺乏性贫血。脑脊液蛋白轻度升高，说明血脑屏障破坏。3个月后MRI显示右侧额叶切除灶周围强化明显，左侧额叶病灶扩大。强化区活检显示白质坏死及其相关反应。

眼底视网膜血管荧光造影显示左眼乳头旁存在短路血管，下半部分视网膜严重缺血。无新生血管。右眼赤道部有一些无血管区。结肠镜显示结肠末梢血管扩张，类似于遗传性出血性末梢血管扩张症。肝脏活检未见恶性肿瘤、传染性疾病、血管病和自身免疫性疾病。

由于诊断为系统性血管炎，所以使用了泼尼松龙和环磷酰胺。3个月后，临床症状有所好转，MRI显示右额叶水肿缩小。但是，脑干上又出现了新的病灶。考虑到家族史，再次对组织标本进行检查怀疑遗传性血管病。患者母亲曾有过左眼视力丧失，右侧轻偏瘫，进行性智能减退。闪烁扫描法显示左侧额叶肿瘤，切除了直径4cm病灶。病理结果与其儿子完全一样。凝固性坏死病灶周围白质水肿，伴随星形胶质增生和显著的血管异常。未见肿瘤形成。

最后诊断为遗传性脑视网膜血管病，类似于Grand报道的病例。随后停用患者环磷酰胺，加用阿司匹林抗凝治疗。己酮可可碱用以保护血管。随后6个月内症状无明显进展。

Jen等描述了遗传性内皮病合并视网膜血管病、肾病、卒中。这种疾病的患者也可在额颞叶深部白质中发生可强化的病灶。同样是由于累及了小血管所致。但这类疾病如此容易累及小血管的原因尚不清楚。

该病人存在不明原因的肝酶升高和结肠病变血管出血。在以前的CRV病

人中也有肝酶升高者。这些表现提示CRV和HERNS属于血管病变，容易侵犯中枢神经系统，但也有其他器官受累表现。两个综合征可能存在同样的病变基础，主要影响内皮细胞的功能。最终导致小血管完整性破坏，随之纤维化和以中膜及外膜增厚为主的血管壁增厚。小血管破坏和血栓形成继发梗塞和坏死引起临床症状。CRV病理和放射性坏死病理相似支持前者为内皮细胞损伤的假设，因为后者主要的病理变化就是由于血管内皮损伤所致。

视网膜毛细血管坏死消失是糖尿病、X线放射病及其他疾病经常见到的非特异性病变。比如面肩肱肌营养不良。但是视网膜血管病变合并额颞叶假瘤却是CRV独有。为什么该假瘤好发于额颞叶原因尚不清楚。脑视网膜联合病变通常也见于各种系统性胶原血管病和血管炎综合征，尤其是系统性红斑狼疮。但是这些疾病均无CRV典型病变特点和显著遗传背景。虽然也应考虑到淀粉样血管变性和CADSIL，但是这一疾病并无淀粉样物质和PAS阳性物质沉积，MRI上也与CADSIL不同。S.Weil,G.Reifenberger, C.Dudel,et al. Cerebroretinal vasculopathy mimicking a brain tumor: A case of a rare hereditary syndrome. Neurology 1999:53:629.遗传性视网膜血管病（Hereditary vascular retinopathyHVR），雷诺现象，偏头痛见于一个大的杜兴家族的报道中。HVR为常染色体显性遗传，病变特点为视网膜微血管病，合并微动脉瘤和毛细血管末梢扩张，常常侵犯黄斑周围。家族中25－30岁无症状成员通过眼底荧光造影也可发现异常，提示发病较早。疾病后期可见大的视网膜动脉分支阻塞，视网膜赤道部无血管区，有时甚至在视乳头附近发现过度出现的无血管区合并增生性视网膜病。在家族受累成员中80％有雷诺现象，70％存在偏头痛，55％二者均存在。

血管性视网膜病也是CRV和HERNS病的显著特点。在1988年和1997年Grand和Jan分别描述了一个CRV和HERNS家族。这两个家族表现为常染色体显性遗传，并以视网膜毛细血管消失和中神经系统血管病为特点。影像学上表现为进行性皮质下强化病灶，周围水肿显著，类似于肿瘤。患者表现为三四十岁时发生进行性视力丧失，随后出现局灶性神经功能缺损，并于10年内死亡。其他症状还有卒中、痴呆、偏头痛样头痛。HERNS患者电镜检查可发现脑和其他组织显著的毛细血管内皮下基膜分层样改变。

HVR、CRV、HERNS临床表现和严重性上有所区别。比如：雷诺现象仅见于HVR，常见于CRV、HERNS的明显假瘤却未见于HVR。假瘤往往在50岁之前就发生，且是这些病人的最主要死因。肾脏损害仅见于HERNS，但是在CRV家族中有2名也有明显的肾脏改变。而且尽管HVR并不明显影响寿命，但是CRV或HERNS病人常常在55岁之前死于神经

病学并发症，而且他们经常发生偏头痛样头痛。

我们已经报告了一个杜兴家族HVR的基因图位于三号染色体P21。1－21。3区域。CRV和HERNS基因位于相同染色体位置。目前研究中完成了有显著表现型的21名家族成员及其一级亲属的基因组宽度基因型，以从健基因连锁相。用来自ABI棱镜连锁图系统的400个平均分布标记物在新型高通国率毛细血管电镜透视系统进行基因型分析。单倍形基因并不完全外显。因为在杜兴家族中几名具有或部分具有致病基因单倍型的成员并不显示任何异常。这几名成员目前年龄在35－55岁，由于具有致病基因者发病年龄在26到62之间，所以这些无症状者仍会发病。在HRV家族致病基因单倍型和偏头痛、雷诺现象之间没有简单的相关关系。没有HVR但却有偏头痛和雷诺现象的家族成员并没有致病基因。普通人群中雷诺现象和偏头痛的高发生率至少能够支持这种相关性较小。在确立HRV诊断之前，视网膜荧光造影显然是必须的。

3号常染色体P区也是其他影响视网膜的遗传病定位的区域。脊髓小脑性共济失调7除了小脑变性还与视网膜变性有关。详细基因图位于D3S1312和D3S1600之间，正好邻近于标记段D3S1300，但在HVR／CRV候选区之外。分析一下HRV家族SCA7出现率可以证实不包括这个基因。最近发现Usher综合征2B型基因与染色体3P连锁，与HRV基因有重叠。Usher综合征2B型以先天性听觉丧失，正常前庭功能，生命最后20或30年发生视网膜色素变性。

即使该基因密度较高，占据位置较大，也必须进一步局限基因位点。我们正在寻找与该家族有关系的VR散发病例。还需要发现其他的HRV家族及相关的症状。目前至少有三个其他家族具有类似于肿瘤的脑视网膜血管病，与文献上报道的CRV家族有相似的特征。

遗传性脑视网膜血管病并不常见。出于这种原因，HVR、CRV、

HERNS都位于染色体上同一个区域，与同一种病因表现出三种表现型的概念是一致的。就象杜兴家族的血管视网膜病，CVR和HERNS以视网膜后极部微血管病为特征，同HVR相比，赤道部并未受累。其他象脑额叶假瘤，进行性认知障碍，心理异常，MRI上广泛的脑白质损伤，卒中等这些特点可以将CVR、HERNS和HVR区分开。有趣的是，这三个家族比较相象的是偏头痛样头痛的发病率很高。由于血管成分是病因的一部分，所以可以理解视网膜病基因可以在偏头痛样头痛和雷诺现象的发生中起作用。

明确致病基因将有助于揭示这些遗传性脑视网膜血管病的病理生理机制，并让我们带着新的眼光看待普通的神经血管疾病诸如卒中，偏头痛，雷诺现象。Roel A.Ophoff, Joseph DeYoung, Sussan K.Service, et al.Hereditary Vascular Retinopathy, Cerebroretinal Vasculopathy, and

Hereditary Endotheliopathy with Retinopathy, Nephropathy, and Stroke Mapto a Single Locus on Chromosome 3p21.1-p21.3. Am.J.Hum.Genet.2001;69:447-453

随着MRI的应用，发现老年人中白质损伤WMLs比较常见。在65岁以上的老年人中，白质损伤的发生率可以达到27％－87％。其发病机制和临床意义尚不清楚。因为WML的组织病理为小血管改变，临床研究显示WML与微血管危险因素如高血压、糖尿病等有相关关系，所以推测WML可能是由于脑微血管病导致的缺血损伤。在有卒中病史的人群中，如果存在WML则意味着卒中复发和认知障碍危险增加。

但是目前由于病例数太少及其人群高选择性，所以目前仍不能肯定WMLs的病因就是微血管病变，且与普通人群的卒中发生有相关关系。视网膜动脉与脑动脉有相似的解剖、生理及胚胎学。与年龄增长及高血压和其他疾病相关的视网膜微动脉改变如微动脉瘤、视网膜出血等似乎能反映脑微血管疾病的情况并与卒中相关。这样视网膜动脉提供了一个唯一机会来研究脑小血管疾病的相关因素及其结果。

结果显示1：视网膜微血管异常与WMLs有关。不论年龄和血管危险因素，具有视网膜病及其他视网膜动脉异常如动静脉狭窄或者局部动脉狭窄者比没有这些视网膜病变者发生WML的几率高2。1－4倍。2：

WMLs与临床卒中危险独立相关。控制血压、糖尿病、吸烟及其他卒中危险因素之后，具有WMLs者比没有者在随后的5年中更易发生卒中，达到3。4倍。另外还发现视网膜病变和WML之间有成倍增长的相互作用，同时具有二者病人比单独具备其中一个者发生卒中的几率增加18.1倍。

年龄增长、高血压及其他微血管疾病造成小血管损伤可以引起视网膜微血管异常。WML或腔梗病人视网膜微血管血流减少，卒中后尸解发现视网膜和脑的动脉有相似改变。本研究中视网膜异常与检查当时及患者过去的血压及炎症性表现有关，但与动脉粥样硬化无关。所以研究结果显示的视网膜异常和WMLs之间的显著相关进一步证实微动脉疾病（由于高血压、炎症及其他因素引起）可导致WML，并支持以往的两个研究结论，即；病理上WMLs患者存在脑小血管异常；临床上“WMLs与高血压、糖尿病有关，但不总是与动脉粥样硬化有关。”

WML可预测卒中发生。如果在以往有卒中或血管性痴呆患者中发现WML，则意味着再次卒中的危险。具有WML的健康人群与卒中关系的资料较少。在心血管健康研究中，11。1％的有WML的65岁以上参加者发生了卒中，而无WML者仅有3。5％发生卒中。我们的研究资料也显示无症状的WML患者在不考虑其他危险因素的情况下卒中发生危险增加。视网膜异常和WML有相乘的相互作用也表明同时存在两种异常的

患者脑微血管病更重。或者说WML反映同源性,有无视网膜病变可以将病理性WML和更为良性的WML区分开。

这些研究结果可以是无症状性WML病人接受视网膜检查以评估卒中危险性。Tien Yin Wong, Ronald Klein, A.Richey Sharrett, et al. CerebralWhite Matter Lesions, Retinopathy,and Incident Clinical Stroke. JAMA2002;288:67-74

脑小血管病引起的卒中至少占所有卒中病人的20％，并能够导致血管性痴呆。高龄和高血压是 其主要的危险因素。但是仍有许多脑小血管病的病因不清。影响脑小血管的几个遗传性疾病如下：

CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcorticalInfarcts and lerkoencephalopathy）、脑视网膜血管病（cerebralretinalvasculopathy CVR）、遗传性内皮细胞病合并视网膜病、肾病、卒中（hereditary endotheliopathy with retinopathy,nephropathy,and strokeHERNS）、遗传性血管视网膜病（hereditary vascular retinopathyHVR）、CARASIL（cerebral autosomal recessive arteriopathy withsubcortical Infarcts and leukoencephalopathy）、法布莱病。另外还有各种遗传性脑淀粉样血管病。

有两个研究显示视网膜血管异常与脑白质损伤（WML white matterlesion）和卒中独立相关。在遗传性血管病中，CRV、HERNS是两个反映上述关系的代表，其患者出现可增强的脑损伤及视网膜血管闭塞、微动脉瘤、毛细血管渗出。在Vahedi等报告的一个家族中，视网膜动脉迂曲和血管周围间隙显著扩大有关， 却与微动脉和毛细血管渗出无关。CADASIL和法布莱病也可见到视网膜血管的异常。

事实上，上述疾病的报道似乎将小血管病仅仅局限于脑和视网膜，但实际上可能存在系统性血管病变。比如HERNS患者可以出现肾功能不全和蛋白尿。CARASIL可以出现骨的表现如脊柱变形。法布莱病影响到多个器官，包括肾、心脏、皮肤（血管和实质细胞脂质沉积）。CADASIL也可找到全身血管典型病变的证据。

在CADASIL、HERNS、HVR以及Vahedi报道的疾病中，均存在偏头痛或偏头痛样头痛，这可能是因为脑小血管受累早期的一种表现，但确切机制尚不明了。

脑微型出血（MB microbleed）在梯度超声MRI上表现为小的、圆形低信号。这一现象反映脑小血管脆性增加，并预示小血管病的发生。MB在脑淀粉样血管病、高血压性小血管病、CADASIL常见。在Vahedi报告的病例中可见多发MB。这表明MB也是脑小血管损伤的一种表现。

遗传性视网膜血管迂曲（hereditary retinal arteriolar tortuosity）虽然该病没有相关的神经系统表现（除了一个病人存在MRI上的缺血损伤和偏头

痛外），但这个疾病与小血管病之间的关系尚需进一步考证。

专家意见：综合上述所有的研究结果，认为梯度超声MRI及眼底检查是小血管病诊断的必须手段。如果病人有视网膜的症状应该接受眼底荧光造影检查。但也应该注意其他器官的血管改变。如果临床症状或家族史提示一个遗传性的血管病，应作皮肤活检观察小血管的超微结构，虽然该方法似乎对CADASIL和法布莱病有效，而对其他病似乎不能提供更多的信息。如果能找到相关的致病基因则对诊断不无帮助。Martin

Dichgans. A new cause of hereditary small vessel disease .angiopathy ofretina and brain. Neurology 2003;60:8-9.

累及视网膜血管和脑血管的几个少见遗传病已经见报道。脑视网膜血管病（CRV）是一种常染色体显性遗传病，成年发病，早期出现进行性中央视力下降，进行性局灶性神经功能缺损，认知障碍，痫性发作，头痛和脑部可增强病灶。视网膜检查可见其基础的组织病理变化包括双侧视网膜主要是中央凹附近的毛细血管闭塞，从而导致多发视网膜缺血灶和新生血管。在脑部脑白质和基底节，中、小口径的动脉和静脉壁纤维化，并伴随不同程度的血管周围炎和多灶性实质坏死。

HERNS是另外一种常染色体显性遗传病，其临床和病理发现同CRV非常相似。但是部分病例除了进行性中央视力下降，进行性局灶性神经功能缺损，认知障碍，头痛外还有肾功能不全合并蛋白尿。电镜研究发现血管壁病变包括：毛细血管基底膜呈多层改变，脑、肾、皮肤动脉内皮细胞病变。

HVR也是常染色体显性遗传，可见视网膜后极部及周围的微血管阻塞。除此之外，有／无先兆的偏头痛、雷诺现象、轻度认知功能缺损、抑郁、MRI上轻度白质异常均有报道。但是没有类似于CVR、HERNS的脑组织损伤。连锁分析结果认为这三种疾病均定位于3p21。

遗传性视网膜动脉屈曲Hereditary retinal arteriolar tortuosity是一种常染色体显性遗传病，表现为自发性退行性视网膜出血和视网膜动脉迂曲，可以终身不变或逐渐进展。自从1958年至今有13个家族和一些散发病例被报道。动脉迂曲在黄斑区最为显著。毛细血管和小静脉很少受累。动脉口径正常，也没有视网膜缺血的报道。视网膜出血的发病年龄从8岁到50多岁不等。虽然内科治疗、Valsalva动作或外伤是诱发因素，但出血常常是自发的并可反复出现。该病呈现良性过程，因为除了表现为持续几天或几周的一过性视力丧失之后，病人往往可以恢复到毫无症状。该病目前认为仅仅累及视网膜血管，其病理生理机制尚不清楚。这里作者报道一个家族，其三代人中有6名患者，表现为常染色体显性遗传血管病，累及视网膜和脑血管，导致婴儿期偏瘫、有视觉先兆的偏头痛、视网膜出血、视网膜动脉迂曲、MRI上可见血管周围间隙扩大及

微型出血的白质脑病。脑小血管病发病机制：

高龄和动脉高血压是主要的危险因素。但是许多病人本病的基本机制尚不清楚。但是可以肯定是某些遗传病可以造成脑小动脉的病变。如CADASIL、CARASIL、CRV、HVR、HERNS、Fabry病、RAT视网膜动脉迂曲。

事实上除了脑及视网膜动脉的病变，全身其他系统的小血管也受累，只是表现不是很突出。比如HERNS累及肾脏小血管导致肾功能不全及蛋白尿。CARASIL可以累及骨的血管导致脊柱变形。Fabry病累及肾、心、皮肤等器官。CADASIL患者全身血管均可见到典型表现。诊断要点：

由于脑小血管与视网膜血管有着相似生理和病理变化。而且视网膜小血管病变和脑小血管病变之间有着相关性，所以视网膜血管病变可以从一定程度上反应脑小血管的病变，并且如果发现上述遗传疾病的视网膜血管病变特点，可以预示疾病存在。

这些遗传疾病多数可出现偏头痛或偏头痛样头痛、雷诺现象，但是机理尚不清楚。如视网膜血管迂曲，在其家族中6名患者中3名存在有先兆的偏头痛。并且是CADASIL早期的表现。HERNS和HVR患者中偏头痛样头痛发病率较普通人群发病率高。显然是由于脑小血管受累导致，但机理不清楚。

梯度回声MRI和眼底镜检查应该是诊断小血管病的必要诊断手段。还应接受眼底荧光造影、皮肤活检，必要时进行基因检查。脑小血管病的表现：

导致白质损伤。腔隙性梗塞。微型出血。视网膜血管迂曲患者可发现梯度回声MRI上小、圆形低信号的微型出血。它表明脑小血管脆性增加，是脑小血管病的一种征兆。在脑淀粉样血管病、高血压性脑小血管病、CADASIL可常见到微型出血。Martin Dichgans. A new cause of hereditarysmall vessel disease .angiopathy of retina and brain. Neurology 2003;60:8-9.