阿昔洛韦分散片的相对生物利用度研究

2　AntonaccioMJ,GomollA.Pharmacologicbasisoftheantiarrhythmic

andhemodynamiceffectsofsotalol.AmJCardiol,1993,72(4)∶27A

3　黄一玲,许莹,陶萍.应用高效液相色谱法测定人血清及尿样中索

的影响(如乳制品)。因此,试验期间严格控制饮食种类、饮食时间很重要。血样的采集、试验室操作与结果的统计,都按标准工作程序进行,力求将可能的人为误差降至最小。试验所得参数与国外文献基本一致,两种药物各时间点血药浓度无显著差异,反映药物吸收速度的Tmax、Cmax,反映药物消除速度

β以及反映药物全身吸收的AUC0～∞在两制的t1/2

剂间均无显著性差异,证明两药生物等效。

参

考

文

献

[6]

他洛尔浓度.中国临床药理学杂志,1994,10(4)∶215

4　黄圣凯,韩可勤.生物等效性评价的几种方法.中国临床药理学杂

志,1993,9(1)∶43

5　韩可勤,黄圣凯.生物等效性评价中数据对数变换后的一些统计

问题.中国临床药理学杂志,1994,10(2)∶124

6　魏敏吉,李家泰.药代动力学、生物利用度研究的标准化问题.中

国临床药理学杂志,1997,13(4)∶247

(收稿:1998-08-24　修回:1999-03-29)

1　HanyolJJ.Clinicalpharmacilineticsofsotalol.AmJCardiol,1993,

72(4)∶19A

阿昔洛韦分散片的相对生物利用度研究杨泓　史穗宝　徐为人　刘昌孝

(国家医药管理局天津药物研究院,天津300193)

摘要　目的:研究阿昔洛韦新制剂分散片与国产阿昔洛韦片的相对生物利用度。方法:10名健康志愿者5对　　

交叉,单剂量口服阿昔洛韦片(R)和阿昔洛韦分散片(T)200mg,用HPLC法测定血清中阿昔洛韦含量,经3P87软件处理数据。结果:R和T的Tmax分别为(2.1±0.8)h和(1.7±0.7)h;Cmax分别为(644±216)mg/L和(747±

244)mg/L;t1/2Ke分别为(2.57±0.95)h和(2.69±1.15)h。T较R吸收更快,差异具有统计学意义(P<0.05);T

的吸收滞后时间也较R明显缩短(P<0.05)。服用R和T后,AUC0～12分别为2817(mg・h)/L和2894(mg・h)/L。

T相对于R的F为1.03,95%的可信限为0.94～1.13。结论:两制剂具有等效性。

关键词　阿昔洛韦;生物利用度;HPLC

STUDYONTHERELATIVEBIOAVAILABILITYOFACYCLOVIRDISPERSIBLETABLETS

YangHong,ShiSuibao,XuWeiren,etal.

(TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch,StateDrugAdministration,Tianjin300193)ABSTRACT　OBJECTIVE:Tostudytherelativebioavailabilityofacyclovirdispersibletabletsanddomesticordinarytablets.METHODS:Thecrossoverstudywasconductedin10healthyvolun2teers.BloodsamplesweretakenafterasingledoseofdomesticordinarytabletoracyclovirdispersibletabletwastakenandblooddrugconcentrationsweremeasuredbyHPLC.Theparameterswerecalcu2latedbyprogram3P87.RESULTS:ThemajorparametersTmax,Cmax,t1/2,andAUC0～12forordinarytabletsare(2.1±0.8)h,(644±216)mg/L,(2.57±0.95)h,and2187(mg・h)/LandtheTmax,Cmax,t1/2,andAUC0～12fordispersibletabletsare(1.7±0.7)h,(747±244)mg/L,(2.69±1.15)hand2894(mg・h)/Lrespectively.CONCLUSIONS:Theordinarytabletanddispersibletabletarebioequivalent.

KEYWORDS　Acyclovir;Bioavailability;HPLC

　　阿昔洛韦(acyclovir)是抗病毒药,临床用于治疗皮肤和粘膜单纯病毒性疱疹感染,包括初发和复发的生殖器疱疹。国内制剂现有片剂和胶囊,我们进行了阿昔洛韦分散片相对于阿昔洛韦片的人体相

对生物利用度研究。

材料与方法[1,2]

1　材料

—389—

　ChineseNewDrugsJournal1999,Vol.8No.6中国新药杂志1999年第8卷第6期　

实验药品:阿昔洛韦分散片(T),山西桂龙医药有限公司,100mg/片,批号:970716;阿昔洛韦片(R),湖北医药工业研究所,100mg/片,批号:960302;阿昔洛韦原料对照品,批号:970201,上海第六制药厂。试剂:甲醇(GR)、三氯醋酸(AR)和离子对色谱试剂(IPR2B7),为天津市化学试剂二厂。仪器:WATERS510泵,710B自动进样器,730积分仪,RAININ紫外检测器。色谱条件:ODSC18柱(5U),4.6mm×250mm,(三维色谱公司产品,批号:KRML006C),流动相为水∶甲醇∶醋酸∶IPR2B7=950∶50∶0.6∶2,流速为1.0ml/min,紫外检测波长为254nm,检测灵敏度为0.005AUFS。2　受试者

选择健康男性志愿受试者10名,平均年龄为(26.5±4.4)岁,平均体重(64.1±4.7)kg。3　方法

试验前1周内,受试者停服一切药品,食用低脂肪食品,受试期间禁烟酒。按体重随机分为2组,各5人。分别于清晨空腹服用R或T各2片及200ml温开水(T以200ml温水分散后服用)。分别于服药前及服R后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12h以及服用T后0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12h采取静脉血约1ml,以20μl的肝素钠(25IU/ml)抗凝,离心(4000r/min×2min)分离血浆,定量取300μl,以

l的10%三氯醋酸沉淀蛋白,10000r/min离300μ

心4min,上清液50μl直接进样测定血药浓度。2周后,两组受试者交叉服药,按同法取血测定。4　标准曲线

人空白血清,加入不同浓度阿昔洛韦甲醇溶液,复管操作,配成浓度为0,50,100,200,500,1000mg/L的标准血浆样品,混匀后,放置5min,按上法处理,用HPLC法测定上清液中阿昔洛韦浓度,进样量50μl,以峰面积对浓度作标准曲线,得回归方程为C=24.70+0.0267A,r=0.9992。以100,200,500mg/L三个浓度及对照品同浓度的甲醇溶液确定绝对回收率分别为79.0%,81.2%和80.4%,平均回收率为(80.2±4.6)%。日内、日间变异系数在10%以内。血清中检测限量为50mg/L。5　统计学方法

以3P87软件拟合药代参数,统计矩法计算曲线下面积(AUC),t检验法进行统计学处理,双单侧t检验方法分析两制剂的生物等效性。

10名健康志愿者,5对交叉单次口服R和T,

测得静脉血中阿昔洛韦平均血药浓度如表1,经3P87软件拟合确定,健康人服用阿昔洛韦后,平均

血浆浓度2时间曲线符合有滞后吸收时间的一级吸收一房室消除的动力学模型;以该模型对每个个体的血浓时间曲线拟合的药代动力学参数见表2。

表1　口服单剂量R和T后的平均血药浓度(󰁦x±s)

时间(h)0.250.511.52346812经时血药浓度(mg/L)

R　未测187±145347±282494±227547±227460±142407±110233±64145±6499±31T

207±161469±326570±269635±261634±226411±201318±176169±56134±4187±16表2　血药浓度2时间曲线拟合的药代动力学参数(󰁦x±s)

参　数t1/2Ka(h)

t1/2Ke(h)Tmax(h)Cmax(mg/L)MRT(h)tlag(h)

R0.81±0.382.57±0.952.1±0.8644±2164.25±0.790.34±0.22

T0.40±0.32

2.69±1.151.7±0.7747±2443.79±0.650.13±0.11

P

<0.05

>0.05>0.05>0.05>0.05<0.05

　　与R相比,T的达峰时间相对缩短、峰浓度相对增加,但均无统计学差异。T的吸收滞后时间(tlag)明显缩短,吸收速度(t1/2Ka)更快,差异具有统计学意义(P<0.05)。

2　相对生物利用度及等效性判定

根据10名受试者单次口服R和T后的AUC计算值经对数转换后,对制剂间、周期间和个体间进行方差分析,发现制剂间没有明显差别。T相对于R的生物利用度(F)为1.03,95的可信限为0.94～1.13。用双向单侧t检验法考察R和T,表明两制

剂具有等效性。

表3　R和T的AUC计算值

R

9710013422971002439297100327319710041943971005140197100622779710073501971008291497100934839710103487几何均数2817a3962b200395%可信性2320～3590受试者代号

AUC(mg.h)/LT42944271252422541464244631272637411632522894406120622357～3720F(T/R)1.250.970.921.161.041.070.890.911.180.931.031.160.910.94～1.13给药次序R/T/T/R/R/T/T/R/R/T/TRRTTRRTTR

结　　果

1　血药浓度及药代动力学参数

　　a=exp(x+s);b=exp(x-s);数据经对数转化后计算x和s。

—390—

　ChineseNewDrugsJournal1999,Vol.8No.6中国新药杂志1999年第8卷第6期　

讨　　论

10名健康志愿者分别口服R和T后,与R比T的达峰时间相对缩短、峰浓度相对增加,但无明显

参考文献

1　VerginH,KikvtaC,MascherH,etal.Pharmacokineticsand

bioavailabilityofdifferentformulationsofaciclovir,arzneim,forscj.

DrugRes,1995,45(4):508

统计学差异;T的吸收滞后时间(tlag)缩短,吸收速度(t1/2Ka)更快,差异具有统计学意义(P<0.05)。实验结果表明,两制剂吸收程度具有等效性,T在体内释放速度及吸收速度明显加快。

2　柳晓泉,邹巧根,杨建国,等.国产阿昔洛韦片的相对生物利用度.

中国药学杂志,1995,30(1):35

(收稿:1998-08-21　修回:1999-03-25)

田可及新山地明胶囊生物利用度对比赵惠萍①　刘　桦　屈桂秋　张　愚　马潞林(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院,北京100020)

　　摘要　目的:考察国产田可与进口新山地明胶囊的生物利用度。方法:对6例健康志愿者进行自身交叉口服

单剂量田可及新山地明胶囊,用FPIA法测其全血浓度。资料数据采用t检验做统计学处理。结果:田可及新山地β(10.73±14.55)h,AUC(6.76±明胶囊的主要药代动力学参数分别为:t1/2h)/L,Tmax(2.89±1.84)(mg・1.56)h,

Cmax(669.57±218.36)mg/L,和t1/2β(5.00±0.82)h,AUC(7.04±2.48)(mg・h)/L,Tmax(1.35±0.21)h,Cmax(1372.09±359.12)mg/L。田可胶囊相对于新山地明胶囊的生物利用度为96%。结论:国产田可及进口新山地明

胶囊的生物利用度有显著性差异。

关键词　田可;新山地明;生物利用度

ASTUDYONCOMPARASIONOFRELATIVEBIOAVAILABILITYOFDOMESTIC

CICLOSPORINECAPSULEANDSANDIMMUNCAPSULE

ZhaoHuiping,LiuHua,QuGuiqiu,etal.

(BeijingRed2CrossChaoyangHospitalAffiliatedtoCapital

UniversityofMedicalSciences,Beijing100020)

ABSTRACT　OBJECTIVE:Tocomparetherelativebioavailabilityofadomesticciclosporinecap2sulewithanimportedone.METHODS:Thestudywasconductedin6volunteers.Afterlsingledoseofdomesticciclosporinecapsuleorsandimmuncapsulewastaken,bloodsamplesweretakenandblooddrugconcentrationwasdeterminedbyFPLAmethod.Themajorpharmacokineticparameterswerecal2

β,AUC,Tmax,Cmaxfordomesticciclosporinecapsulewere(10.73±culated.RESULTS:Thet1/214.55)β,AUC,h,(6.67±1.84)mg/L,(2.89±1.56)h,and(669.57±218.36)mg/Lrespectively;thet1/2

Tmax,Cmaxforsandimmuncapsulewere(5.00±0.82)h,(7.04±2.48)(mg・h)/L,(1.35±0.24)h,and(1372.09±359.12)mg/Lrespectively.Therelativebioavailabilityofofciclosporinecapsuleis96%ofthatofthesandimmuncapsule.CONCLUSIONS:Significantdifferenceexistsbetweenbioavail2abilityofciclosporinecapsuleandsandimmuncapsule.

KEYWORDS　Ciclosporine;Sandimmun;Relativebioavailability

　　环孢霉素A(CsA)是一种强效的免疫抑制剂,可延长同种异体器官移植的存活时间,被广泛应用于各器管移植和多种自身免疫性疾病的治疗。但CsA

①已调入北京铁路分局中心医院药剂科

个体差异性较大,临床应用较为慎重。为此,我们对田可及新山地明胶囊的生物利用度及主要药代动力学参数进行了对比研究,结果如下。

—391—