巨噬细胞移动抑制因子与肺部疾病

８　国外医学内科学分册２００２年１月第　卷第ｌ期　巨噬细胞移动抑制因子与肺部疾病　郭禹标综述谢灿茂，尹培迭审校　（中山大学附属第一医院呼吸内科，广东　广州５１００８０）　摘要：巨噬细胞移动抑制因子（咖　）是一种独特的细胞因子、它可作为垂体激索和氧噬细　胞／Ｔ细胞的趋化性细胞因子控制宿主应擞应祷和炎症性应蒋，它也是内毒紊啦血症的重　要炎症介质：Ｍ１Ｆ参与了多种肺部疾病如急性呼吸窘迫综合征、哮喘、肺腺癌的发病机制：　升发ＭＩＦ拈抗剂具有广阔的临床应用前景：　关键词：巨噬细胞移动抑制周子；肺ｌ畦　中圈分类号：Ｒ５６３　８文献标识码：Ａ文章编号：１００４－２３６９（２００２）０１０００８－０３　３Ｏ多年前，Ｂｌｏｏｍ等ｌⅢ首次鉴定了一种由　括化的Ｔ细胞产生并能抑制单核／巨噬细胞移　动的细胞因子，命名为巨噬细胞移动抑制因子　（ｒｒｍｅｒｏｐｈａｇｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒ，ＭＩＦ）。近　ＭＩＦ。ＭＩＦ有２个Ｎ．连接糖基化部位　研究表　明，ＭＩＦ并不是在翻译后糖基化的。ＭＩＦ为ｎ邝　结掏，以同源三聚体形式存在，此三聚体通过单　体内的Ｂ．片层　螺旋与ｃ．末端之间氢键相互　作用加　稳固。ＭＩＦ单体有点类似白介素（ＩＬ）．　８二聚体，２个　螺旋包裹着１个４链的Ｂ一片　层，但ＭＩＦ二级结掏的排列与Ｉ　８完全不同。　年来，随着ＭＩＦ　ｅＤＮＡ的成功克隆及其结掏的　阐明．ＭＩＦ的特殊生物学功能及其在多种疾病　中的重要作用已日益为人们所重视。ＭＩＦ参与　许多肺部疾病的发生发展，如急性呼吸窘迫　综合征（ＡＲＤＳ）　支气管哮喘、肺癌等。现将国　内外在这方面的研究作一综述。　ＭＩＦ的催化部位靠近Ｎ．末端，人ＭＩＦ的ｃ．末端　无ａ．螺旋或Ｂ＿片层结掏，ｃ端环上的色氨酸参　与三聚体内亚基间的相互作用＿２・。ｍＭＩＦ的启　动子上有词节元件，具有前炎症介质的基因特　征　。　ｌ＿２　ＭＩＦ的产生和调节　１　ＭＩＦ的结构和功能　１．１　ＭＩＦ的结椅　ＭＩＦ的结构是独特的，它与已知的蛋白质　之间无明显的氨基酸同源性，它不属于现知的　任何细胞因子家族成员。人和啮齿动物ＭＩＦ　的一级结构为ｌ】５个氨基酸．不同种的ＭＩＦ分　子间氨基酸序列同源性大于∞％，同源性最高　的为小鼠和大鼠ＭＩＦ（分子间仅相差１个氨基　酸）以及小鼠和人ＭＩＦ之间（９ｏ％）。人和大鼠　ＭＩＦ蛋白质的三维结构基本相似，差别仅在于　ｃ．末端的ｌ】氨基酸碱基上。ＭＩＦ的Ｎ端不具　有内部信号肽序列，故不能直接通过ＥＲ输出　收稿日期：２００１４￣－２０；修回日期：２＇００１—∞．１７　作者简介：郭禹标（１９７Ｉ．）　畀，广东湘阳人　主治医师．博士研究生；　很多细胞和组织能产生ＭＩＦ，但垂体前叶　和外周血单核／巨噬细胞是产生ＭＩＦ的主要来　源【　。健康人血清ＭＩＦ浓度为２～４　ｎｇ／ｍＬ　大　鼠、小鼠、兔、牛、马和人的眼球房水里可检出　Ｍ　。　在未刺激的原始单核细胞和静息巨噬细胞　里，存在大量未加工的ＭＩＦ蛋白．其含量分别　为２　细胞和１２０　细胞＿４　；Ｇ　休克综合征　毒素．１（ＴＳＳＴ．１）、链球菌致热外毒素Ａ（ｓ眦）、　谢灿茂（１９５４．）　男．广东潮州人　士任医师．救橙，顽上研究生导师　尹培选（１９３４．）　男．广表惠州人．戟授，博：Ｌ研究隹导帅　维普资讯 http://www.cqvip.com

国外医学内科学分册２００２年１月第２９卷第１期　９　脂多糖（【　）、疟疾色素（Ｈ￣ａｚｏｌｎ）　ｃ　载俸　Ａ２３Ｉ８及细胞因子如肿瘤坏死因子（ＩＮＦ．ｎ）、干　扰素（ＪＦ　）都可刺激单核细胞／巨噬细胞释放　ＭＩ　引。　（ＨＰＡ）轴起始宿主应答伴有ＭＩＦ的中枢性释　放，在下丘脑切除的裸鼠里注射ＬＰＳ后发现垂　Ｉ　拇胞释放的ＭＩＦ的量与血清里ＭＩＦ的量是　一致的。在ＨＰＡ轴受刺激后，垂体以“激素样”　在静息的原始小鼠Ｔ细胞和人、小鼠Ｔ细　胞系里，ＭＩＦ是大量的预成组分，ＭＩＦ的含量分　别为４　ｆ　细胞和１７０　ｆ　细胞。ＭＩＦ可能是由　方式分泌ＭＩＦ。而ＭＩＦ一旦释放叉　负反馈方　式作用于垂体并能拈抗皮质激素的强大抗炎作　用和免疫抑制作用。ＭＩＦ可能是第一种作为糖　皮质激素负调节剂的细胞因子　。　１．３．３　内毒素败血症的重要炎症介质ＬＰＳ　１１ｌ２淋巴细胞亚群产生的，抗ＣＤ３抗体　特异性　抗原或丝裂原均可诱导ＭＩＦ　ｍＲＮＡ的表达及　ＭＩＦ蛋白的分泌　。　诱导的内毒素败血症中，ＭＩＦ是一种重要的前　糖皮质激素、【　、＇ＩＳＳＴ．Ｉ能刺激垂体前叶　炎症介质（ｐｒｏｌｎｆｌａｍｍａｔｏ￣ｍｅｄｉａｔｏｒ）　体外实验　细胞产生ＭＩＦ，其量为垂体蛋白总量的　中，皮质激素可抑制受ＬＰｓ刺激的单核细胞分　０．０５％【７ｌ　泌ＩＩ　．Ｉ、１Ｌ－６、ＩＬ－８、＇ＩＮＦ－ａ等细胞因子，ＭＩＦ却可　ＭＩＦ的产生受严格的调控，低浓度的刺激　拮抗皮质激素这一抑制作用＿】。一　体内实验中，　剂如ＴＳＳＴ－１、ＳＰＥＡ、【ＰＳ和糖皮质激素能诱导巨　纯化重组的ＭＩＦ可对抗皮质激素的保护作用　噬细胞和Ｔ细胞产生ＭＩＦ，并且呈剂量依赖性　并促进ＩＪＪＳ的致死效应（Ｉ５％～８５％），而抗　高浓度ＴＳＳＴ－￣或ＳＰＥＡ（＞１嘴　ｆＴｌＬ）、Ⅱ】ｓ（＞］　ＭＩＦ抗体则完全能避免ＬＰＳ诱导的致死效应　ｎｇ／ｍＬ）　糖皮质激素（＞１００Ｍ）不能诱导ＭＩＦ　例如在Ｄ．半乳糖敏感的小鼠　【Ｓｓｒｒ．１休克模型　的产生【　。　中．抗ＭＩＦ抗体明显提高其存活率（１７％～　Ｉ．３　ＭｌＦ的生物学功能　７４％），证明ＭＩＦ的作用是促炎性的，并且在由　１．　１巨噬细胞和Ｔ细胞的细胞趋化因＿『　Ｇ　细菌感染触发的细胞因子级联反应中，ＭＩＦ　ＭＩＦ是首次发现的淋巴因子，它作为～种Ｔ细　也是重要的介质　实验证明中枢ＭＩＦ（如来自　胞因子已有３Ｏ年的历史，在炎症应答和免疫凋　垂体）和外周ＭＩＦ（来自单核／巨噬细胞）均有健　节中起重要作用　。抗ＭＩＦ抗体能抑制体内Ｔ　炎性Ｅ４　。另外．激活的巨噬细胞除吞噬功能增　细胞的增殖和Ｂ细胞抗体的产生　ＭＩＦ能抑制　强外。自身还能　自分泌或旁分泌方式分泌除　ｂ拉结合蛋白的糖基化　它是一种与迟发型超　ＭＩＦ之外的大量炎症介质，启动和放大炎症反　敏反应（ｄｅ　ｅｄ　ｔｙｐｅ　ｈ￣＇ｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，Ｄ１Ｈ）相关　府　Ｉ　的细胞因子．在ＤＴＨ炎症部位，一旦巨噬细胞　１．３．４肿瘤抑制作用　ＭＩＦ具有免疫调节功　释放ＭＩＦ就激活位于ＤＴＨ部位的Ｔ细胞．因此　能，但在肿瘤发生发展中的作用未明。多数学　Ｍ｜Ｆ是ＤＪＭ应答的主要介质＿９　Ｊ。　者认为ＭＩＦ通过刺激巨噬细胞产生ＴＮＦ、ＩＬ．１　ＭＩＦ能抑制巨噬细胞游走，促进巨噬细胞　等细胞因子，牯跗吞噬功能和细胞毒性增强并　在炎症局部浸润、增生、激活及分泌一些细胞因　杀伤肿瘤细胞。但亦有相反的研究报道，如在　子，如ＭＩＦ可诱导巨噬细胞分泌ＴＮＦ．ａ、ＩＬ－Ｉ、ＩＬ．　ＭＩＦ作用Ｆ肿瘤细胞与巨噬细胞参与了肿瘤血　８，并与ＴＮＦ－ａ协同诱导巨噬细胞产生～氧化氮　管的生成反应，从而促进了肿瘤的侵犯和转移　（ＮＯ）；ＭＩＦ有激插巨噬细胞杀伤利什曼颗粒的　而抗ＭＩＦ单克隆抗体可显著减少小鼠淋巴瘤　活性　ＭＩＦ作为巨噬细胞的趋化性细胞因子在　细胞的生长及血管生成　”Ｊ　用ＹＡＣ．Ｉ淋巴瘤　巨噬细胞介导的炎症损伤中起重要作用ｌ１０ｊ　靶细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞作为自然杀　１．３．２神经内分泌功能　ＭｌＦ可作为一种垂　伤细胞（ＮＫ）来源．发现ＭＩＦ以剂量依赖性方式　体激素和糖皮质激素的负反馈调节剂。某些促　抑制ＮＫ介导ＹＣＡ－Ｉ的细胞溶解作用。其作用　甲状腺素垂体细胞通过下丘脑．垂『率．肾上腺　机制是通过损伤ＮＫ里细胞毒性穿孔素颗粒的　维普资讯 http://www.cqvip.com

ｌ０　国外医学内科学分册２００２年１月第２９卷第１期　释放，而不是直接对ＮＫ的毒性作用。用多克　隆羊抗人ＭＩＦ单抗处理能完全取消ＮＫ介导的　细胞毒作用　Ｊ　Ｔａｋａｈａｓｈｉ等　通过Ｍ１Ｆ反义　质粒转染结肠癌细胞，结果发现肿瘤细胞增殖　受明显抑制。目前为止，已发现若干肿瘤细胞　株如粒一单核细胞白血病、前列腺癌、乳腺癌、结　肠癌及肺腺癌细胞上有ＩｄｌＦ表达ｌ】　’　，提示　ｌ＇ｄＩＦ可能与肿瘤细胞分化、增殖有关。　虽然Ｍ１Ｆ在肿瘤发生发展中作用及机制　未明，Ａｋｉｍ等学者通过免疫组化和原位杂交发　现肺腺癌患者肺组织中ＭＩＦ表达明显增高，生　存分析表明肺腺癌细胞胞核ｌ＇ｄ［Ｆ强阳性者５年　生存率显著高于腺癌细胞胞核ＭＩＦ染色阴性　者　这些结果提示Ｍ１Ｆ与肿瘤细胞的生长及　侵犯、转移等生物学行为有关，腺癌细胞内ｌ＇ｄ［Ｆ　的分布可作为预测肺腺癌病人预后的一个指　标　一。　２　ＭｌＦ与肺部疾病　２．１　Ｍ１Ｆ与急性肺损伤和ＡＲＤＳ　急性肺损伤（ＡＬＩ）和ＡＲＤＳ是由多种细胞、　多种炎症介质／细胞园子、多种途径导致的炎症　反应。ＭｌＦ作为巨噬细胞／Ｔ细胞的趋化因子　控制宿主的应激应答和炎症性应答，在ＡＬＩ／　．３临床应用前景　ＭＩＦ的中和性抗ＭＩＦ单克隆抗体（ａｎｔｉ—ＹＩＩＦ　ＭＡｂ）已在内毒素败血症、ＡｔｌＤＳ的动物或临床　实验中取得良好疗效　４，２０　Ｊ。相信随着ｌ＇ｄ［Ｆ结构　和功能研究的深入，可为炎症性疾病的早期干　预治疗开辟新的可行途径。　参考文献：　￣＇ＦＩＤＳ中起重要作用。Ｂａｃｈｅｒ【川报道实验诱导　的内毒素动物模型中，通过原位杂交和组化染　色显示Ｍ１Ｆ在肺组织表达增多。Ｉ－ｌｉｍｎｉ等＿１副报　道ＬＰＳ诱发的ＡＬＩ动物模型中，．＇ＶＩＩＦ的抗体可　抑制、减少ｌ白细胞在肺泡腔的聚集。Ｄｏｎｎｅ１．　［１］Ｂｌｏｏｍ　ＢＲ，Ｂｅｎｎｅｔｔ　Ｂ．【Ｊ　Ｊ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９６６，１５３：８０－　８２　［２］Ｓｕｎ｝研，ＢｅⅡｌｈ　ｎ　Ｊ，Ｂｕｃａ］ａ　Ｒ．ｅｔ　ａ１．［Ｊ：Ｐｒｏｃ　Ｎ．ｇ，ｔｌ　Ａｅａｃｌ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．１９９６，９３：５１９ｆ・５Ｉ９６．　１ｖ１　报道在ＡＲＤＳ病人，支气管肺泡灌洗液　（ＢＡＩ　Ｆ）中ｌ＇ｄＩＦ表达增多，Ｍ１Ｆ的抗体可逆转、　减少ＩＬ．８、ＴＮＦａ的分泌和作用。　２．２　ｌ＇ｄｌＦ与支气管哮喘　支气管哮喘是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和　［３］＂￣ｌｉｔｅｈｅｌｌ　ＲＡ，Ｂａｔｈｅｒ　Ｍ，ＢｅｍｌＩ　ｎ　Ｊ，ｅｌ　ａ１．　Ｊ　Ｊ．Ｊ　Ｉｍｍｕｒ，ｏｌ，Ｉ９９５，１５４：３８６３－３８７０．　［４］ｃａ　曲Ｔ，Ｂｅｒｎｈｏｇｅｎ　Ｊ，ＭｉＷｈｅ］］１１＿４．．ｅｌ　ａ】．【Ｊ　Ｊ．Ｊ　Ｅ　Ｍｅｄ，１９９４．１７９：１８９５・１９０２　Ｔ淋巴细胞等多种炎症细胞参与的气道慢性炎　症　嗜酸粒细胞及其相关介质在哮喘发病机制　中起重要作用。ｌｔｏｓｓｉ等　一发现，哮喘病人与　［５］Ｂｅｎｆｌ＇Ｌ￣ｅｎ　Ｊ，ｉ￣ｓｅｈｋｅ　Ｒ，Ⅺｅ　∞ｍ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．［Ｊ］．　］ｍｍ，ｕｒｍ，Ｎｏ１，：￣－，１９９８，１９９：４７３　［６］Ｂａｃｈｅｒ　Ｍ，Ｍｅｔｚ　ＣＮ，ｃ　蛐ｄ怡Ｔ，ｅｔ　ａ１．　Ｊ　Ｊ．Ｐｒｏｅ　ｈａｄ　一Ｓｅｉ　ＵＳＡ，Ｉ９９６，９３：７８４９－７８５４．　正常人相比其ＢＡＩａ￣中＇ＶＩＩＦ水平明显升高；未　受刺激的体外分离培养的哮喘病人外周血嗜酸　粒细胞含有ＭＩＦ前体，当这些嗜酸粒细胞受乙　酸肉寇佛波醇（ｐｈｏ，－￣］ｍ３ｒｒｉｓｔａｔｅ∞ｅ吼ｅ）刺激时，　可大量释放ＭＩＦ。受刺激的嗜酸粒细胞释放　７　Ｎｉ￣ｉｎｏ　Ｔ，Ｂ即１ＩＩａ　ｎ　Ｊ、ＳＮｉｋｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．１Ｊ　Ｊ．Ｍ　，１９９５，１：７８１．７８８　８　Ｊ　Ｃａｌａ￣ｒａ＇　Ｔ，Ｂｅｍｈａｇｅｎ　Ｊ，Ｍｅｔｚ　ｃＮ，ｅｔ　．［Ｊ］．Ｈｑ・　ｔｕｒｅ，Ｉ９９５，３７７：６８－７Ｉ．　［９］Ｂｅｍｈａｇｅｎ　Ｊ，Ｂｏ．ｅｈｅｔ　Ｍ，ｃａ】ａｎ缸Ｔ，ｅＩ　ａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｘｐ￣，ｌｅｄ，１９９６，１８３：２７７－２８２　［１０］Ｂ州ｌｈａ日　Ｊ，ｃａｌａ　阳Ｔ，Ｂｕｅａｌａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．ＩＪＪ．ＪＩｄｏｌ　Ｍｅｄ，１９９８，７６：Ｉ５１・Ｉ６１．　ＭＩＦ呈时问、浓度依狡性，其分泌受蛋白激酶Ｃ　（ＰＫｃ）调节。ＰＫＣ抑制剂Ｒｏ－３１，８２２０能显著抑　制这种分泌作用。这些研究提示人类外周血嗜　酸粒细胞可能也是ＭＩＦ的来源之一。ｌ＇ｄＩＦ作为　炎症介质在嗜酸粒细胞诱导的气道炎症反应中　发挥作用。由于，＇ＶＩＩＦ有拮抗皮质激素的抗炎　作用，ＭＩＦ可能与哮喘的激素耐药有关。　２．３　ＭＩＦ与肺腺籀　［１　１］Ｉ￣ｎｎｅｌｌｙ　ｓｃ，Ｂｕｅａｔａ　Ｒ［Ｊ］．Ｍｄ　Ｍｅｄ　１础ｖ，１９９７，　３　５０２—５０７．　Ｉ１２　Ｏｎ￣ｌｅｒａ　ｓ，．Ｓ￣ｕｋｉ　Ｋ，Ｍｅｌ￣ｎｏ　Ｔ，ｅｌ　ａｌ　Ｉ　Ｊ　Ｊ．『ｍ—　ｍｍｌｃｌｏｇｙ，１９９７，９２：１３１・１３７　１３］Ｃｈｅ￣ｎｅｙ　Ｊ，Ｍｅｔｚ　Ｃ，ＢａｃｈｅｒＭ，ｅｔ　ａ１．【ＪＪ　Ｍ　Ｉ９９９，５：１８１—１９１．　（Ｔ转第２８面）　，　维普资讯 http://www.cqvip.com

２８　国外医学内科学分册２１７０２年【月第２９卷第１期　ａｔｌ　Ｈｅｍａｔｏ］Ｏｎｅ￣１．ｔ９９８．２０（【）：抖４８．　毒症患者应用ＥＰＯ治疗的疗效观察指标：　Ｒｏｍｐ　ｌ７　观察自体骨髓移植患者，发现ＲＰ　在血小板数恢复前增加，当血小板于ｆ高时，ｌｉｐ　［６］川台阳子．　Ｊ］．临床榆查．１９９７．＿】：ＩＩ５８　［７］小池由佳子［Ｊ］临床医学，］９９９．２５（】）：９２　［８］Ｋｏｉｋｅ　Ｙ，Ｙｏｎｅｙａｍａ　Ａ．Ｓｈｉｒａｉ　Ｊ　ｅｌ　ａＬ　ｌ　Ｊ：ｎｕⅦ１ｈ　Ｈａｅｎ￣ｔ，ｌ９９８，７９（６）：１］０６．　的百分率下降，故ＲＰ可作为监测自体骨髓移　植患者骨髓重建的有用指标：也有人报道ｌ】　可将这一指标作为外周血造血干细胞移植和骨　髓移植后造血重建的观察指标。　２．３判断预后　９］仓田义之［Ｊ］．临床血液．１９９９，４０：８４８　ｌＯ：ＫｏｈＫＲ，ＹａｒａｍｌｅＴ．ＯｈｔａＫ，ｅｌ　ａｌ【Ｊ］Ｅｍ－ＪＨａｅｎｌＢ—　ｔｏ１．１９９９，６３（５）：２９５－３ｍ．　１　ＩＩ］＾．ｄｏ　Ｍ．１ｗ．￣，ｎｏｔｏ　Ｙ．Ｓｕｄａ＾，ｅｌ　ａ１【Ｊ　Ｊ　Ｂｌ，￣ｄ，２００】．　９７（４）　９】５—９２【　ＲＰ可作为判断预后的指标。有文献ｒ　报　道ＲＰ可作为预测血小板增多症患者血栓形成　危险性的指标。另有文献ｉ２０一说明ＲＰ可预测发　生妊娠高血压综合征和先兆子痫的危险性　综上所述，ｌｉＰ水平的检测有助于血小板减　少原因的鉴别．即血小板破坏多或生成障碍，且　．【ｔ２］Ｈｉｎ＇ｕ＇ｅ，ｅｌｆ￣　Ｊ，　）ｏｒｏｋ　Ｄ．ＭｅＭｏｎａｇｌｅ　Ｅ，ｅｌ　ａ１．Ｊ　ｌ（ｄｄｌ￣ｅｙ　Ｉ呲，Ｉ９９７．５ｌ（３）：８　８３９　【【３　吼叫ｅｒ　ｃ，Ｓｌｏｈｌａｗｅｔｚ　Ｐ，Ｂｒｕｇｇｅｒ　Ｓ．ｅｔ　ａｌ　Ｊ＿　Ｂｒ　Ｊ　Ｉｔａｅｍａ￣ｅ．１，ｔ９９８．Ｌ（１Ｉ（４）：６５６－６５８　１４］Ｓｌｏｈｌａｗｅｌｚ　Ｐ．ＳｔｉｅｇｌｅＪ　Ｇ，Ｊｉｌｒａａ　Ｂ　ｅｌ　ａ１．　Ｊ　Ｔｒａｎｓｆｕ—　ｓｉｏｎ，ｌ９９８，３８（５ｊ：４５４—　８　可作为肝移植、骨髓移植、造血促进因子的骨髓　血小板造血功能恢复的有用的监测指标，亦可　［吲ｓｌ】　ｅｒ　Ｇ．　｝Ｉ１ａ州ｚ　Ｐ，Ｐｅｅｋ—Ｒａｄ０ｓａｄｊ　＿ｒ　Ｍ．ｅｔ　ｎ＿　＿［Ｊ］．Ｅｔｌｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｅｓｌ，ｔ９９８．２８（９１：７５５—７５９　对某些疾病的预后进行判断：　参考文献：　【【６］Ｔａｘｉｅｓ　Ｄ，Ｒｅｖｅｔｌｅｒ　ＪＣ，ｃａｓｅｓ＾．ｅｌ　ａ】［Ｊ　Ｈｅｒａａｔ　．１９９８　５９（２】：【０５一【ｏ９　ｍ　Ｊ　［１　渡边清明　川台阳予．武内惠　［Ｊ］．临床血液、　１９９５，３６（４）：２６７—２７【　［１７：ＲｏｍｐＫＧ，Ｐｅｔｅｓ卯，ＨｏｆｆｍａｎＭ［Ｊ］＾ｍ　Ｊ　Ｈｅｍａｌｏ］，　【９９４，４６（４ｊ：３１９—３２４　２ｊ　Ｋｉｅｎａｓｔ　Ｊ．Ｓｅｈｎｌｉｔｚ　Ｇ【Ｊ　Ｊ．Ｂｌｏｏｄ，】９９Ｏ．７５：【［６－Ｉ∞　】８］Ｈ＿ｅｈａｒ，ｇ　ＥＭ，Ｊｅｓｔｉｅｅ　ＨＫ，Ｍａｈｅｎ￣ａ　Ｐ，ｅｌ　ａ【　Ｊ』　ＢｅｎｅＭａ】ⅢＴｒａｔｕ￣ｐｌａｎｔ．】９９６，Ｉ７（６）　１０２￣－【０３３　［３］林悟．押田　子，清井踺男，他　［Ｊ］．临床血　液，１９９９，４０（３）：２０５—２１　Ｉ　［Ｉ９］　ｒＩｄｅｒ　ＨＮ，ｓｃｈｕｓｔｅｒ　ＪＥ，ｔｔｉ￣ｌｄｅｒ慢，　】９９８，９ｌ（４）：Ｉ２８８—１２９４．　１如Ｊ　Ｂｌｏｏｄ．　【４』Ｐｅｔｅｒｅｃ　ｓＭ．Ｂｒｅｒｔｎａｎ　ＳＡ，１＇６ｎｄｅｒ　ＨＭ，ｅ＇ｔ¨ｌ　Ｊ　Ｐｅｄｉ—　ａｉｒ，１９９６，１２９（２）：２６９・２７４　．Ｈ＿ｒＩｄｅｒ　ＨＭ，Ｂｅｎａｎ　ＪＬ，＾啮ｎｄａｎ　Ｓ，ｅｔ　ａＬ．Ｊ　Ａｍ　Ｊ　Ｏｂｓ　【Ｇ．．，ｎｅｅｄ，１９９４，】７（］（】Ｐ【】］：】ｌ７一】２２．　５　Ｓａｘｏｎ　ＢＲ，Ｂｌａｔ￣ｃｈｅｌｌｅ　ＶＳ，Ｂｕｔｃｈａｌｌ　Ｓ，ｅ１日】［Ｉ』Ｐｅｄｉ一　（上接第ｌ０页）　Ｐａｔｈｏ］，１９９７．１５０（１）　２３５—２４６．　［１４］Ａｐｓｅ　ＲＳ，Ｍａｙｈｅ＇．ｖ蛆，Ｗｉｓｔｏｗ　ＧＪ　ｅｌ　ａｌ［Ｊ—Ｊ　Ｉｍ．　ｒｌｌｔｌｌｌＯＩ．１９９８，】６０：５６９３—５６９６．　［１８］Ｈｊｍ　Ｍ，Ｍａｓ且｝Ｉａｒｕ　，Ｋｅｎｊｉ　Ｍ　ｄ　［Ｊ］　ｍ　Ｒｅ．ｐｉｔ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ，１９９８．１５８（２）２５７３—５７９．　［１５　ｌ＇ａｋａｈａｓｌｉｆ　Ｎ．Ｎｉｓｈｉｈｉｉ￣Ｊ．鼬０　Ｙ，ｅｔ　ａ＿＿Ⅲ．Ｍｏ］　Ｍｅｄ，１９９８，４－７町－７１４　１１９．Ｆ￣ｒｍｅｌｌｙ　ｓｃ，Ｈ￣ｌｅｔｔ　ｃ，Ｒｅｉｄ　Ｐｒ．ｅ【日】．【Ｊ』ｌ、ａＩ　Ｍｅｄ，］９９７，３（３）：３２０—３２３．　１６］埘ｒａ　Ｋ，Ｋａｍａｃｈｉ　Ｍ，Ｎｉｓｈｉｈｉｒａ　Ｊ，ｅ＇ｔ　ａｌ［Ｊ］Ｃｗｌｅｅｒ．　２０６０，８９（２）：３３４－３４ｌ　：２０］Ｒ０ｓｓｉ＿＾ｃ，ＨａｓｌｅｔｔＣ．Ｈｉｒａｍ　Ｋ．ｅｌ　ａ１．．Ｊ：ＪＣｌｉｎＩｎ—　ｖｅ日．Ｉ９９８．１０ｊ－２８６９－２８７４　［【７］Ｂａｃｈｅｒ　Ｍ，－ｔ，，ｄｒｅ￣Ｍ，　ｎ　ＨＹ．ｅｔ　ａ＿　Ｊ＿　＾珈Ｊ　・启事・　漏订本刊的读者，请速汇款至本刊编辑部补订，每期为５．４０元，全年　为６４．８０元（已包含邮费）。