角膜新生血管药物治疗的研究进展

角膜新生血管药物治疗的研究进展

角膜新生血管的治療手段多样，但临床效果均不甚理想，本文综述了不同作用机制药物治疗角膜新生血管的研究进展。

标签：角膜新生血管；药物治疗；研究进展

角膜缘具有丰富的血管网， 在感染、外伤、免疫反应等病理情况下，毛细血管由角膜缘处向角膜内生长。一般认为， 毛细血管进入角膜周边部1～2mm以上即为病理性新生血管，或称为角膜新生血管（CNV）。CNV破坏角膜正常微环境， 使眼前节相关免疫赦免偏离消失，是目前难治性角膜疾病及角膜移植晚期最棘手的难题，也是角膜移植排斥反应的高危因素，且新生血管结构较脆弱，易渗透， 常因出血渗出及继发纤维化等导致失明。目前CNV的发病机制主要有以下几种学说[1]：①缺氧学说；②炎症学说；③白细胞介导学说；④角膜新生血管抑制因子的破坏；⑤角膜新生血管生成因子的产生；⑥消除角膜水肿的机械屏障破坏；⑦细胞外基质的作用；⑧细胞因子平衡学说。研究阻止CNV形成的药物， 对临床工作有着深远的意义，本文拟对角膜新生血管药物治疗的研究进展做一综述。

1 阻断血管生成因子受体的抑制剂

1.1奥曲肽 奥曲肽能与生长因子结合而诱导其受体自身磷酸化而失活。研究发现皮下注射10mg奥曲肽可明显抑制碱烧伤后引起的大鼠CNV。

1.2催乳素片段 研究发现16KD的催乳素片段可明显抑制bFGF诱导的大鼠角膜新生血管，其作用可能是通过作用于其受体及作用于有丝分裂原活化的蛋白激酶，尤其是抑制GTP（谷丙转氨酶）活化蛋白实现的，抗16KD催乳素特异性抗体可消除催乳素抑制角膜新生血管的作用。用催乳素的单抗或多抗作用于大鼠角膜，可不同程度地诱导角膜新生血管形成，这也说明催乳素家族成员在调节角膜血管化，维持其透明性方面有重要作用。

1.3氨氯吡脒 氨氯吡脒是一种尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物的抑制剂。杨新怀等[2]发现实验组兔每天腹膜下注射氨氯吡脒30mg，5d后发现实验组较对照组CNV减少69.32%（P＜0.01），提示氨氯吡脒可显著抑制bFGF诱导的CNV。

2 针对血管生成因子表达的抑制剂

2.1抗体 单克隆抗体特异性中和血管生成因子，使其失活，从而抑制CNV。如使用化合物Vitaxin抗整合素avβ3方法进行的临床试验研究。抗bFGF、抗VEGF和抗白细胞介素一8（IL一8）等血管生成因子抗体的实验使用。VEGF是目前公认的功能最强的新生血管形成促进因子，众多研究和临床试验证明了贝伐单抗（Bevacizumab）、雷珠单抗（Lucentis）等在治疗眼底疾病上的疗效和安全性。哌加他尼（Macugen） 安全性相对较高，可考虑将其作为抗VEGF维持阶段治

疗，但目前尚无其用于角膜新生血管治疗的文献报道[3]。

2.2安体舒通 安体舒通可抑制血管生成有引起妇女闭经的副作用。实验证实，口服安体舒通抑制了兔角膜新生血管化。它通过直接抑制bFGF和VEGF而发挥作用，并不是通过抗雄性征效果抑制血管生成。

2.3苏拉明 苏拉明对血管生成因子没有直接的抑制作用，主要通过抑制与肝素结合的生长因子而发挥作用。实验证明它具有抑制烧灼鼠角膜诱导的血管生成。

2.4 Tecogalan钠 能预防bFGF与它的受体结合，这样抑制血管细胞的移行和增殖。局部滴Tecogalan钠能抑制bFGF诱导的CNV。

2.5 Linomide 角膜新生血管模型发现，Linomide通过特异性抑制VEGF而阻止新生血管生成。

2.6姜黄素 成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）通过刺激AP-1的DNA结合部位，引起胶原酶B表达增加而引起角膜新生血管，姜黄素可通过抑制这一过程来抑制FGF-2引起的角膜新生血管。

2.7硫酸肝素（suleparoide） 其作用与联合应用肝素和激素相似，但无激素引起的副作用。硫酸肝素可能通过抑制生长因子与其受体的结合而抑制角膜新生血管的形成。

2.8血管抑素（angiostation） 研究发现，angiostatin通过与细胞表面ATP酶的a/β亚单位结合来下调内皮细胞的增殖和迁移，从而发挥抗新生血管的生成作用。Murata等将angiostatin用于抑制bFGF诱导的CNV，局部滴加含有angiostatin的滴眼液显著地抑制了CNV，其机制可能是减少了纤溶酶（PA）的活性。

2.9抗生素 研究证实多西环素对大鼠角膜新生血管具有治疗作用。腹腔注射米诺环素可显著抑制大鼠碱烧伤诱导新生血管的生成，可能是由于降低血管生成因子、炎症因子和MMPs水平，加速了角膜上皮缺损恢复的缘故。钟彦彦等[4]研究显示：雷帕霉素能抑制大鼠角膜新生血管生长，可能通过减低VEGF的表达分泌及抑制炎性细胞的分化浸润从而部分抑制角膜新生血管的增生。

3 抑制活化信号在细胞内传导的药物

3.1依地福新（edelfosine） 在bFGF诱导的角膜新生血管模型中，依地福新明显抑制了角膜新生血管的形成，可能是直接作用于内皮细胞本身。

3.2氨甲蝶呤（methotrexate） 可能通过抑制巨噬细胞的移行和内皮细胞的增殖而实现的。

3.3 1，25（OH）2D3 一定浓度的1，25（OH）2D3对体外培养的人角膜上

皮细胞产生的IL-1a，IL-1β，IL-8都有明显的抑制作用，可能通过抑制细胞因子的产生来抑制Langerhans细胞移行和角膜新生血管形成。

4 抑制内皮细胞和细胞外基质的相互作用的抑制剂

4.1沙利度胺（反应停） 研究发现反应停通过2个途径抑制整合素avβ3和avβ5从而抑制CNV的生长。用bFGF和EM12诱导家兔CNV，发现沙利度胺及其衍生物supidimide和EM12均能抑制CNV生长。4.2 IL-I受体拮抗剂（IL-lra） 研究表明，实验诱发的炎性CNV模型中的白细胞浸润与细胞间粘附分子-1（I-CAM1）表达密切相关，IL-la多克隆抗体能有效地抑制VEGF和bFGF介导的CNV；局部应用IL-lra能抑制角膜移植后的炎性反应和新生血管化，原因可能与抑制郎罕细胞活性和抑制免疫致敏活性有关。

4.3白细胞介素4（IL-4） 研究发现，局部使用IL-4能防止血管从角膜缘向层间植入的bFGF 药丸生长。

4.4凝血酶敏感蛋白（TSP-1和TSP-2） 在TSP不同基因编码的5个家族成员中，研究发现TSP-1和TSP-2能有效抑制bFGF缓释片诱导CNV，而其它无此作用。

4.5基质金属蛋白酶抑制剂（IMMP）和金属蛋白酶抑制剂（TIMP） 二者在小鼠角膜新生血管模型中的表达，于硝酸银灼烧前后IMMP和TIMP的免疫反应增加，结果提示，在硝酸银烧灼诱导的CNV 中，IMMP和TIMP都被上调，因而在角膜外伤、炎症和CNV形成过程中，二者都参与了细胞外基质的重建。

4.6 CNV抑制因子[5] 内皮抑素（Endostati）特异性抑制内皮细胞，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成。生长抑素（Somatostatin）抑制细胞迁移，抑制多种促血管形成因子的生成、释放，不仅能抑制VEGF的基础分泌，还能抑制EGF、bFGF等刺激的VEGF分泌。ringlel-5蛋白可特異地抑制处于增殖状态的血管内皮细胞并诱导其凋亡，来发挥强大的抑制新生血管的作用。

5 基因抑制药物

在尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）诱导的角膜新生血管模型中使用抗u-PA受体的反义寡核苷酸成功地抑制了角膜新生血管。其机制是反义寡核苷酸靶向u-PA受体转录，阻止了u-PA受体的表达，使u-PA失去与内皮细胞表面u-PA受体的结合，依次不能活化细胞内酪氨酸激酶和蛋白激酶C的信号传递，从而抑制了内皮细胞增殖和新生血管化。

6 免疫调节剂

6.1环孢霉素A （CsA） 因其具有抑制T淋巴细胞的作用而广泛应用于器官移植和自身免疫性疾病。研究表明CsA能显著抑制异种移植和化学烧伤后的血管生长及延长植片的存活时间。

6.2糖皮质激素和非甾体类抗炎药 前者通过抑制抗炎症效应达到治疗目的，新型糖皮质激素如乙酸阿奈可他（Anecortave acetate）通过抑制内皮细胞产生促MMPs，减少明胶酶A和B表达，抑制VEGF导致内皮细胞增生和小管形成等来发挥抑制作用。尚需更多的研究来证明该药物的安全性和有效性，才有望应用于临床。后者通过抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）活性抑制内皮细胞增生等达到抗血管生成的作用。

7 展望

治疗CNV的方法还包括冷冻、手术、激光光凝术、光动力疗法等。但各种方法治疗效果均不甚理想，药物治疗仍是重要手段。理想的治疗不仅是以血管生成因子为靶向控制角膜新生血管，而且还应试图恢复角膜血管豁免机制。随着研究的不断深入，相信会有更多更好的治疗药物应用于临床。

参考文献：

[1]刘祖国.眼表疾病学[M].北京：人民卫生出版社，2003：171-179.

[2]杨新怀，丁正平，麦才铿.氯毗脒抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的角膜新生血管[J].眼科研究，1999；17（3）：165.

[3]游玉霞，梁庆丰，马科.角膜新生血管的药物治疗[J].国际眼科纵览，2014，38（2）：110.

[4]钟彦彦，张海峰，陆晓和.雷帕霉素滴眼剂抑制大鼠角膜血管新生：血管内皮生长因子及炎症因子的作用[J].中国组织T程研究与临床康复，2010，14（2）：2709-2713.

[5]李灵，席兴华.角膜新生血管的药物治疗进展[J].国际眼科杂志，2008，8（4）：808.