前列腺癌的靶向治疗研究现状与展望

７３６　生技术通讯ＬＴＴＥＲ　Ｅ１Ｔｒ　Ｓ　ＩＮＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹＶ…ｏ１．．　２—１　Ｎｏ．．　Ｓｅｐ．５一ｓｅｐ．，２，　—０—１０　ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００９—０００２．２０１０．０５．０３１　综　述　前列腺癌的靶向治疗研究现状与展望　陈登宇综述；窦骏审校　东南大学医学院病原生物学与免疫学系，江苏南京２１０００９　［摘要】　前列腺癌难以根治，研究雄激素非依赖型前列腺癌的靶向治疗具有实际的临床意义，涉及抗体靶向治疗、　靶向抗前列腺癌药物研制、细胞生长信号转导通路抑制、微小ＲＮＡ应用等多方面，而靶向清除肿瘤干细胞则是根治　前列腺癌的有效策略。　［关键词］　前列腺癌；靶向治疗；肿瘤干细胞　［中图分类号］Ｒ７３０　［文献标识码］Ａ　［文章编号］　１００９—０００２（２０１０）０５—０７３６—０４　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｓｉｔｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｏｓｐｅｃｔ　ｉｎ　Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｆ０ｒ　Ｐｒｏｓｔａｔｅ　Ｃａｎｃｅｒ　ＣＨＥＮ　Ｄｅｎｇ－Ｙｕ，ＤＯＵ　Ｊｕｎ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ　ｔｏ　ｂｅ　ｃｕｒｅｄ．Ｉｔ　ｉｓ　ｖｅｒｙ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｈｏｒｍｏｎａｌ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈ　ｉｎｃｌｕｄｅｓ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ・　ｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｉｔ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｔｏ　ｃｌｅａｒ　ｔｕｍｏｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ；ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅｒａｐｙ；ｔｕｍｏｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　前列腺癌近年来的发病率不断上升，目前已成　为危害男性健康的重要肿瘤之一，在美国男性癌症　具有化疗抗性和抗放射性，常规肿瘤治疗方法难以　用于治疗ｒｒＳＣ　。推测前列腺癌肿瘤组织中ｒＩ’ＳＣ未　被清除是肿瘤复发的原因，ＨＲＰＣ含有ｒｒＳＣ，彻底清　除ＴＳＣ才能最终治愈前列腺癌。靶向治疗前列腺癌　的研究现状主要有抗体靶向治疗、靶向抗前列腺癌　死亡率中位居第二，在中国也是男性较常见的一种　恶性肿瘤。由于前列腺癌起病隐匿，常不能早期诊　断，发现时多有骨转移。大多数早期前列腺癌是雄　激素依赖型的，对内分泌治疗敏感，但一般经抗雄　激素治疗１２～１８个月后转为雄激素非依赖型前列　腺癌（ｈｏｒｍｏｎａｌ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ，ＨＲＰＣ），　药物研制、细胞生长信号转导通路抑制、微小ＲＮＡ　应用等多方面研究，现作简要综述。　对内分泌治疗耐受，患者在雄激素去除后肿瘤仍不　断增殖，病情进展恶化，最终导致患者死亡。ＨＲＰＣ　患者的生存期一般不超过１８个月，因此，研究抗雄　激素非依赖型前列腺癌治疗方案是一个极具挑战　性的课题　。　１　应用单克隆抗体治疗前列腺癌　肿瘤抗体靶向治疗得益于单克隆抗体（ｍＡｂ）制　备和抗体人源化两个关键性技术的突破。对前列腺　癌的抗体靶向治疗研究显示，前列腺特异性膜抗原　（ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＭＡ）是高表　肿瘤干细胞（ｔｕｍｏｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ＴＳＣ）或肿瘤起始　细胞（ｔｕｍｏｒ　ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ，ＴＩＣ），或称癌干细胞　达于恶性前列腺上皮细胞的细胞表面肽酶，制备的　（ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ＣＳＣ），是肿瘤组织中少数具有无　限增殖潜能的细胞，驱动肿瘤的形成和生长，目前　己在多种肿瘤中得到证实。虽然ＴＳＣ在肿瘤中只占　极少数，但它极有可能是肿瘤发生、耐药、复发及转　移的根源。ＴＳＣ与肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋　针对ＰＳＭＡ的靶向抗体Ｊ５９１（ＨｕＪ５９１）能结合ＰＳＭＡ　胞外域的人源化ｍＡｂ，再结合上放射性核素，可用　于ＨＲＰＣ的骨和软组织转移灶的治疗ｆ　２＿３ｌ。　［收稿日期］２０１０—０３一Ｏｌ　［作者简介］陈登宇（１９７８－），男，博士研究生　［通信作者］窦骏，（Ｅ—ｍａｉｌ）ｎｊｄｏｕｊｕｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ　亡等信号转导通路中某个环节异常密切相关。ＴＳＣ　陈登字等：前列腺癌的靶向治疗研究现状与展望　前列腺干细胞抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ａｎｔｉｇｅｎ，　ＰＳＣＡ）是一种表达在正常前列腺细胞表面的抗原，　高表达于前列腺癌组织上。Ｓａｆｆｒａｎ等嘲将人前列腺　癌种植于小鼠模型中，考察了针对ＰＳＣＡ的２种　ｍＡｂ（１Ｇ８和３Ｃ５）的抗肿瘤活性。结果显示，抗　ＰＳＣＡ　ｍＡｂ可抑制肿瘤的生长和转移，延长了荷瘤　小鼠的寿命。Ｏｌａｆｓｅｎ等　研究了人源化抗ＰＳＣＡ　ｍＡｂ　１Ｇ８用于抗前列腺癌的作用，在鼠模型中直接　结合ＰＳＣＡ的鼠源性１Ｇ８可阻止前列腺肿瘤的定　植、生长和转移。体内试验中，在接种ＰＣ３一ＰＳＣＡ移　植物的裸鼠模型中，人源化１Ｇ８抗ＰＳＣＡ抗体对前　列腺肿瘤移植物有５０％的抑制率，而鼠源性１Ｇ８无　效。该结果显示可以发展人源化ＰＳＣＡ　ｍＡｂ，用于泌　尿生殖道来源的肿瘤诊断和靶向治疗。但前列腺癌　是实体瘤，抗体不易进入实体肿瘤内部，因此治疗　大体积前列腺癌的疗效仍不十分理想。　２靶向抗前列腺癌药物的研究　前列腺癌细胞特异性分泌大量的前列腺特异　性抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）、人腺激肽释　放酶２（ｈｕｍａｎ　ｇｌａｎｄｕｌａｒ　ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ　２，ｈＫ２）和　ＰＳＭＡ，设计合成被ＰＳＡ　Ｌ　Ｉ、ｈＫ２ｔ９１和ＰＳＭＡ㈣水解活化　的前药，可以针对前列腺癌进行靶向治疗。前药的　结构是ＰＳＡ、ｈＫ２和ＰＳＭＡ特异性寡肽和抗肿瘤药　物的偶连物，在血浆中没有活性，在瘤组织中多肽　链被ＰＳＡ、ｈＫ２或ＰＳＭＡ水解，释放出抗肿瘤药物，　杀伤癌细胞。前药既降低了抗肿瘤药物的毒副作　用，又提高了治疗时杀伤癌细胞的针对性。　ＰＳＡ是高表达于前列腺癌的一种丝氨酸蛋白　酶，可作为前药选择性释放抗癌剂的靶分子。Ｆｅｌｉｘ　等设计了结合含有丝氨酸蛋白的前药，可被ＰＳＡ切　割释放出阿霉素，在表达ＰＳＡ分子的前列腺癌移植　物中有很好的活性，而在血管中有很好的水溶性网。　ｈＫ２和ＰｓＡ均为前列腺癌细胞分泌的独特蛋　白酶，可提供前药激活的靶，用于转移性前列腺癌　全身疗法。Ｊａｎｓｓｅｎ等研究了ｈＫ２激活前药毒素（胡　萝卜素）的药物代谢动力学、生物活性和抗癌效能。　结果显示，此前药在体内稳定，易被ｈＫ２切割活化　发挥抗瘤作用，但其半衰期和稳定度尚须提高１９］。　ＰＳＭＡ是前列腺上皮细胞Ⅱ型跨膜糖蛋白，具　有谷氨酸羧肽酶活性，在正常的前列腺上皮细胞和　前列腺癌上皮细胞中都高表达，而在正常组织内皮　细胞中不表达或低表达。ＰＳＭＡ在膜外有一个能与　药物识别的结构域，为设计酶激活的前药提供了可　７３７　能性。Ｍｈａｋａ等合成了一系列能被ＰＳＭＡ激活的甲　氨蝶呤类偶合物，ＰＳＭＡ发挥外肽酶作用，释放出甲　氨蝶呤，发挥杀瘤作用＿】０１。　分子靶向药物治疗是对肿瘤特异性分子靶点　选择性抑制或杀死肿瘤细胞，不损伤正常细胞，因　此具有很广泛的应用前景。　３　抑制前列腺癌重要生长信号转导通路　ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴ０Ｒ途径在前列腺癌发生中具有　突出作用，其信号传导通路抑制剂可应用于前列腺　癌的治疗。研究发现，在３０％～５０％的前列腺癌中常　因ｔｒＩ＇ＥＮ的丧失，诱发ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴ０Ｒ信号转导通　路发生上调而导致肿瘤的生长发展，而应用ｍＴＯＲ　抑制剂阻断该通路可以抑制前列腺癌的生长ｆ１　１。　Ｗｎｔ信号通路是调控细胞增殖和分化的关键途　径之一。异常Ｗｎｔ信号通路活化致癌的关键，是胞　质内过量游离的Ｂ一连环蛋白聚积并进入细胞核，诱　导细胞恶性生长，因而针对Ｗｎｔ信号通路中８一连　环蛋白分子的靶向治疗方法可应用于前列腺癌的　治疗。Ｙａｒｄｙ［　等通过免疫组化法研究，观察到７ｌ％　的前列腺癌临床标本中的Ｂ一连环蛋白异常表达，提　示Ｗｎｔ途径失调；对８个前列腺癌细胞株的基因检　测发现１个ＡＰＣ突变、２个Ｂ一连环蛋白基因突变和　Ａｘｉｎ基因中７个ＤＮＡ序列变化，此资料有助于了　解在前列腺发生肿瘤中Ｗｎｔ途径失调在其中发挥　的致瘤作用。　Ｈｅｄｇｅｈｏｇ通路亦是调控细胞增殖和分化的关　键途径之一，其抑制剂西洛帕明可用于前列腺癌的　治疗。Ｓｈａｗ等　的研究表明，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ途径过度活　化导致ＨＲＰＣ癌细胞的生长，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ受体和前列　腺癌特异性基因ＤＤ３（ＰＣＡ３）高表达在前列腺癌病　人的血液的前列腺癌细胞中，针对Ｈｅｄｇｅｈｏｇ途径的　阻断剂可用于ＨＲＰＣ的靶向治疗。　４微小ＲＮＡ的应用　微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是一类内源性的　参与转录后调控的单链非编码小分子ＲＮＡ，通过碱　基配对原则结合到靶基因ｍＲＮＡ的３＂ＵＴＲ，通过抑　制核糖体功能、脱５　端帽结构、去多聚腺苷酸尾，降　解靶基因ｍＲＮＡ，进而调控ｍＲＮＡ的翻译功能。在　脊椎动物，一种ｍｉＲＮＡ可调控多种靶基因表达，同　一靶基因可受多种ｍｉＲＮＡ调控。ｍｉＲＮＡ在真核细　胞中发挥重要的生物学调节功能，如细胞增殖、分　７３８　化、凋亡及干细胞自我更新和肿瘤形成等　～６３。因　此，ｍｉＲＮＡ作为一种新的调控基因表达的小分子，　可能成为研究肿瘤及ＴＳＣ的新策略。目前已有几种　微小ＲＮＡ用于前列腺癌的治疗。　ｍｉＲ一１７—３ｐ可抑制弹性蛋白的表达，从而抑制　前列腺癌的形成。前列腺癌Ｍ１２细胞株中弹性蛋白　高表达，而前列腺癌Ｆ６和Ｐ６９细胞株中低表达。对　弹性蛋白保守的３＂ＵＴＲ分析表明，微小ＲＮＡ可结　合此部位调节蛋白表达。若ｍｉＲ一１７—３ｐ表达缺乏，　相关弹性蛋白合成增加，致肿瘤性增强。体内外实　验表明，在前列腺癌Ｍ１２细胞株中，ｍｉＲ一１７—３ｐ稳　定表达可减少弹性蛋白表达，减轻肿瘤形成。临床　切除的人前列腺标本检验也证明，肿瘤细胞中ｍｉＲ一　１７—３ｐ水平降低。因而转染前列腺癌细胞高表达　ｍｉＲ一１７—３ｐ可抑制肿瘤的生长＿】７１。　ｍｉＲ一１６在前列腺癌细胞中低表达，在体内体外　可影响人前列腺癌细胞株的增殖。人工瞬时转染　ｒｎｉＲ一１６，能显著降低２２Ｒｖｌ、Ｄｕ１４５、ＰＰＣ一１和ＰＣ一　３Ｍ—ｌｕｃ等前列腺癌细胞株的增殖。在动物模型中，　ｍｉＲ一１６转染可抑制前列腺癌细胞的骨转移。ｍｉＲ一　１６通过调节细胞周期，控制细胞增殖相关基因　ＣＤＫ１和ＣＤＫ２的表达而抑制前列腺癌的生长　］。　ｍｉＲ一３３０在前列腺癌细胞株中比在非致瘤性前　列腺上皮细胞中的表达显著降低。生物信息学方法　分析揭示，ｍｉＲ一３３０结合的保守靶位在Ｅ２Ｆ１　３＂ＵＴＲ的１０１８～１０２４核苷酸处。ｍｉＲ一３３０可显著抑　制结合于Ｅ２Ｆ１　３＂ＵＴＲ的萤光素酶的活性。ｍｉＲ一　３３０可作为肿瘤抑制物，通过下调Ｅ２Ｆ１表达，从而　抑制Ａｋｔ的磷酸化，诱导前列腺癌细胞的凋亡，发挥　靶向治疗前列腺癌的作用【ｌ　９】。　肿瘤抑制物ｐ５３转录调节ｍｉＲ一３４ａ的表达，　ｍｉＲ一３４ａ参与细胞周期控制、凋亡基因翻译抑制和　ｍＲＮＡ降解。增强ｍｉＲ一３４ａ的表达可抑制ＳＩＲＴ１等　ｍＲＮＡ和蛋白表达，从而导致细胞周期停滞和生长　抑制，减弱对抗癌药喜树碱诱导凋亡的药物抗性，　显示ｍｉＲ一３４ａ可用于ｐ５３缺陷前列腺癌的治疗　。　５　其他　Ｂｃｌ一２为抗凋亡蛋白，其高表达势必维持肿瘤　的生长，在前列腺癌也是如此。若减少Ｂｃｌ一２的表　达，可促进前列腺癌细胞凋亡。有研究显示，ＡＢＴ－　７３７能拮抗Ｂｃｌ一２作用，导致前列腺癌细胞易于凋　亡，并对化疗药杀伤作用的敏感性增强【２】］。Ｓａｋａｉ等　发现，拮抗Ｂｃｌ一２还可抑制前列腺癌新生血管的形　生　物　技　术　通　讯　ＬＥＴＦＥＲＳ　ＩＮ　ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ　Ｖｏ１．２１　Ｎｏ．５　Ｓｅｐ．，２０１０　成，有助于治疗前列腺癌阎。　６展望　抗前列腺癌靶向治疗目前还多在探索阶段，但　已有一些可喜的研究结果，为根治前列腺癌带来了　希望。特别是目前针对前列腺癌中ＣＳＣ的靶向治疗　展现出良好的前景，希望籍此能获得根治前列腺癌　的新思路和新策略。对前列腺癌中ＣＳＣ的研究，涉　及前列腺癌的ＣＳＣ的生物学性状、鉴定及其靶向治　疗策略等。对前列腺癌中ＣＳＣ的靶向治疗还可借鉴　其他肿瘤ＣＳＣ靶向治疗的经验，尤其是应用微小　ＲＮＡ分子的靶向调节作用，可特异性杀伤ＣＳＣ。因　为肿瘤是基因改变形成的，因而针对基因表达有调　控作用的微小ＲＮＡ会在肿瘤治疗中发挥很大作　用。通过对导致前列腺癌生长信号途径的深入了　解，对这些关键通路加以调控，尤其是微小ＲＮＡ的　应用，将成为治疗前列腺癌及ＣＳＣ的最有希望的新　途径。　参考文献　［１】Ｈｕｒｔ　Ｅ　Ｍ，Ｋａｗａｓａｋｉ　Ｂ－ｒ，Ｋｌａｒｍａｎｎ　Ｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＣＤ４４＋ＣＤ２４　（一）ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃｅｉｌｓ　ａｒｅ　ｅａｒｌｙ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ／ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌｓ　ｔｈａｔ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ａ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎ—　ｃｅｒ，２００８，９８（４）：７５６—７６５．　［２］Ｎａｎｕｓ　Ｄ　Ｍ，Ｍｉｌｏｗｓｋｙ　Ｍ　Ｉ，Ｋｏｓｔａｋｏｇｌｕ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ＨｕＪ５９１　ｔｈｅｒａｐｙ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｓｐｅ－　ｃｉｉｆｃ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ａｎｔｉｇｅｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｕｒｏｌ，２００３，１７０（６）：８４—８９．　［３］Ｂａｎｄｅｒ　Ｎ　Ｈ，Ｍｉｌｏｗｓｋｙ　Ｍ　Ｉ，Ｎａｎｕｓ　Ｄ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｔｒｉｌａ　ｏｆ　１７７ｌｕｔｅｔｉｕｍ—ｌａｂｅｌｅｄ　Ｊ５９１，　ａ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｏ　ｐｒｏｓｔａｔｅ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ａｎｔｉｇｅｎ，ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｄｒｏｇｅｎ—　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ…．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００５，２３（２１）：　４５９１－４６０１．　ｆ４］　蔡凯，窦骏．前列腺癌干细胞［Ｍ］∥窦骏．肿瘤干细胞．南京：　东南大学出版社，２００９：１６８－１８６．　［５】窦骏．肿瘤干细胞研究面临的挑战与对策［Ｊ１．生物技术通讯，　２００９，２０（４）：５６３—５６６．　［６］Ｓａｆｆｒａｎ　Ｄ　Ｃ，Ｒａｉｔａｎｏ　Ａ　Ｂ，Ｈｕｂｅｒｔ　Ｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉ—ＰＳＣＡ　ｍＡｂｓ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏ—　ｌｏｎｇ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｍｉｃｅ　ｂｅａｒｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００１，９８（５）：２６５８—２６６３．　［７］Ｏｌａｆｓｅｎ　Ｔ，Ｇｕ　Ｚ，Ｓｈｅｒｍａｎ　Ｍ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，ｉｍａｇｉｎｇ，ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｈｕｍａｎｉｚｅｄ　ａｎｔｉｐｒｏｓｔａｔｅ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ａｎｔｉｇｅｎ　（ＰＳＣＡ）ａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００７，３０（４）：３９６—４０５．　［８】Ｋｒａｔｚ　Ｆ，Ｍａｎｓｏｕｒ　Ａ，Ｓｏｌｔａｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｌｂｕｍｉｎ—　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ　ｐｒｏｄｍｇｓ　ｔｈａｔ　ａｒｅ　ｃｌｅａｖｅｄ　ｂｙ　ｐｒｏｓｔａｔｅ—ｓｐｅ—　ｃｉｉｆｃ　ａｎｔｉｇｅｎ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒｍ，２００５，３３８（１　ｏ）：４６２—４７２．　【９］Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｓ，Ｒｏｓｅｎ　Ｄ　Ｍ，Ｒ　Ｉｃｋｌｉｓ　Ｒ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，　陈登宇等：前列腺癌的靶向治疗研究现状与展望　ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，　ａｎｄ　ａｎｔ／ｔｕｍｏｒ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ｏｆ　ａ　Ｈｕｍａｎ　Ｇｌａｎｄｕｌａｒ　７３９　２５３　Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ　２（ｈＫ２）ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒＩ１｝１卵ｓｉｇａｒｇｉｎ　ｐｒｏｄｒｕｇ［Ｊ］．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，　［１７］Ｚｈａｎｇ　Ｘ，Ｌａｄｄ　Ａ，Ｄｒａｇｏｅｓｃｕ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１７—３ｐ　ｉｓ　ａ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ，　ａｎｄ　ｉｓ　ｄｅ—　ｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｈｉ【ｇｈ　ｇｒａｄｅ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｂｙ　ｌａｓｅｒ　ｃａｐ—　２００６，６６（４）：３５８－３６８．　［１０】Ｍｈａｋａ　Ａ，Ｇａｄｙ　Ａ　Ｍ，Ｒｏｓｅｎ　Ｄ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅ　ｏｆ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ—　ｂａｓｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ　ｔｏ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ　ｔｈｅ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　ｓｐｅｃｉｉｃｉｆｔｙ　ｔｕｒｅ　ｍｉｃｒｏｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ［Ｊ１．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，２００９；２６（８）：９６５—　９７９．　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）［］．Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｌ　Ｔｈｅｒ，２００４，３（６）：５５　１—５５８．　［１　８］Ｔａｋｅｓｈｉｔａ　Ｆ，Ｐａｔｒａｗａｌａ　Ｌ，Ｏｓａｋｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１６　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｈｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　［１　１］Ｍｏｒｇａｎ　Ｔ　Ｍ，Ｋｏｒｅｃｋｉｊ　Ｔ　Ｄ，Ｃｏｒｅｙ　Ｅ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ａｄ—　ｖａｎｃｅｄ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ：　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｔｕｍｏｒｓ　ｖｉａ　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｅｌｌ－ｃｙｃｌｅ　ｇｅｎｅｓ　ｐａｔｈｗａｙ］Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９，９（２）：２３７－２４９．　【１２】Ｙａｒｄｙ　Ｇ　Ｗ，Ｂｉｃｋｎｅｌｌ　Ｄ　Ｃ，Ｗｉｌｄｉｎｇ　ＪＬ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＡＸＩＮ１　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２００９，５６　【ＪＪ．Ｍｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１Ｏ，１８（１）：ｌ８１—１　８７．　【１９】Ｌｅｅ　Ｋ　Ｈ，Ｃｈｅｎ　Ｙ　Ｌ，Ｙｅｈ　Ｓ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－３３０　ａｃｔｓ　ａｓ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｉｌｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｅ２Ｆ１一ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ａｋｔ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　．　（３）：４８６－４９４．　［１３】Ｓｈａｗ　Ｇ，Ｐｒｉｃｅ　Ａ　Ｍ，Ｋｔｏｒｉ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ叫．Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２００８，５４（６）：　１３３３—１３４３．　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８（３８）：３３６Ｏ一３３７Ｏ．　［２０］Ｆｕｊｉｔａ　Ｙ，Ｋｏｊｉｍａ　Ｋ，Ｈａｍａｄａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｉＲ一３４ａ　ｏｎ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ＰＣ３　ｃｅｌｌｓ　【１４】Ｙｏｈｅｉ　Ｓ，Ｍａｉｄｅｒ　Ｚ，Ｒｏｂｅｒｔ　ＷＣ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏｗｎ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉＲＮＡ一２００ｃ　ｌｉｎｋｓ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｒｍａｌ　ｓｔｅｍ　［Ｊｌ＿Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００８，３７７（１）：１　１４－１　１９．　［２１】Ｂｒａｙ　Ｋ，Ｃｈｅｎ　Ｈ　Ｙ，Ｋａｒｐ　Ｃ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｂｃｌ－２　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ａｃ—　ｔｉｖａｔｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．２００９，７（９）：１４８７—１４９６．　［２２】Ｓａｋａｉ　Ｙ，Ｇｏｏｄｉｓｏｎ　Ｓ，Ｋｕｓｍａｒｔｓｅｖ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｂｃｌ一２　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｘｅｎｏｇｒａｆｌｓ　．　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００９，１　３８（２）：５９２－６０３．　［１５】Ｄｉｒｋｓ　Ｐ　Ｂ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ　ａｎｄ　ｐａｒａｌｌｅｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｌｉｖｅｓ　ｒＪ］．Ｃｅｌｌ，　２００９，ｌ３８（２）：４２４—４２５．　［１６】Ｄｏｕ　Ｊ，Ｇｕ　Ｎ．　Ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｇｅｔｉａｎｇ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｒ　Ｂｉｏｌ，２０１０，３１（４）２４３一　Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２００９，６９（５）：４５９—４７０．　（上接第７３５页）　［２０】Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ　Ｇ，Ｊａｉｎ　Ｓ，Ｋｕｎｄｕ　Ｇ　Ｃ．Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｖａｓ—　ｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｅ—Ｂ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ］Ｊ］，Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ，２００６，１　１９（Ｐｔ　２）：３１４—３２５．　［２８］Ｂｅｕｇ　Ｈ．Ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ：ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００９，１３８（４）：６２３—６２５．　［２９】Ｌｊ　Ｙ，Ｚｈａｎｇ　Ｔ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ　Ｓ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｗ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｈｓｐ９０　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｓ　ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｃｌｉｎ—　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｖｉａ　ａｕｔｏｃｒｉｎｅ　ａｎｄ　ｐａｒａｃｒｉｎｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｌＪ１．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００８，６８（１）：１５２－１６１．　【２１］Ｄａｒａｓｈ—Ｙａｈａｎａ　Ｍ，Ｐｉｋａｒｓｋｙ　Ｅ，Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｈｉｇｈ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＣＸＣＲ４　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ．ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａ—　ｉｃａｌ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ［Ｊ１．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｉｓｔ　Ｕｐｄａｔ，　２００９，１２（１－２）：１７－２７．　［３０】Ｐａｔｅ］Ｋ，Ｐｉａｇｅｎｔｉｎｉ　Ｍ，Ｒａｓｃｂｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａ】．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ　ｂｉｏｓｙｎｔｈｅ－　ｓｉｓ　ｏｆ　ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ　ａｎａｌｏｇｓ　ｆｏｒ　Ｈｓｐ９０　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏ１．　２００４，１　１（１２）：１６２５—１６３３．　ｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ［．ＦＡＳＥＢ　Ｊ，２００４，１８（１　１）：１２４０—１２４２．　［２２】Ｄｏｍｅｎ　Ｊ，Ｇａｎｄｙ　Ｋ　Ｌ，Ｗｅｉｓｓｍａｎ　Ｉ　Ｌ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＢＣＬ一２　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｙｓｔｅｍ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｌｅｔｈａｌ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ［Ｊ１．Ｂｌｏｏｄ，１　９９８，９　１　【３１】Ｓａｕｖａｇｅｏｔ　Ｃ　Ｍ，Ｗｅａｔｈｅｒｂｅｅ　Ｊ　Ｌ，Ｋｅｓａｒｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｆｔｈｅ　ＨＳＰ９０　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　１７一ＡＡＧ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ　ａｎｄ　（７）：２２７２－２２８２．　［２３］Ｐｅｔｅｒｓ　Ｒ，Ｌｅｙｖｒａｚ　Ｓ，Ｐｅｒｃｙ　Ｌ．Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９２（６）：２０４１—２０５２．　［２４】¨Ｘ，Ｌｅｗｉｓ　Ｍ　Ｔ，Ｈｕａｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｉｒｎｓｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｔｕ—　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ　ｇｌｉｏｍａ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ　Ｏｎｃｏｌ，２００９，ｌ　１（２）：１　０９—　１２１．　［３２］Ｇｉｎｅｓｔｉｅｒ　Ｃ，Ｈｕｒ　Ｍ　Ｈ，Ｃｈａｒａｆｅ—Ｊａｕｆｆｒｅｔ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．ＡＬＤＨ１　ｉｓ　ａ　ｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｍａｌｉｇｎａｎｉ　ｈｕｍａｎ　ｍａｍｍａｒｙ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｍｏｒｉｇｅｎｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ，２００８，１００（９）：６７２—６７９．　ａｎｄ　ａ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ　ｏｆ　ｐｏｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ［ＪＩ　Ｃｅｌｌ．　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ，　【２５】Ｍｏｈｚａｈｎ　Ｆ　Ｒ，Ｖｏｌｋｍｅｒ　Ｊ　Ｐ，Ｒｏｔｔｋｅ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ一一ｌｅｓｓｏｎｓ　ｆｒｏｍ　Ｈｅｒｃｕｌｅｓ　ｔｏ　ｆｉｇｈｔ　ｔｈｅ　Ｈｙｄｒａ［Ｊ］．Ｕｒｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，　２００７，１（５）：５５５－５６７．　［３３】Ｍａｓｓａｒｄ　Ｃ，Ｄｅｕｔｓｃｈ　Ｅ，Ｓｏｒｉａ　Ｊ　Ｃ．Ｔｕｍｏｕｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ－ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｒ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００６，１７　ｆ１　１１：１６２０—１６２４．　２００８，２６（６）：５８１－５８９．　［２６】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ　Ｔ　Ｍ，Ｍｃｂｒｉｄｅ　Ｗ　Ｈ，Ｐａｊｏｎｋ　Ｆ．Ｔｈｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｆ　ＣＤ２４　（－／ｌｏｗ）／ＣＤ４４＋ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅ卜ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ『ＪＩ．Ｊ　［３４］Ｓｈａｙ　Ｊ　Ｗ，Ｗｒｉｇｈｔ　Ｗ　Ｅ．Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　ｆｏｒ　ｃａｎｃｅｒ：　ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ　ａｎｄ　ｎｅｗ　ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ，２００６，５　Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ，２００６，９８（２４）：１７７７—１７８５．　［２７］Ｓｃｈａｂａｔｈ　Ｈ，Ｒｕｎｚ　Ｓ，Ｊｏｕｍａａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ＣＤ２４　ａｆｆｅｃｔｓ　ＣＸＣＲ４　（７）：５７７—５８４．