2周CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究

广　西　医　科学　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＧＵＡＮＧＸ　ＭＥＤ　ＣＡＬ　ＵＮ　Ｉ　Ｉ　ＩＶＥＲＳＩＴＹ　２００８　Ｏｃｔ；２５（５）Ｉ　ＩＥ　Ｙ　・７２５・　２周ＣＨＯＰ方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究　万军　玉林５３７０００）　（广西医科大学第六附属医院血液内科摘要　目的：观察２周ＣＨＯＰ方案治疗非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）的临床疗效及不良反应。方法：将６５例初治的按ＩＰＩ评分标准　属高中度／高度危险性的ＮＨＬ患者随机分为２周组（１４　ｄ为一疗程，３３例）及３周组（２１　ｄ为一疗程，３２例），均采用ＣＨＯＰ方　案治疗，环磷酰胺（ＣＴＸ）７５０　ｍｇ／ｍ　，阿霉素（ＡＤＭ）５０　ｍｇ／ｍ　，长春新碱（ＶＣＲ）１．４　ｍｇ／ｍ。，均为第１天应用，泼尼松（ＰＤＮ）　６０　ｍｇ／（ｍ　．ｄ），第１～５天应用，２周组从化疗第４天起给予Ｇ－ＣＳＦ防治白细胞下降。结果：２周组及３周组的完全缓解率分　别为６９．７　及３７．５　，２年无病生存率分别为４０．６　及１６．１　；两组患者的不良反应无明显差异（Ｐ＞０．０５），均可耐受。结　论：与传统的３周ＣＨＯＰ方案相比，２周ＣＨＯＰ方案可望提高中高危ＮＨＬ的治疗效果，且不良反应并不增加。　关键词　非霍奇金淋巴瘤；ＣＨＯＰ；剂量强度　中图分类号：Ｒ７３３．４　文献标志码：Ａ　文章编号：１００５—９３０Ｘ（２００８）０５—０７２５—０３　化学治疗是侵袭性非霍奇金淋巴瘤（ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ’Ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＮＨＬ）治疗的重要手段之一，近３Ｏ余年来一直以　ＣＨＯＰ方案（２１　ｄ为一疗程）为“金标准”方案，长期无病生存　率（ｄｉｓｅｎｓｅ－ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ）约为３Ｏ　～３５　，可见仍有高　达７Ｏ％的病人不能治愈，而且对于中高危ＮＨＬ，标准的　ＣＨＯＰ方案治疗效果不够理想。近年来进行了缩短化疗周　期（由２１　ｄ缩短为１４　ｄ），从而提高化疗剂量强度治疗ＮＨＬ　的探讨，取得了较好的疗效。我院于２００１年１月至２００５年　１２月采用２周ｃＨ０Ｐ方案和３周ｃＨ０Ｐ方案治疗中高危　ＮＨＬ６５例，比较两种方案的疗效与不良反应，现报告如下。　用Ｇ－ＣＳＦ刺激骨髓造血，直至血象恢复正常再开始下一疗程　化疗。　表１两组ｆ临床资料比较［　（　）］　１资料与方法　１．１一般资料：６５例患者均属初治病例，无放化疗病史；均　经病理组织学及免疫分型确诊；按淋巴瘤的国际预后指标　（ＩＰＩ）ｌｌ　评分属高中危／高危。随机分为２周组（１４　ｄ为一疗　程，３３例，其中Ｂ细胞性ＮＨＬ２９例，Ｔ细胞性ＮＨＬ３例）及３　周组（２１　ｄ为一疗程，３２例，其中Ｂ细胞性ＮＨＬ３１例，Ｔ细　胞性ＮＨＬ１例）。两组患者的年龄、性别、乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）　水平、分期和ＩＰＩ评分等所占的比例相似，具有可比性，见表　１。　１．２治疗方法：所有患者均采用ｃＨ０Ｐ方案治疗：环磷酰胺　（ＣＴＸ）７５０　ｍｇ／ｍ。，阿霉素（ＡＤＭ）５０　ｍｇ／ｍ　，长春新碱　（ＶＣＲ）１．４　ｍｇ／ｍ。，均为第１天应用，泼尼松（ＰＤＮ）６０　ａｇ／（ｍ　・ｄ），ｒ　第１～５天应用。２周组每１４　ｄ为１疗程，３周组每２１　ｄ为１　疗程，一般用６疗程，至少在完全缓解后巩固２个疗程；２周　组从化疗第４天起给予粒细胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）１５０　，ｕｇ／ｄ皮下注射防治白细胞下降，至中性粒细胞绝对值　（ＡＮＣ）过最低值后回升≥２．５×１０　／Ｌ停药；３周组一般不用　１．３疗效及不良反应评价标准：按国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）实　体瘤疗效评价标准，疗效分为完全缓解（ＣＲ），部分缓解　（ＰＲ），稳定（ＳＤ）和进展（ＰＤ），ＣＲ和ＰＲ归为有效（ＲＲ）。不　Ｇ－ＣＳＦ，但如下一疗程前２～３　ｄ血象仍不能恢复正常，可加　良反应按ＷＨＯ抗癌药物毒副作用标准评定。生存期从治　收稿日期：２００８—０３—２５　疗日起到死亡或末次随诊日，无病生存期从完全缓解日算起　・　７２６　・　至复发或末次无复发随诊日。　１．４统计学方法：采用ＳＰＳＳ１１．０统计软件包进行统计分　析，疗效和不良反应比较采用Ｘ　检验。　２　结　果　２．１两组缓解率比较，见表２。　表２两组缓解率比较［”（　）］　４例Ｔ细胞淋巴瘤经化疗２～４个疗程后均未获缓解，按　ＵＩＣＣ标准疗效评为进展。　２．２不良反应：２周组和３周组分别用了１４６个疗程和１２６　个疗程，化疗的不良反应主要为骨髓抑制、感染、肝脏毒性、　心脏毒性和神经毒性。在Ｇ－ＣＳＦ支持下，２周组和３周组的　骨髓抑制及感染发生率相近，Ⅲ、Ⅳ级粒细胞减少在２周组　为２４．７　，在３周组为２０．６　，感染率在２周组和３周组分　别为１０．９％和１１．１　，两组比较差异均无统计学意义（Ｐ＞　ｏ．０５）。血小板减少２周组（３７．７　）高于３周组（３１．０％），但　差异亦无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。肝脏毒性主要表现为转　氨酶升高，心脏毒性主要表现为窦性心动过速、轻度心功能　不全症状，神经毒性主要表现为手指末端麻木，两组发生率　无明显差异，且经过保肝、保心、对症治疗后肝脏毒性、心脏　毒性均可逆，手指末端麻木症状较难消除。此外，在充分止　吐、水化、碱化治疗均较少出现严重恶心呕吐症状，无一例出　现出血性膀胱炎。　２．３生存状况：从入院确诊时开始随访，所有病例随访时间　≥２６个月，２年生存率２周组和３周组分别为６６．７　（２２／３３）　和４３．８　（１４／３２），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；２年　ＤＦＳ２周组和３周组分别为４２．４　（１４／３３）和１８．８　（６／３２），　差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。４例Ｔ细胞淋巴瘤均于确　诊后２年内（４～２Ｏ个月）死亡。　３　讨　论　上世纪７ｏ年代中期，由环磷酰胺（ＣＴＸ）、阿霉素　（ＡＤＭ）、长春新碱（ＶＣＲ）和强的松（ＰＤＮ）组成的ＣＨＯＰ方　案被提出用于治疗ＮＨＬ。由于能获得较高的完全缓解（ＣＲ）　率（约为４５　～５５　）和较高的长期无病生存率（约为３Ｏ　～　３５　），ＣＨＯＰ方案很快被接受作为侵袭性ＮＨＬ的一线治疗　方案，随后，为了进一步提高ＮＨＬ尤其是中高度恶性ＮＨＬ　的治疗效果，研究者们尝试了多种化疗方案，并且形成了以　ｍＢＡＣＯＤ为代表的第二代化疗方案，以ＰｒｏＭＡＣＥ—　ＣｙｔａＢＯＭ和ＭＡＣＯＰ　Ｂ为代表的第三代化疗方案，但在随　后的随机试验中发现，第二代、第三代方案与第一代的　ＣＨＯＰ方案相比并无优势，如１９９３年，Ｆｉｓｈｅｒ等［２　对８９９例　广西医科大学学报２００８　Ｏｃｔ；２５（５）　中危和高危侵袭性ＮＨＬ患者进行的Ⅲ期临床试验表明，　ＣＨＯＰ、ｍＢＡＣＯＤ、ＰｒｏＭＡＣＥ－ＣｙｔａＢＯＭ和ＭＡＣＯＰ—Ｂ治疗　的患者ＣＲ、ＰＲ、３年ＤＦＳ和３年总体生存率（ＯＳ）均无显著　差异，并且与ＣＨＯＰ方案相比，其他方案的治疗相关病死率　却更高。　第二代、第三代化疗方案与ＣＨＯＰ方案相比，其主要区　别是包含了多种化疗药物（多为６～８种），却牺牲了阿霉素　和环磷酰胺的剂量强度。化疗药物剂量强度是影响ＮＨＬ化　疗效果的一个关键因素，提高单次化疗药物剂量或缩短用药　间歇均能提高剂量强度。但通过提高单次化疗药物剂量尽　管能提高ＣＲ率，骨髓毒性却明显加重，且生存率较标准　ＣＨＯＰ方案或２周ｃＨＯＰ方案并无改善　］。１９９７年，Ｎｏｒ—　ｔｏｎ—Ｓｉｍｏｎ提出化疗的剂量密度假说　］，认为肿瘤经化疗药　物杀伤体积缩小后，化疗周期间残余瘤细胞将以更高的增殖　率再生长，因而提出缩短化疗间歇期，增加化疗密度减少肿　瘤的再生长，从而提高瘤细胞杀伤率和根除肿瘤的可能性。　基于这种假说，近年进行了在＠ＣＳＦ支持下缩短化疗间歇期　的２周ＣＨＯＰ方案治疗侵袭性淋巴瘤的临床研究。Ｇｒｅｇｏｒｙ　等ｌ７　报告在Ｇ－ＣＳＦ支持下应用２周ＣＨＯＰ方案治疗中危和　高危侵袭性淋巴瘤患者１２０例，随诊中位时间１．７年，ＤＦＳ　为５２　，总生存率（ＯＳ）为７７　。日本的Ｋｅｎｓｅｉ等［８　的临床　研究也证实２周ＣＨＯＰ方案在有效率、无疾病进展生存率　（ＰＦＳ）及ＯＳ等方面均优于３周ＣＨＯＰ方案。基于提升化疗　药物剂量强度及增加化疗密度均能提高肿瘤化疗效果的理　论，本研究探索在Ｇ－ＣＳＦ支持下将常规的３周ＣＨＯＰ方案　缩短化疗间隔为２周ＣＨＯＰ方案治疗中高危侵袭性ＮＨＬ，　经随访观察发现２周组３周组的ＣＲ率分别为６９．７　和　３７．５　，有效率（ＲＲ）２周组和３周组分别为８１．８　和　５６．３　，２年ＤＦＳ２周组和３周组分别为４２．４　和１８．８　，两　组比较差异均有统计学意义（Ｐ＜ｏ．０５）。本研究中４例Ｔ　细胞淋巴瘤经ＣＨＯＰ方案化疗２～４个周期均未获缓解，均　于确诊后２年内死亡，尽管病例少，但仍然显示ＣＨＯＰ方案　对其疗效差，需探索改用其他方案。　ＣＨＯＰ方案化疗的主要不良反应有骨髓抑制、感染、肝　脏毒性、心脏毒性和神经毒性，在Ｇ－ＣＳＦ的强力支持下，２周　组和３周组的骨髓抑制、感染不良反应发生率及严重程度相　似，且均能耐受；在充分水化、碱化、保肝、保心、止吐等支持　治疗下，两组的肝脏毒性、心脏毒性、神经毒性、肾毒性等不　良反应发生率无明显差异，大多均能耐受。　本研究的人选病例均为中高危（按ＩＰＩ属高中危／高危）　侵袭性ＮＨＬ患者，低危及低中危侵袭性ＮＨＬ患者均未人　选，因为此前已有研究显示低危及低中危患者用常规ＣＨＯＰ　方案已可取得较好疗效，且与２周方案相比，其ＣＲ率及２年　ＤＦＳ并无明显差异，因此低危及低中危患者不必应用２周　ＣＨＯＰ方案，以减轻高剂量化疗所带来的毒性和经济负　担　］。朱军　的研究也证实对于预后因素好（ＬＤＨ正常）的　年轻侵袭性淋巴瘤患者，应用２周方案与３周方案比较ＣＲ　率无明显差异（８４．６　比８２．５　，Ｐ＝０．４７７），因此推荐用　万军．２周ＣＨＯＰ方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究　ＣＨＯＥＰ方案（ＣＨＯＰ＋依托泊甙）而不推荐用２周ＣＨＯＰ方　案。　［５３　Ｉｔｏｈ　Ｋ，Ｏｈｔｓｕ　Ｔ，Ｆｕｋｕｄａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｈａｓｅ　ｌＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｂｉｗｅｅｋｌｙ　ＣＨＯＰ　ａｎｄ　ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｅｄ　ＣＨＯＰ２　１　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ　Ｇ－　本研究的结果表明，在Ｇ－ＣＳＦ的支持下，缩短化疗间歇　期的ＣＨＯＰ方案治疗中高危侵袭性ＮＨＬ，较常规ＣＨＯＰ方　案拥有更高的ＣＲ率及２年ＤＦＳ，而不良反应无明显增高，值　得进一步探讨。　ＣＳＦ）ｉｎ　ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊａｐａｎ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｇｒｏｕｐ　Ｓｔｕｄｙ　９５０５［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００２，１３：１　３４７—１　３５５．　参考文献：　［１］邓家栋．邓家栋临床血液学ＶＭ］．上海：上海科学技术出　版社，２００１：１　０５８．　［６］　Ｎｏｒｔｏｎ　Ｌ．Ｅｖｏｌｖｉｎｇ　ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｄｒｕｇ　ｔｈｅｒａ—　ｐｙ　ｏｆ　ｂｒｅｓｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，１９９７，２４（Ｓｕｐｐｌ　１Ｏ）：Ｓ１０—３－￥１０—１０．　［７］　Ｇｒｅｇｏｒｙ　ＳＡ，Ｃａｓｅ　ＩＸ；，Ｂｏｓｓｅｒｍａｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｆｏｕｒ　ｔｅｅｎ－　ｄａｙ　ＣＨＯＰ　ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ　ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔ—　ｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｎｏｎ　Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｓ　［２］Ｆｉｓｈｅｒ　ＲＩ，Ｇａｙｎｏｒ　ＥＲ，Ｄａｈｌｂｅｒｇ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ａ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｒｅｇｉｍｅｎ（ＣＨＯＰ）ｗｉｔｈ　ｔｈｒｅｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｃｈｅｍ—　ｒｔｈｅｒａｐｙ　ｒｅｇｉｍｅｎｓ　ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ　Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓ　ｌｙｍｐｈｏ—　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｐｈａｓｅ　１Ｉ　ｓｔｕｄｙＥＪ］．Ｃｌｉｎ　Ｌｙｍｐｈｏ—　ｍａ，２００３，４：９３　９８．　ｍａ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９９３，３２８：１　００２—１　００６．　［３］　Ｓｈｉｐｐ　ＭＡ，Ｎｅｕｂｅｒｇ　Ｄ，Ｊａｎｉｃｅｋ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ—ｄｏｓｅ　ＣＨＯＰ　ａｓ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏ—　ｓｉｓ　ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｄｏｓｅ－ｆｉｎｄｉｎｇ　ｐｉ～　Ｅ８］Ｔｏｂｉｎａｉ　Ｋ，Ｈｏｔｔａ　Ｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｔｒｉａｌｓ　ｆｏｒ　Ｍａｌｉｇｎａｎｔ　Ｌｙｒｅ—　ｐｈｏｍａ　ｉｎ　ＪａｐａｎＤ］．Ｊｐｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００４，３４（７）：３６９—　３７８．　ｌｏｔ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，１９９５，１３：２　９１６—２　９２３．　Ｅ４］Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ＮＬ，Ｐｅｔｒｏｎｉ　ＧＲ，Ｐａｒｋｅｒ　ＢＡ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａ—　ｔｅｄ　ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ　Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ｂｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ｐｒｅｄｎｉ—　ｓｏｎｅ，ａｎｄ　ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（ＣＨＯＰＥ）ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｐａ—　ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉｆｆｕｓｅ　ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　［９］林桐榆，管忠震，姜文奇，等．标准的和２周一疗程　ＣＨＯＰ方案治疗进展型非霍奇金淋巴瘤的随机对照研　究．癌症，１９９９，１８（６）：６９７—７０１．　［１Ｏ］朱军．２周或３周ＣＨＯＰ加或不加依托泊苷治疗无　不良预后因素（ＬＤＨ正常）年轻侵袭性淋巴瘤ＮＨＬ－Ｂ１　临床试验结果［Ｊ］．循证医学，２００７，７（１）：１５—１７．　Ｇｒｏｕｐ　Ｂ　ｓｔｕｄｉｅｓ　８８５２　ａｎｄ　８８５４［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００１，９２　（２）：２０７—２１７．　广西医科大学学报２００８　Ｏｃｔ；２５（５）　塞克硝唑分散片人体生物等效性研究　颜永芽石全　梁南宁燕　５３００１２）　（广西南宁市第七人民医院摘要　目的：比较塞克硝唑的分散片（试验制剂）与胶囊（参比制剂）的生物等效性。方法：２Ｏ名健康男性志愿受试者采用随机　交叉给药方案，分别单剂量ＶＩ服塞克硝唑分散片及塞克硝唑胶囊１　０００　ｍｇ，采用ＨＰＬＣ法检测血药浓度，计算两者的药物动力　学参数并评价试验制剂的相对生物利用度。结果：试验制剂和参比制剂的主要药物动力学参数如下：ｃ…分别为（２０．５０士　１．７３）ｍｇ／Ｌ和（２０．４０±２．６９）ｍｇ／Ｌ；Ｔ…分别为（１．５３±０．６０）ｈ和（２．００±０．６７）ｈ；ｔ　／２分别为（２２．６６±３．００）ｈ和（２４．５６±　３．７９）ｈ；ＡＵＣ。　分别为（７３６．３６±１ｌ１．５１）ｍｇ・ｈ／Ｌ和（７４１．Ｏ０－＋－９０．７３）ｍｇ・ｈ／Ｌ；ＡＵＣ。。。分别为（７８５．１０４－１２１．３１）ｍｇ・ｈ／　Ｉ　和（７９８．６６±１０５．０４）ｍｇ・ｈ／Ｌ。２种制剂的药代动力学参数相近，以ＡＵＣ。　估算，受试制剂的相对生物利用度为（９９．９４±　１５．２４）　，以ＡＵＣ　估算为（９８．９２±１５．２８）　。结论：两种制剂具有生物等效性。　关键词　塞克硝唑分散片；高效液相色谱；生物等效性　中图分类号：Ｒ９４　文献标志码：Ａ　文章编号：１００５　９３ｏｘ（２００８）０５　０７２７－０３　塞克硝唑是一新型５一硝基咪唑类抗感染药物。塞克硝　唑与其他５一硝基咪唑类药物相似，由被动扩散进入微生物体　内，并还原５位硝基后发挥作用Ⅲ。临床上主要用于治疗厌　氧菌引起的系统或局部感染，对肠内外的阿米巴原虫，阴道　１广西医科大学第一附属医院　收稿日期：２００８—０７—１７　毛滴虫及贾第鞭毛虫有杀灭作用。临床试验表明，塞克硝唑　具有良好的耐受性，它引起的轻微胃肠道不适不影响它的使