xxxx药业有限公司
2016年
验证方案审批表
项目名称 通脉颗粒工艺验证方案 验证类别 方 案 起草部门 验证类型 完成日期 方案起草人 起草日期 验 证 参加人员 验证组长 验证范围 和 程 度 验证范围：通脉颗粒工艺规程。 程 度：确认通脉颗粒工艺规程的重现性，证明按照通脉颗粒提取、制剂工艺规程进行操作，能够生产出符合注册标准和预定用途的产品。 会签人员对验证 方案的审查意见 生产部门负责人 （签字） 质量部门负责人 （签字） 日 期 日 期 验证委员会主任（签字） 日 期 目 录
一、概 述 二、验证目的
三、验证小组成员职责 四、工艺文件 五、验证方法 六、工艺验证 七、产品的检验 八、偏差调查： 九、再验证；
十、结果评价与结论 十一、验证委员会意见 十二、验证方案培训
附件1、批生产记录 附件2、批检验记录
一、概 述
随着国家对通脉颗粒质量标准的提升，为确保通脉颗粒能够符合现行质量标准，按照验证管理文件规定对通脉颗粒生产工艺过程进行再验证。通过工艺验证证明通脉颗粒生产工艺稳定、具有重现性。按照该产品生产工艺规程能够稳定生产出符合预定用途和现行质量标准要求的产品。本工艺验证是在厂房、空调净化系统、工艺用水系统、检验方法、关键生产设备及辅助设施验证合格且在有效期的基础上进行的。 二、验证目的
按《通脉颗粒生产工艺规程》、有关GMP管理规程、标准操作规程及验证文件要求，连续进行三批生产，证实设计的工艺过程的实用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合质量标准。确认本生产工艺稳定、操作规程合理、设备与生产能力相匹配、质量监控点合理，具有可靠性和重现性，保证生产处于受控状态，确保能生产出合格的产品。
三、验证小组成员职责 3.1验证小组成员： 成 员 组 长 姓 名 所在部门、职务 生产部长 副组长 组 员 组 员 组 员 组 员 组 员 组 员 组 员 质量部长 工艺员 QC QA 设备部长 主 任 操作工 物供部长 3.2 生产部
3.2.1 负责验证方案的起草、设计及实施. 3.3设备部： 3.4质量部： 3.5车间
四、工艺文件 4.1产品概述
通用名：通脉颗粒 汉语拼音： Tongmai Keli 4.2处方和依据 品 名 丹 参 葛 根 川 芎 合 计 编码 Y-001 Y-004 Y-003 / 基准处方（g） 处方（kg） 350 350 350 1050 350 350 350 1050 本处方投料均为饮片，经检验合格后方可投料。 4.2.2制剂处方：7万袋/批 名 称 通脉清膏 蔗 糖 制 成 编码 XXX XXXX / 处方（kg） 280-310kg 652-514kg 7万袋 4.2.2处方依据：
国家食品药品监督管理总局 国家药品标准（WS3-B-0824-91-2015）
4.3制剂工艺流程图
以上三味，加水煎煮二次，第一次 1.5小时，第二次 1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08（55℃），趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.38～1.40（55℃）的清膏，加入蔗糖粉适量，制成颗粒，低温干燥制成 ,即得。
规程XXXXXXXX 4.4 工艺规程 提取部分
确认所有关键设备符合工艺要求
确认丹参、川芎、葛根三味药材加水量、煎煮次数、煎煮时间符合工艺要求。
确认煎煮液浓缩符合工艺要求。 固体制剂工艺部分
确认所有关键设备符合工艺要求。
确认槽型混合机所混合物料色泽均匀，所制软材适中。 确认摇摆颗粒机所制颗粒色泽一致，粒度均匀。
确认干燥所需温度符合工艺要求，干燥时间符合规定。 确认振荡筛选粒粒度符合工艺要求
确认颗粒包装机装量，密封性符合工艺要求。 确认外包装工序符合要求。 5、验证要求：（提取工艺部分，固体制剂工艺部分） 5.1. 取样：本验证样品的取样在工序操作过程中进行。 5.2．每个部位的样品必须单独测试有关项目。 5.3．主要参数： ±4%。
五、验证方法
以通脉颗粒生产工艺规程XXXXXXXX
为蓝本，以符合GMP车间为生产基本条件，严格执行相关GMP管理文件，按照各岗位SOP进行操作，在正常生产状态下连续生产三批通脉颗粒，提取批号为 、 、 ；制剂批号： 、 、 。按照相关的GMP管理文件取样检验。通过各工序的运行验证产品的工艺是否合理、产品质量是否可达到质量标准要求。
六、工艺验证 6.1生产前准备:
生产车间全面清场合格，有《清场合格证》，并在有效期内；环境监测符合D级洁净度要求，生产前必须开启空调净化系统；生产人员经岗位培训，考试
合格后上岗。
6.1.2所有物料检验合格，领用量准确，并有领料人、复核人签字。 。
6.2提取部分：
（一） 将丹参、川芎、葛根投入到多功能提取罐。加水煎煮两次，第一次加入药材10倍量的饮用水，煎煮1.5小时，第二次加入药材8倍量的饮用水，煎煮1小时。合并煎煮液，用120目筛网过滤，滤液存于储液罐。
（二）1.先用双效浓缩器进行浓缩。工艺技术参数；浓缩温度：I效温度70～80℃；Ⅱ效温度60～70℃；真空度：I效真空度-0.04～-0.05MPa；Ⅱ效真空度-0.06～-0.08MPa。
2.浓缩合并液浓缩至相对密度1.08左右（70℃）时停止加热，趁热用120目筛过滤，滤液打入真空浓缩器进行再浓缩。主要工艺参数。温度60～70℃；真空度-0.05～-0.06 MPa;浓缩至相对密度1.38～1.40（55℃热测）时，打入收膏间。
取样时间：浓缩结束后。 取样量：取xxml
取样用具：不锈钢取样器。
检查项目；相对密度用密度计测定，外观用目测检查。 检验结果：见附件 项目 批号 加水量 蒸汽压力 煎煮温度 煎煮时间 项目 批 号 蒸汽压力 真空度 浓 缩 温 度 I 效 Ⅱ效 I 效 Ⅱ效 工艺要求 10倍、8倍 0.2±0.02Mpa 98℃-100℃ 1.5h、1h 工艺要求 0.2±0.05MPa -0.04～-0.05MPa -0.06～-0.08MPa 70℃～80℃ 60℃～70℃ （表二）双效浓缩 浸膏相对密度 1.08～1.10（60℃） （表三）真空减压浓缩 项目 批 号 工艺要求 蒸汽压力 真空度 浓缩温度 浸膏相对密度 出膏量 出膏率 川芎 鉴别 葛根 丹参 含量 丹酚酸B 葛根素 0.20±0.05MPa -0.055±0.005MPa 60±5℃ 1.38～1.40（55℃） 280kg-310kg 约28% 应检出川芎 应检出葛根 应检出丹参 不低于0.75% 不低于1.25% 验证结论： 检查人： 复核人： QA： 日期：
6.3固体制剂部分：
—3cm，放入推车，50℃－60℃热风循环烘箱干燥约4小时，每2小时翻盘一次，干燥至颗粒水分小于4%。
取样位置：在热风循环烘箱上中下不同位置取样，共取3个点进行检测。 取样时间：制粒干燥结束后。
取样量：每个取样点各取xxg 取样用具：不锈钢取样器。 检查项目： 1、目测检查 2、水分检查
检验结果：见附件 项目 批工艺要求 号 制 粒 14目筛 干燥温度 50~60℃ 颗粒性状 颗粒 水分 大小均匀、色泽一致 上 中 下 上 中 下 上 中 下 ≦4% 验证结论：
检查人： 检验人： 复核人： QA： 日期：
取样时间：在选粒的开始（B）、中间(M)、结束(E)各取样一次，共取3个点进行检测。
取样量：每个点各取xxg
检查项目：粒度 溶化性 检验结果：见附件 6.3.2.2验证总结： 对通脉颗粒在连续三批生产过程中选粒工序进行验证，总结如下： 批号 项目 工艺要求 不能通过一号筛与 B M E B M E B M E 粒 度 溶化性 能通过四号筛的总和，不能超过10% 应符合规定 验证结论：
检查人： 复核人： QA： 日期： 二维混合机取样位置图：
取样时间：总混完毕 取样用具：不锈钢取样器。 取样位置:在设备内前、中、后部分别取样，各取三个点，编号分别为1，2，3，4，5，6，7，8，9，分别检测丹酚酸B和葛根素含量并进行葛根、丹皮、川芎鉴别。 取样量：每个取样点取xxg 二维混合机示意图 EYH-3000二维运动混合机检查项目：性状、含量测定：检验结果 见附件 通脉颗粒总混工序数据检测表 项目 批号 混合时间/转速 工艺要求 30min/6.8rpm 应色泽均匀，为浅棕黄色至棕褐色 的颗粒；气微，味甜，微苦。 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 性 状 物料平衡 薄层鉴别 2 3 99.5-99.9% 应检出丹参、葛根、川芎 取样点 含量≥0.5% 含量 测定 丹酚 酸B 葛根素 RSD≤3.0 含量≥0.3% RSD≤3.0 1 工艺参数和 可接受标准 工艺参数： 1.混合时间：30分钟 2.转数：6.8rpm 可接受标准：1.性状：目视应应色泽均匀，为浅棕黄色至棕褐色的颗粒；气微，味甜，微苦。 2.物料平衡：99.5-99.9% 3.薄层鉴别：应检出葛根、丹参和川芎。 4.含量：葛根素:≥0.5%，丹酚酸B：≥0.3% RSD≤3.0% 验证结论：
检查人： 复核人： QA： 日期：
6.3.4颗粒分装：
6.3.4.1操作过程：依据控制参数设定横封、纵封温度，预热。
达到设定参数后，开机，调整转速为60-100袋/min，根据热封情况，调整各工艺参数，使批号清晰，热封平整，密封，装量准确，置周转筐，装量差异在±4%，每15分钟称量一次装量。
取样时间：随机取样 取样量：xx袋
检查项目：外观、 密封性检查 检验结果：见附件
6.3.4.2验证总结：对通脉颗粒在连续三批生产过程中颗粒分装工序进行 考察，总结如下：
项目 批号 外 观 三期打印 密 封 性 装量差异 物料平衡 工艺要求 应裁切整齐、美观 应正确 清晰 应密封严密 ±4% 99.0～99.9% 验证结论： 检查人： 复核人： QA： 日期：
检查项目：全检 检验结果：见附件
批号 项目 成品率 纸盒物料平衡 纸盒耗率 说明书物料平衡 说明书耗率 外观 工艺要求 ≧93% 100% 1% 100% 1% *应符合规定 *说明书数量、折叠符合要求；批号、生产日期、有效期准确、清晰、端正；纸箱装量准确、
封口严实牢固。
验证结论： 检查人： 复核人： QA： 日期：
七、产品的检验
7.1按产品的中间产品质量标准、成品质量标准检验。
7.2验证中生产通脉颗粒，按质量监控点进行取样，按检验规程进行中间产品、待包装品、成品检验。检验记录见质量部存档原始记录。检验合格报告书见通脉颗粒批生产记录。
7.3判断标准：中间产品、成品符合质量标准。
八、偏差调查：对验证过程中发生的偏差结果进行说明，内容包括可接受标准的正当性和对操作的影响,如果没有偏差，则不用填写。
偏差描述： 偏差处理并证明其可接受： 对操作、功能和工艺的影响： 评价者： 日期： 复核者： 日期： 九、再验证；
如果存在下列情形之一时，需要进行生产工艺的再验证。 生产工艺做了重要修改，需再验证。 标准操作规程发生重大变化，需再验证。
生产设施、主要设备有重大变更，需再验证。 质量标准发生变化，需再验证。 到达规定的再验证周期，需再验证。 十、结果评价与结论
验证小组对检验结果进行综合评审，做出验证结论。 对检验结果的评审应包括： 1.验证试验是否有遗漏？
2. 验证实施过程中验证有无修改？修改原因、依据及是否经过批准？
3.验证试验结果是否符合标准要求？是否出现偏差，是否合理？是否需要进一步做补充试验？
验证结论：
十一、验证委员会意见
验证小组根据验证报告与验证过程对检验结果做出评价与结论。
最终结果分析与评价： 评价人： 日期： 十二、 验证方案培训
工艺验证前对验证小组成员以及生产相关辅助工序工作人员进行验证方案的培训。
附件1、批生产记录 附件2、批检验记录
参与验证主要人员培训记录
培训时间： 讲课人：
部 门 岗 位 部长 人员签名 生产部 车间主任 工艺员 操作人员 部长 质量部 QA QC 设备部 物供部 部长 部长
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