来氟米特用于治疗慢性肾脏病的进展

武警医学２０１３年Ｏ１月　第２４卷第１期Ｍｅｄ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　ＰＡＰＦ，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．０１，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１３　３５７—３６０　６７　观察与护理［Ｊ］．中国误诊学杂志，２０１１，２４（１１）：６０１４．　［２１］Ｈｅｉｓｔｅｒｂｅｒｇ　Ｌ，Ｓｏｎｎｅ—Ｈｏｌｍ　Ｓ，Ａｎｄｅ￣ｏｎ　Ｊ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎｆｉｒｓｔ—ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ　ａｂｏｒｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｏｂｓｔｅｔ　ＧｙｎｅｃｏＩ，２０１１，６１：　（２０１２～０８—１９收稿２０１２—１１—０４修回）　（责任编辑尤伟杰）　来氟米特用于治疗慢性肾脏病的进展　邵健娜综述张建荣　审校　【关键词】　来氟米特；肾脏病；应用　【中国图书分类号】Ｒ６９２．３　来氟米特（１ｅｌｆｕｎｍｉｄｅ，ＬＥＦ），化学名为Ｎ一（４一三氟一甲　苯基）一５一甲基异唑一４一羧酰胺，口服吸收迅速，不受高脂　肪饮食影响，在胃肠黏膜及肝脏中迅速转变为活性代谢产物　Ａ７７１７２６。后者主要分布于肝、肾和皮肤组织，分布于脑组织较　少；其血浆蛋白结合率大于９９％，故血浆中浓度较低；在体内进　一步代谢后从肾脏与胆汁排泄，其半衰期约１０　ｄ。血药浓度与　药物剂量成正相关…，且不受血液透析和肾功能的影响　Ｊ。　１　来氟米特的作用机制　１．１　阻断嘧啶的从头合成途径ＬＥＦ的活性代谢产物　Ａ７７１７２６可选择性地抑制二氢乳清酸脱氢酶（ＤＨＯＰＨ）的活　性，阻断嘧啶的从头合成，发挥抗增殖作用，这种作用的强弱　取决于靶细胞对嘧啶合成途径的依赖程度，尤其是激活的淋　巴细胞所需的嘧啶是正常细胞的８～１０倍，是ＬＥＦ的主要作　用靶点，但它对细胞的抑制作用是可逆的，不会引起细胞的　凋亡，可被外源性的嘧啶所逆转　。　１．２　阻断炎性反应信号的传导ＬＥＦ的活性代谢产物能够　抑制Ｔ、Ｂ淋巴细胞以及多种与细胞因子受体相关的酪氨酸激　酶活性，阻断信号传导。此外，ＬＥＦ的潘ｌ生代谢产物还能够抑制　ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途径的酪氨酸磷酸化，抑制活化淋巴细胞肿瘤坏死因　子（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＶ）和白细胞介素一１７（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一　１７，ＩＬ一１７）的产生，且这种抑制作用呈剂量依赖性　。　１　３　阻止炎性细胞附壁和游走ＬＥＦ可以抑制中性粒细胞　趋化和细胞间黏附分子一１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　Ａｄｈｅｓｉｏｎ　ＭｏｌｅｃｕｌｅＩ　一１，ＣＡＭ一１）、血管细胞黏附分子一１（Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｃｅｌｌ　Ａｄｈｅ—　ｓｉｏｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅ—ｌ，ＶＣＡＭ一１）的表达，减少局部巨噬细胞的数　量，抑制ＴＮＦ一仅、ＩＬ一１Ｂ和间质金属蛋白酶一１（Ｍａｔｉｘ　Ｍｅｔａｌ　Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一１，ＭＭＰ一１）的表达。。　。　１．４抑制肾间质纤维化ＬＥＦ的活性代谢产物Ａ７７１７２６可　以抑制人肾间质成纤维细胞的增殖及Ｉ、Ⅳ型胶原的合成，　且随着Ａ７７１７２６浓度的增加呈现剂量依赖性。同时可以看　基金项目：２００９年北京市科委科技计划重大项目（０９０５０７０４３１０９０４）　作者简介：邵健娜，硕士研究生，Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｈａｏｊｉａｎａ＠ｓｉｎａ．ｅｏｍ　作者单位：１０００３９北京，武警总医院肾内科　通讯作者：张建荣，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｊｒ０３１７＠１２６．ｃｏｍ　到ＬＥＦ对胶原合成的抑制率高于对细胞增殖的抑制率　。　１　５抗炎和抑制免疫ＬＥＦ能够抑制炎性刺激诱导的细胞　核因子一ｋａｐｐａＢ（ＮＦ—ＫＢ）的活化，下调ＮＦ—ＫＢ调控基因的　表达，具有抗炎和抑制免疫的作用　；ＬＥＦ的活性代谢产物　还能够下调树突状细胞表面的ＣＩＭＯ及ＣＤ８０的表达，抑制外　周树突状细胞的成熟分化，减少抗原提呈　，抑制免疫反应。　１　６　抗病毒作用ＬＥＦ的活性代谢产物能够干扰病毒包膜　和核壳体的合成及组装，具有抗病毒作用　。　２来氟米特的临床应用　２．１　ＩｇＡ肾病Ｌｏｕ等　观察了５８例Ｌｅｅ　Ｉ一Ⅳ级的ＩｇＡ　肾病患者（其中Ｌｅｅ　Ｉ、Ⅱ级占６３％），ＬＥＦ组给予ＬＥＦ负荷　剂量６０　ｍｒ／ｄ×３　ｄ，而后改为２０　ｍｇ／ｄ，完全缓解后改为１Ｏ　ｍｒ／ｄ；对照组给予福辛普利１０　ｍｒ／ｄ逐渐加量至４０　ｍｇ／ｄ，６　个月后发现两者在降低尿蛋白，提高白蛋白方面疗效相当，　总有效率分别为７１％、７８％。沈建松等　观察了４０例Ｌｅｅ　氏Ⅱ～Ⅳ级，尿蛋白１．５～３．０　／ｒｄ的ＩｇＡ肾病患者，在应用血　管紧张素转换酶抑制药（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｎｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　ｉｎｈｉｂｉ—　ｔｏｒｓ，ＡＣＥＩ）的基础上，观察ＬＥＦ（５０　ｍｒ／ｄ×３　ｄ，２０　ｍｒ／ｄ维持）　与强的松［１　ｍｒ／（ｋｇ・ｄ）×４周逐渐减量至１０　ｍｇ／ｄ维持］　疗效的区别，１年后行重复肾活检，发现两者在改善尿蛋白及　升高血浆白蛋白方面，尤其是在抑制肾小球系膜增生、细胞外　基质产生、改善远期肾功能方面，ＬＥＦ显著优于激素。　在治疗进展性ＩｇＡ肾病方面，ＺＨ等　观察了３６例蛋白　尿＞１．０　ｒ／ｄ、Ｌｅｅ氏Ⅱ～Ⅳ级的ＩｇＡ肾病患者，ＬＥＦ组予口　服ＬＥＦ　４０　ｍｒ／ｄ×３　ｄ后，减至２０　ｍｒ／ｄ联合泼尼松０．８　ｍｒ／　（ｋｇ・ｄ）（最大剂量４０　ｍｇ／ｄ）顿服，４—６周后逐步减量治　疗。激素组予口服泼尼松１　ｍｒ／（ｋｇ・ｄ）（最大剂量６０　ｍｒ／ｄ）顿服，８～１２周后逐步减量，发现ＬＥＦ联合中小剂量　激素与大剂量激素均能显著降低ＩｇＡ肾病患者的尿蛋白，升　高血清白蛋白水平，并持续稳定肾功能。对于肾功能中度减　退（内生肌酐清除２９～６０　ｍｌ／ｍｉｎ）的ＩｇＡ肾病患者，傅鹏　等”　给予实验组ＬＥＦ联合小剂量激素３０　ｍｇ／ｄ，对照组给予　大剂量激素１　ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），在治疗前６个月内两组患者肾功　能均无显著下降，９个月时均开始显著下降，但在减缓内生肌　武警医学２０１３年０１月　第２４卷第１期Ｍｅｄ　ｊ　Ｃｈｉｎ　ＰＡＰＦ，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．０１，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１３　酐清除率下降速度、改善肾功能方面实验组优于单用激素治　疗组。由此可以看ｌＪＪ　ＬＥＦ在治疗肾功能巾度减退的ＩｇＡ。肾　病尤其是在改善远期肾功能方面优于激素，但仍然需要大样　本长时间的临床观察证实。　与其他免疫抑制药相比，ＬＥＦ在ＩｇＡ肾病治疗七也表现　一定的优势。Ｌｉｕ等　。比较了ＬＥＦ与吗替麦考酚酯在治　疗临床表现为肾病综合征的ＩｇＡ肾病方面的疗效，发现两者　的总有效率相当，分别为６０％与６５％。与雷公藤多苷相比，　毛瑞阳等　。观察ＬＥＦ联合激素治疗中等量蛋白尿的ＩｇＡ肾　病患者６个月，发现两者的近期疗效相似，但雷公藤多苷ｔ台　疗不良反应发生率较ＬＥＦ组高。与环磷酰胺相比，工一冰　等　治疗了４１例Ｌｅｅ氏分级Ⅲ级以上，尿蛋白定量≥２．０　ｇ／２４ｈ，血肌酐＜３５５　ｔｘｍｏＵＬ（４　ｍｇ／ｄ），２～１４岁的ＩｇＡ肾病　患儿，随访１２个月后发现，ＬＥＦ组临床总有效率高于环磷酰　胺组，尤其表现在降低蛋白尿、改善血脂水平方面，且ＬＥＦ组　的不良反应发生率较低。　２．２狼疮性肾炎狼疮性肾炎（Ｌｕｐｕｓ　ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ＬＮ）的传统　治疗常采用激素联合环磷酰胺进行诱导期的治疗，而Ｃｕｉ　等　进行的前瞻胜、多中心、对照研究对５１例既往从未接受　过免疫抑制剂治疗或３个月前接受过免疫抑制剂和激素治疗　后复发的活动性增殖型ＬＮ患者，在应用激素的基础上比较口　服ＬＥＦ　３０　ｍｇ／ｄ与静脉用环磷酰胺０．５　ｇ／（ｍ　・月）的区别，观　察６个月后两组总有效率分别为８０％与７５％，提示ＬＥＦ联合激　素用于活动性增殖型ＬＮ的诱导缓解治疗有较明显的疗效。　在ＬＮ的维持治疗方面，胡伟新等　。　对经诱导治疗获得　临床完全缓解的１２２例ＬＮ患者，给予泼尼松（１０　ｍｇ／ｄ）和　来氟米特（２０　ｍｇ／ｄ）与泼尼松（１０　ｍｇ／ｄ）联合雷公藤多苷　（６０　ｍｇ／ｄ）治疗比较，随访２４个月，结果表明ＬＥＦ维持治疗　ＬＮ的疗效与雷公藤多苷相当，复发率分别为１４．９％和　１６．１％，但ＬＥＦ抑制血清抗一ｄｓＤＮＡ的作用强于雷公藤多　苷。　对于其他免疫抑制药治疗无效的ＬＮ，ＬＥＦ也有一定的　疗效，Ｔａｍ等　对１９例尿蛋白＞２　ｇ／ｄ，经环磷酰胺，硫唑嘧　啶或环孢素治疗不能耐受或疗效不佳的ＬＮ患者，起始３　ｄ　给予ＬＥＦ１００　ｍｇ／ｄ，以后２０　ｍｇ／ｄ维持治疗，观察１２个月后　发现ＬＥＦ治疗的总有效率为７６％。　任琪和曾华松　在检索了８２８篇文献，对于纳入标准　的５篇ＲＣＴ文献和２篇非随机分组的对照试验文献经过　ｍｅｔａ分析认为，ＬＥＦ组治疗ＬＮ的完全缓解率、部分缓解率和　总缓解率与环磷酰胺组差异无统计学意义；２４　ｈ尿蛋白定　量、血肌酐（Ｓｃｒ）和ＳＬＥ疾病活动指数（Ｄｉｓｅａｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎ—　ｄｅｘ，ＤＡＩ）评分等次要结局指标优于环磷酰胺组；不良反应　的发生率与环磷酰胺组或安慰剂组相近。２００９年４月，国家　食品药品监督管理局（Ｓｔａｔｅ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，　ＳＦＤＡ）批准ＬＥＦ可用于治疗ＬＮ的治疗，成为我国首个经正　式批准可用于治疗ＬＮ的药物。　２．３难治性肾病综合征丛敏等　进行的多中心、前瞻　性、开放性临床研究发现，５１例原发性难治性肾病综合征　［包括微小病变（ｍｉｎｉｍａｌ　ｃｈａｎｇｅ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＭＣＤ）８例、系膜增　生性肾小球肾炎（ｍｅｓａｎｇｉａｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｇｌ０ｍｅｒｕｌ（１【ＩｅｐＩ１ｒｉｔｉｓ，　ＭｓＰＧＮ）１８例、膜性肾病（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＭＮ）１６　例、局灶节段性肾小球硬化症（ｆｏｃａｌ　ｓｅｇｍｅｎｔａｌ　ｇｈｍｌｅｒｕｌａｒ　ｅ—　ｒｏｓｉｓ，ＦＳＧＳ）６例、膜增殖性肾小球肾炎（Ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ＭＰＧＮ）３例］采　ＬＨ糖皮质激素和ＬＥＦ联　合治疗，ＬＥＦ初始剂量５０　ｍｇ／ｄ×３　ｄ后３０　ｍｇ／ｄ×３个月后　适当减量，疗程６～１２个月，同时口服强的松２０～６０　ｍｇ／ｄ，　在病情许可的条件下适当加快糖皮质激素的撒药速度。发　现两者联合能够使患者球蛋白定量下降秆Ｉ　清白蛋ｎ｝　升，　但疗效与肾病综合征的病理类型密切相关，ＭＣＤ和ＭｓＰＧＮ　效果较好且多在４周以内起效，膜性肾病起效时问相对较　长，但长期坚持治疗仍可以获得临床缓解，ＦＳＧＳ和ＭＰＧＮ则　效果稍差。ＬＥＦ与环磷酰胺相比，两者的总有效率相似，但　ＬＥＦ组在降低尿蛋白，提高血清白蛋白方面优丁环磷酰胺　组，且不良反应较轻。与霉酚酸酯以及环孢素Ａ相比，疗效　与安全性方面均相似。　２．４　肾移植术后　国内外临床观察显示ＬＥＦ具有良好的抗　排斥疗效及安全性，联合糖皮质激素和环孢素Ａ或ＦＫ５０６能　够控制肝肾移植术后排异反应　。　，Ｗｉｌｌｉａｍｓ等　将ＬＥＦ　应用于４５例肾移植和８例肝移植患者的免疫抑制方案的转　换治疗，其中有３７例患者用药超过６０　ｄ，５３例患者均术　现急性排斥反应，肝、肾功能稳定或好转。国外许多研究报　道，ＬＥＦ具有抗病毒作用，其中Ｗｉｌｌｉａｍｓ等　观察１７例经肾　活检证实为ＢＫ病毒感染相关肾病的患者，服用ＬＥＦ１００　ｍｇ／ｄ，５　ｄ后以２０—６Ｏ　ｍｇ维持，结果发现７例患者Ｉ　中的病　毒消失或者滴度显著降低；并且　肌酐得到改善和稳定。另　外在治疗肾移植术后感染巨细胞病毒和呼吸道合胞病毒的　患者巾也能够降低病毒滴度”　。　２　５　紫癖｝生肾炎孙剑等　观察＿ｒ　３６例临床表现为肾病综　合征的紫癜性。肾炎（Ｈｅｎｏｃｈ　Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ　Ｐｕｒｐｕｒａ　Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ＨＳＰＮ）　患者，实验组给予成人ＬＥＦ　５０　ｍｇ／ｄ，３　ｄ后２０　ｍｇ／ｄ维持；儿童　３０　ｍｇ／ｄ，３　ｄ后１０　ｍｇ／ｄ维持；对照组前３个月给予霉酚酸酯　１．５　ｇ／ｄ，后３个月为１．０　ｇ／ｄ，６个月后显示两组的总有效率相　当，分别为８３．３％和８８．８％，且两组不良反应均较轻，提示ＬＥＦ　在治疗紫癜性肾炎方面与霉酚酸酯具有相似的疗效。　２．６糖尿病肾病付宇等　。　观察了２０例临床表现为大量　蛋白尿，经胰岛素、ＡＣＥＩ或者血管紧张素受体拈抗剂（Ａｎ—　ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＲＢ）治疗无效的患者，给予Ｉ　ＥＦ　３０　ｍｇ／ｄ，２周后尿蛋白开始下降，　浆白蛋白升高，仅有２例　出现了明显的不良反应，提示ＬＥＦ能够减少糖尿病肾病的大　量蛋白尿。但由于ＬＥＦ具有抑制免疫反应的效应，需要衡量　ＬＥＦ治疗糖尿病肾病的利弊，还需进行大样本的临床实验。　目前对于ＬＥＦ在糖尿病肾病中的抗炎作用研究大多还停留　在动物实验方面。　３来氟米特应用的不良反应　ＬＥＦ的不良反应主要有腹泻、纳差、恶心等消化道症状，　武警医学２０１３年０１月第２４卷第１期Ｍｅｄ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　ＰＡＰＦ，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．Ｏ１，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１３　６９　以及皮疹、脱发、血压升高、肝酶升高（主要为丙氨酸转移酶　ｔａｂｏｌｉｔｅ（Ａ７７１７２６）ｂｌｏｃｋｓ　ＴＮＦ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ—ｋａｐ－　和天冬氨酸转移酶升高）、全血细胞减少，这些不良反应均为　一ｐａ　Ｂ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９，１６２　（４）：２０９５—２１０２．　过性和可逆性，患者在减少用量或中断使用后可恢复正　常。仅有部分研究发现用药后导致患者体重减轻、继发性闭　经、外周神经病变。较严重的不良反应为间质性肺炎及肺纤　维化。Ｗｕ—ｘｉｎｇ　Ｚｈａｎｇ等　。。报道了７例因服用ＬＥＦ导致问　质性肺炎的患者，他们在服用ＬＥＦ　２０～１２０　ｄ、总剂量达８３０　～［９］　Ｚｅｙｄａ　Ｍ，Ｋｉｒｓｃｈ　Ｂ　Ｍ，Ｇｅｙｅｒｅｇｇｅｒ　Ｒ．ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　Ｃｅｌｌ　Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｎｏｖｅｌ　Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐ—　ｐｒｅｓｓａｎｔ　ＦＫ７７８［．Ｉ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｐｒｏｅ，２００５，８Ｏ（８）：Ｉ１０５一　ｌ１１１．　［１０］　Ｋｉｒｓｃｈ　Ｂ　Ｍ，Ｚｅｙｄａ　Ｍ，Ｓｔｕｈｌｍｅｉｅｒ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ｏｆ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ，Ａ７７　１　７２６，ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓ　ｗｉｔｈ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　１８００　ｍｇ时，｝Ｉｊ现了问质性肺炎，其中有４例患者死亡（平　均服用时间为８３　ｄ），生存患者的平均服用时间为３７　ｄ。３例　［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｅｓ　Ｔｈｅｒ，２００５，７（３）：６９４—７０３．　［１１］Ｆａｒａｓａｔｉ　Ｎ　Ａ，Ｓｈａｐｉｒｏ　Ｒ，Ｖａｔｓ　Ａ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ａｎｄ　ｃｉｄｏ－　男性患者均死亡，故作者认为死亡风险与服用ＬＥＦ的剂量与　时间正相关，且年轻男性风险更大。故对于长期服用ＬＥＦ的　患者，尤其是年轻男性患者，在出现发热等症状时应密切监　测肺部情况。　４小　结　ＬＥＦ作为一种新型的抑制嘧啶合成的免疫抑制药，目前　主要用于类风湿性关节炎的治疗。随着对该药的进一步深　入研究发现，ＬＥＦ在治疗狼疮性肾炎、ＩｇＡ肾病、难治性肾病　综合征、防治肾移植排斥反应等多种肾脏疾病方面也表现出　相当的有效性和安全性。因此，ＬＥＦ在肾脏病领域具有广阔　的应用前景，但目前在肾脏病领域的应用经验仍不足，还需　要长时间观察的随机、双盲的大样本研究。　【参考文献】　［１］Ｌｉ　Ｊ，Ｙａｏ　Ｈ，Ｊｉｎ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，２００２，２３　（６）：５５１—５５５．　［２］　Ｂｅａｎｍｎ　Ｊ　Ｍ，Ｈａｃｋｅｔｔ　Ｌ　Ｐ，Ｌｕｘｔｏｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｈｅｍｏｄｉａｌｙ—　ｓｉｓ　ｏｎ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｐｈａｎｎａｅｏｔｈｅｒ，　２００２，３６（１）：７５—７７．　［３］　１ｗａｍｏｔｏ　Ｍ，Ｈｏｍｍａ　Ｓ，Ａｓａｎｏ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｅｆｌｕｎｏ－　ｍｉｄｅ　ｔｏ　ａ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｏｎ　ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．　Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００５，３４（５）：４１０—４１１．　［４］　Ｈ　Ｍ　Ｃｈｅｒｗｉｎｓｋｉ，Ｎ　Ｂｙａｒｓ，Ｓ　Ｊ　Ｂａｌｌａｒｏｎ，ｅｔ　ａ１．Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ｉｎｔｅｒ－　ｆｅｒｅｓ　ｗｉｔｈ　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｆｌａｍｕｌ　Ｒｅｓ，　１９９５，４４（８）：３１７—３２２．　［５］Ｉ　Ｇｏｎｚｄｌｅｚ—Ａｌｖａｒｏｌ，Ａ　Ｍ　Ｏｒｔｉｚｌ，Ｃ　Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ—Ｊｉｍｒｎｅｚｌ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｕｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ＩＬ一１７　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｓ　ｔｈｅ　ＪＡＫ／ＳＴＡＴ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ，２００９，６８（１０）：１６４４—１６５０．　［６］Ｍ　Ｃ　Ｋｒａａｎ，Ｒ　Ｊ　Ｒｅｅｃｅ，Ｅ　Ｃ　Ｂａｒｇ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆｉｎｆｌａｍｍａ—　ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｓｙｎｏｖｉａｌ　ｔｉｓｓｕｅ　ｂｙ　ｌｅｆｌｕｎｏ－　ｍｉｄｅ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｔｉｖｅ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　（Ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ｉｎ　ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ　—ｄｅｓｉｇｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ　ｉｎ　ｔｈｉｔｒｙ—ｎｉｎｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｔ　ｔｗｏ　ｃｅｎｔｅｒｓ）［Ｊ］．　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ，２０００，４３（８）：１８２０—１８３０．　［７］　王玉柱，周春华．来氟米特抑制结缔组织生长因子诱导的肾间　质成纤维细胞增殖和胶原的合成的研究［Ｊ］．中国现代医学杂　志，２００８，１７（１３）：１５４５—１５４８．　［８］　Ｍａｎｎａ　Ｓ　Ｋ，Ａｇｇａｒｗａｌ　Ｂ　Ｂ．Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ｍｅ－　ｆｏｖｉｒ　ｏｎ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＢＫ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎ　ａｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００５，７９：１１６一ｌ１７．　［１２］Ｌｏｕ　Ｔ，Ｗａｎｇ　Ｃ，Ｃｈｅｎ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｈｕｌｉｎ　Ａ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ　［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ（Ｃａｒｌｔｏｎ），２００６，１１（２）：１１３—１１６．　［１３］沈建松，李大林，朱向军，等．来氟米特、ＡＣＥＩ联合治疗ＩｇＡＮ　的Ｉ临床前瞻性对照研究［Ｊ］．中华全科医学，２０１０，８（１０）：１２１７　１２ｌ９．　［１４］　Ｚｈａｏｈｕｉ　Ｎｉ．Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ｐｌｕｓ　ｌｏｗ　ｄｏｓｅ　ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ　ｃｏｕｌｄ　ｒｅｄｕｃｅ　ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ　ａｎｄ　ｓｔａｂｉｌｉｚｅ　ｋｉｄｎｅｙ　ｆｏｕｎｅｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ＩｇＡ　ｌｉｅ—　ｐｈｒｏｐａｔｈｙ　ａｔ　２）＇ｅａｒ　ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ｓｔｕｄｙ，ＡＳＮ　２００８［Ｊ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２００８：Ｐ．Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｕｍｂｅｒ：５５５３６１．　［１５］傅鹏，于光，许静，等．来氟米特联合激素延缓进展型　ＩｇＡ肾病。肾功能减退的临床研究［Ｊ］．临床内科杂志，２００６，２３　（１１）：７３１—７３３．　［１６］Ｌｉｕ　Ｘ　Ｗ，Ｌｉ　Ｄ　Ｍ，Ｘｕ　Ｇ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ａｎｄ　ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ　ｍｏｆｅｔｉｌ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ａ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ　ｍａｎｉｆｅｓｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ　ｓｙｎ—　ｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１０，４８（８）：５０９—５１３．　［１７］　毛瑞阳，张媛元，孙文学，等．来氟米特与雷公藤多苷及单纯激　素治疗ＩｇＡ肾病的疗效观察［Ｊ］．中国中西医结合肾病杂志，　２００９，１０（７）：６０４—６０６．　［１　８］　王一冰，张磊，鹿松，等．来氟米特与环磷酰胺治疗重症儿童　ＩｇＡ肾病的疗效比较［Ｊ］．中国现代医生，２ＯＯ９，４７（１０）：１１—１２．　［１９］Ｃｕｉ　Ｔ　Ｇ，Ｈｏｕ　Ｆ　Ｆ，Ｎｉ　Ｚ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｌｕ—　ｐｕｓ　ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ　ｗｉｔｈ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ａｎｄ　ｓｔｅｒｏｉｄ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｍｕｌｔｉ—　ｃｅｎｔｅｒ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉ１ａ．Ｂ［Ｊ］．Ｚｈｏｎｇｈｕａ　Ｎｅｉ　Ｋｅ　Ｚａ　Ｚｈｉ，　２００５，４４（９）：６７２—６７６．　［２Ｏ］　胡伟新，章海涛，孙海鸥，等．来氟米特维持治疗狼疮性肾炎的　临床疗效［Ｊ］．肾脏病与透析肾移植杂志，２００８，１７（３）：２２４—　２２８．　［２１］Ｔａｍ　Ｌ　Ｓ，Ｌｉ　Ｅ　Ｋ，Ｗｏｎｇ　Ｃ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｓａｆｅｔｙ　ａｎｄ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ｏｆ　ｌｅ—　ｌｆｕｎｏｍｉｄｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｌｕｐｕｓ　ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｏｒ　ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ　ｔｏ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｔｈｅｒａｐｙ：ａｎ　ｏｐｅｎ　ｌａｂｅｌ　ｔｉｒａｌ［Ｊ］．　Ａｎｎ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ，２００６，６５（３）：４１７—４１８．　［２２］　任琪，曾华松．来氟米特治疗狼疮性肾炎疗效和安全性的　Ｍｅｔａ分析［Ｊ］．中国循证儿科杂志，２０１１，１６（２）：１０４—１０９．　［２３］　丛敏，江蓓，胡昭，等．来氟米特治疗原发性难治性肾病　综合征的多中心临床观察［Ｊ］．山东大学学报（医学版），　２００７，４５（３）：２９５—２９８．　［２４］Ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ｊ　Ｗ，Ｍｉｔａｌ　Ｄ，Ｃｈｏｎｇ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ　ｗｉｈｔ　ｌｅｆｌｕｎｏ－　７０　武警医学２０１３年叭月第２４卷孙第１期剑，张Ｍｅｄ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　ＰＡＰＦ，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．０１，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１３　浩，刘纪实，等．来氟米特与霉酚酸酯治疗表现为　肾病综合征的过敏紫癜性肾炎的疗效比较［Ｊ］．中围中西医结　［２５］　合肾病杂志，２００８，９（８）：６９１—６９３．　付宇，王　丹，石鹏．来氟米来氟米特与环磷酰胺治疗　ＨＳＰＮ效果比较特治疗糖尿病。肾病大量蛋白尿２０例临床分析　［２６］　［２７］　～一一～一一一一一一一一一　一ｌ～三　ｃ　一　～　一一～虿　一　　一　～胡一甜～　Ⅵ　一～　一耐～一　Ⅲｍ　Ⅷ　Ａ＿．　～一一～一一～一一一一一一　［Ｊ］．临床内科杂志，２００７，２４（７）：４７０—４７１．　Ｚｈａｎｇ　ＷＸ，Ｚｈｏｕ　Ｗ，Ｚｈａｎｇ　ＺＱ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ　ｌｕｎｇ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｆｔｅｒ　ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ａｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｒｅｐｏｓｅｄ　ｃａｓｅｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｌ　Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌ　Ｄｉａｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１　１，２６　（４）：１４１６—１４２０．　（２０１２一ｏ８—２Ｄ收稿２０１２一１０一，，修同）　（责任编辑梁秋野）　超声心动图对右心室功能评价的新进展　ｍ　～　一　侯海军　，褚晓雯　综述ｌ。　李春伶　审校　【关键词】　右心室；超声；三维超声；组织多普勒；Ｔｅｉ指数；应变率　【中国图书分类号】Ｒ４４５．１　许多研究证实有心室是整个循环系统中重要的一部分，　右心室功能的改变会影响先天性心脏病、肺动脉高压等多种　心肺血管疾病的生存率及预后　Ｊ。因此判断右心室功能不　全的程度对制定治疗方案和解决其他临床问题有重要参考　价值。由于右心室解剖形态不规则，目前临床缺乏一种比较　变化率ＦＡＣ、组织多普勒收缩期速度ｓ、　尖瓣环的运动曲线　ＴＡＰＳＥ、右心室心肌做功指数ＲＩＭＰ）、肺动脉收缩压等。指　南中不但规定常规右心室评价方法，同时也推荐应用一些超　声新技术如：实时　维超声显像、组织多普勒成像、应变率成　像等新技术，新技术的应用使得有心室功能的测定变得更加　准确和方便。现对最近超声新技术在右心室方面应用做一　系统回顾和分析。　１　实时三维超声心动图技术（ｒｅａｌ—ｔｉｍｅ　ｔｈｒｅｅ　ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ－　ａＩ　ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ，ＲＴ一３ＤＥ）　三维超声经历了静态和动态三维超声到实时三维的发　理想的方法来评价右心室功能，因此选择更敏感、特异的技　术指标来量化右心室功能正是目前国内外研究的热点　Ｊ。　目前，临床应用于右心功能检测的方法有很多种，临床　比较常用的有放射性核素检查、对比右心室造影、右心室导　管检查、磁共振成像（ＭＲ）、超声心动图检查等。其中超声心　动图检查以其便捷、经济、无创且可重复性的特点，成为有心　室功能检测的最常用的方法。以往超声心动图评价右心室　功能多利用二维模式测量右心室射血分数、Ｍ型曲线测量　尖瓣环的运动速度和幅度，以及通过三尖瓣、肺动脉瓣血流　展阶段，三维技术日益成熟，临床应用更为方便、快捷。它可　以实时、全面地、多角度观察心脏立体解剖结构以及比邻关　系，还可以快速地进行心脏容量、心脏质量及瓣膜反流方面　的定量分析，特别是在容积测量上不再依赖于形状假定，且　成像速度快，重复性好，对于形态不规则的右心室方面的测　多普勒频谱测定各种相关参数等，但上述参数均受到年龄、　心率、呼吸、心室充盈状态以及右心室特殊的解剖结构等因　素影响，临床应用缺乏统一标准。基于此美国超声心动协会　在２０１０年颁布了超声心动评价右心室功能指南　Ｊ，进一步　强调了右心室功能评价的临床意义，同时又明确了右心室功　量有自己的优势　。Ｔａｍｂｏｒｉｎｉ等　研究提示对于右心室容　量和功能的评价方面，多平面经食管三维超声心动图与心室　造影测值高度相关，且二者间差异无显著性，表明经食管ｉ　维超声心动图在右心室容量和功能评价方面具有与右心室　造影相似的准确性，因而为定量分析右心室功能相对无创、　实用的新方法。Ｆｕｊｉｍｏｔｏ等　运用三维超声对右心室评定进　行了实验性的研究，三维超声测量右心室舒张末期容量、收　能评价具体参数和标准，比如测量应包括右心室和右房大　小、右心室的收缩功能（至少有下面一项指标如右心室面积　基金项目：武警总医院科研课题（武警总部级：ＷＥ２０１００４８）　作者简介：侯海军，博士，副主任医师，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈａ￣ｕｎ２００８ｃｎ＠１６３．　ｅｏｍ　缩末期容量、右心室射血分数和核磁成像技术测量的相关参　作者单位：１．１０００３９北京，武警总医院超声科；２．１０００７３北京，首　都医科大学教学医院北京电力医院心内科　数均有很好的相关性，而且可重复性好。国内舒先红等研　究　以右心室导管为标准，用ＲＴ一３ＤＥ测量肺动脉高压患