天然生物可降解材料在生物医学领域中的应用

维普资讯 http://www.cqvip.com 第２６卷第１期　苏州　大　学学报（工科版】　垒：　一＝＝：　：：　』　塞墅　文章编号：１６７３—０４７Ｘ（２００６）叭一００６９—０５　天然生物可降解材料在生物医学领域中的应用　顾伟，刘雷艮，左保齐　（苏州大学材料工程学院，江苏，苏州２１５０２１）　摘要：天然生物可降解材料具有优良的生物相容性，良好的生物力学功能、物理化学性能、生物性　能，且原料来源广泛，目前在生物医学领域得到了广泛应用。本文就应用最广的丝素、胶原和壳聚　糖与甲壳质等几种主要的可生物降解材料在医学上的用途作一综述。　关键词：降解；生物材料；应用　中图分类号：ＣＴ７Ｑ３１７　文献标识码：Ａ　生物可降解材料是指在一定条件和适当自然条件下能够被微生物或其分泌物在酶或化学分解作用下发　生降解的材料。而生物可降解材料在医学领域的应用原理则是在机体生理条件下，通过水解、酶解，从大分　子物质降解成对机体无损害的小分子物质，或者小分子物质在生物体内自行降解，最后通过机体的新陈代谢　完全吸收和排泄，对机体不产生毒副作用。天然生物可降解材料具有细胞信号识别，促进细胞的粘附、增殖　和分化，具有良好的生物相容性及良好的生物降解性等优点，显示出人工合成材料无可比拟的优势。这类材　料的生物相容性非常良好，可加工成医学制品，广泛应用于医疗及医学研究中。本文就几种常用的天然生物　降解材料在医学上的研究应用作一阐述。　１　丝素（Ｓｉｌｋ　ｆｉｂｒｏｉｎ）　丝素是一种源于蚕丝的天然高分子材料。丝素蛋白占蚕丝重量的７０％～８０％，它是人们利用的实质材　料。丝素蛋白由１８种氨基酸所组成，它具有良好的生物亲和性，对机体无毒性，无致敏和刺激作用ｌ‘。　，丝　素蛋白是可部分生物降解的，其降解产物本身不仅对组织无毒副作用，还对如皮肤、牙周组织等有营养与修　复的作用。一般认为，在体内丝会被缓慢吸收，吸收速率受种植地点、力学环境以及其他多种因素的影响，而　且还可以通过制作不同结构形态的丝蛋白材料来调节其降解速率［３　Ｊ。正是由于丝蛋白具有上述性质，在生　物医用领域得到了日益广泛的应用。　在丝素蛋白特性研究中，其良好的成膜性是最受人们关注的热点之一，与传统应用较多的天然高分子材　料——胶原与壳聚糖等相比，丝素蛋白膜成膜性更好，可以保持极高的透明性，在高湿状态下的柔韧性与形　态保持性能也较为突出¨４　Ｊ。吴徵宇等＿５５用丝素膜制成“人造皮肤”创面保护膜和新鲜猪皮分别在兔身上做　＿对比试验，结果显示丝素膜的各项性能均优于猪皮，具有良好的透湿性和与创面的粘附性，促进了创面愈合。　张幼珠等　６研制的丝素药物创面保护膜，具有良好的柔韧性、透水性、透气性、与创面的粘附性以及与人体　的生物相容性，可将药物从膜中先快后慢地释放出来，具有抑菌杀菌作用和保护创面的作用。　由于纯丝素膜性脆、不耐压、柔韧性差、易溶于水，因此许多学者用高分子材料与丝素混合制成共混膜，　从而改善了丝素膜的吸水性和机械性能。已报道的有聚乙烯醇一丝素蛋白膜ｌ＿７　Ｊ、丝素蛋白一ＰＶＰ（聚乙烯吡　咯烷酮）共混膜＿８，８＿以及丝素蛋白一褐藻糖胶　、丝素蛋白一聚丙烯酰胺【１０ｊ、壳聚糖一丝素蛋白膜【ｌ１　］等　共混膜。这些高吸水的天然高分子共混膜是制作人工皮肤的优良材料，调节共混膜体系中组分的比例，可以　得到在不同条件下所需要的膜。　＊收稿日期：２００５—０ｌ一２４　作者简介：顾伟（１９７６一），男，硕士研究生。主要研究方向为丝蛋白生物材料。　维普资讯 http://www.cqvip.com ７０　苏州大学学报（工科版）　第１期　有机磷类农药可通过抑制人体中的乙酰胆碱酯酶的水解而侵害人体。用丝素蛋白溶液为材料合成生物　酶防护剂后，可直接和有毒物质（有机磷酯）发生反应储合成稳定的磷酰化胆碱酯酶而阻断毒剂对人体的侵　害。杨旭红等［１３　Ｊ以乙酰胆碱酯酶为材料，以丝素蛋白溶液为载体制得防护剂，并测定了经防护剂保护后酶　的活性，经过９个月后，丝素蛋白溶液保存的乙酰胆碱酯酶仍然具有活性，而以蒸馏水为防护剂载体的乙酰　胆碱酯酶则完全丧失活性。这表明以丝素蛋白溶液作为生物酶防护剂是可行的，它具有较好的防毒效果，可　使酶具有较长的保存寿命。　丝素蛋白非结晶区有许多碱性氨基酸，对细胞有一定程度的吸附作用，能吸引细胞附着在其上面。Ｍｉ．　ｎＯｕｒａ等学者Ｌ１　Ｊ研究了株化纤维芽细胞Ｌ一９２９在丝素膜上的接附和增殖情况，证实了丝素蛋白用作哺　乳动物细胞培养基质的可行性。甲斐丰健等［１６ｊ学者进行了人体肝细胞在丝素膜上的活体培养。在丝素膜　上播种肝细胞２４小时后，用位相差显微镜可观察到细胞沿基质表面和内部的网状结构作多重结构的接附。　谷苯转氨酶和谷丙转氨酶化验结果显示，接种ｌ～７天间，丝素膜上附着的肝细胞的谷苯转氨酶和谷丙转氨　酶活性值几乎没有变化。丝素膜上培养的肝细胞的氨处理能和肝细胞蛋白分泌能也不低于目前最好肝细胞　培养基胶原。因此，如果用添加交联剂等方法控制细胞的接附和增殖性，丝素膜可被用作人体细胞的培养基　质。　丝素蛋白的生物亲和性较好，闵思佳等　’Ｊ进行了丝素蛋白用于药物载体方面的研究。先获得多孑Ｌ性丝　素水凝胶，分别用其包埋阳离子型药物水晶紫、阴离子型药物锤虫蓝和非离子型药物丝裂霉素Ｃ，然后在不　同ＰＨ缓冲液中测定水凝胶的药物透过行为和药物释放行为，以及水凝胶的溶解性和酶分解性。结果表明　其凝胶具有一定药物透过性，在释放药物时，具有一定程度的ＰＨ响应性，在作为药物缓释载体时具有一定　的酶分解性。　由于蚕丝的强度和弹性系数与生物体的肌腱有近似的数值，又具有良好的生物亲和性，因此，有学者开　展了人工肌腱与韧带方面的研究　。在丝素蛋白中导入带电化合物后，可加速其与钙、磷酸基团的凝集，进　一步将带有负电荷的羧基、磷酸基导入丝素蛋白材料，可使其达到改性要求，改性以后的丝素蛋白可与生物　骨基质中主要无机成分羟磷灰石结晶中的基团紧密凝聚，其钙的凝集量比未处理的丝素蛋白有大幅度的增　加，特别是导入磷酸基的丝素蛋白中，钙的凝聚量比未处理的丝素蛋白高过１０倍以上，可望用于开发人工肌　腱与人工韧带。Ｇｒｅｇｏｒｙ等【１９　Ｊ直接将蚕丝纤维用于人工十字韧带（ＡＣＬ）的制作，将３０根单纤维丝组成一　股，每６股成一束，再这样３束成一股，６股成一束，然后直接用作ＡＣＬ基质。经ＳＥＭ、ＤＮＡ定量以及胶原　含量等测试后的结果显示，这样做成的支架能支持成人ＢＭＳＣｓ细胞的生长和扩散以及分化。　吴海涛等【２０　Ｊ采用蚕丝与软骨细胞进行复合培养，探索了蚕丝作为软骨细胞体外培养支架的可行性，发　现蚕丝对软骨细胞具有良好的吸附作用，并能维持软骨细胞正常形态和功能，是适合软骨细胞立体培养的良　好天然支架。左保齐等　１Ｊ以丝素蛋白具有良好的生物相容性的前提为基础，研究再生丝素纤维的结构与其　生物降解性的关系，为再生丝素蛋白纤维用作组织工程支架材料提供了依据。　目前，人们对丝素蛋白的研究和利用还非常有限，在组织工程方面，把丝素蛋白作为支架材料的研究才　刚刚起步，其稳定性还有待进一步研究；在医学方面，用丝素蛋白制作人工器官和人工组织也只是初级阶段。　丝素膜在皮肤、口腔及眼睛等部位的生物相容性良好，抗原性不明显，但要将丝素膜应用于与血液直接接触　的器官如人工血管的建造上，其血液相容性则必须加以详细的研究。此外，目前对于丝素膜的降解主要是研　究考察了其分子结构与膜结构孤立于生物体外，在酸碱酶作用下的降解，少量亦涉及到其分子结构与消化吸　收的关系，对其在体内非消化器官中的体液接触下的降解及药物负载与缓释机制则尚不清楚，从而影响了其　在人工血管、非口服的药物载体等方面的开发应用。因此在丝素蛋白质应用开发方面的研究还任重道远。　２胶原（ｃｏｌｌａｇｅｎ）　胶原是天然蛋白质的一种，广泛存在于动物的皮肤、骨、软骨、牙齿、肌脾韧带和血管中，是结缔组织极重　要的结构蛋白质，起着支撑器官、保护肌体的功能。胶原一般是白色透明、无分支的原纤维，它的周围是由多　糖和其他蛋白质构成的基质。胶原具有重要的生物学性质——力学性能高、促进细胞生长、止血、生物相容　性和生物降解性。胶原蛋白家族包括１９种胶原蛋白及１０种以上胶原样蛋白ｌ２引。　胶原现已被广泛应用于作为传送培养好的皮肤细胞和药物的载体，以进行皮肤替代和烧伤治疗。王旭　维普资讯 http://www.cqvip.com 第２６卷　顾伟，刘雷艮，左保齐：天然生物可降解材料在生物医学领域中的应用　７ｌ　等［２３］从异体真皮组织中提取胶原溶液制备成固体胶原膜，在其两面分别种植表皮细胞和成纤维细胞，培养　后移植于烧伤患者的创面，收到了较好的效果。Ｋｏｉｄｅ等人【２４ｊ通过将胶原纤维和明胶复合，得到改性海绵用　作人造皮肤，并利用重度脱水交联，从物理和新陈代谢两个方面来稳定胶原海绵。然而利用胶原培养的皮肤　替代物，也存在着明显的缺点，与自身皮肤移植相比，利用胶原培养的皮肤替代物在体外缺乏有效的屏障功　能，在移植后会延迟皮肤的角化作用。为克服这些缺点，现已经采用了通过将胶原与其他天然高分子，如粘　多糖、纤维蛋白和辅酶Ｒ等相互复合来改性胶原材料。Ｂｏｙｃｅ等人　５ｊ报导，通过胶原和粘多糖制备的真皮　替代物非常适合培养人上皮角膜细胞。Ｓｕｚｕｋｉ等人ｌ２　ｊ设计了一种多孔双层人造皮肤，外层为有机硅层，内　层为胶原海绵，此人造皮肤用于因外物引起的创伤口处的皮肤移植，在术后相当长的时期，都具有非常好的　疗效。　胶原蛋白分子肽链上具有多种反应基团，如羟基、羧基和氨基等，易于吸收和结合多种酶和细胞，实现固　定化，它具有与酶和细胞亲合性好、适应性强的特点。另外胶原是一种成膜性好的物质，并具有生物相容性，　在体内可被逐步吸收，因此，胶原蛋白固定化酶特别适合于人工应用材料ｌ２　。　胶原不仅能够诱导血小板附着，产生释放反应，而且能够激活血液的凝固因子，粘接在渗血的伤口上，对　已经损伤的血管起填塞作用，从而达到止血的目的。临床应用表明，与藻酸钙、藻酸海绵、凝血增强纤维泡　沫、增凝明胶海绵及氧化纤维素等常用的止血剂相比，胶原的止血率高，副作用小，是一种理想的止血材料。　利用胶原研制胶原止血海绵，国外一直十分活跃，国内目前尚处于起步阶段，但发展还是很迅速的。　胶原凝胶作为人工皮肤的替代物，已经表明它在组织工程中具有重要的用途，并因此推动了组织工程的　发展，如血管、韧带和器官移植的组织工程化等研究。胶原蛋白在软骨组织工程中的应用较广泛。研究证　实，采用胶原支架作为模板能够支持软骨细胞的生长及合成基质，生产出大体上在组织学和生物特征方面，　都与犬半月板相似的软骨［２８］。胶原也经常用于制成类器官的模型系统，如Ｂｅｌｌ和Ｓａｉａｇ等ｌ２９＿研制成的牛皮　癣的皮肤模型。通过这个模型，使研究者发现牛皮癣形成的生物学机理，就是类真皮胶原品格里的牛皮癣纤　维细胞通过过度增生，把正常黑色素细胞放到真皮上从而形成分化的表皮。目前已有报导，胶原可以作为移　植载体用于骨介入蛋白——骨形态基因蛋白２（ｒｈＲＭＰ２）的载运ｌ３　。另外胶原本身由于具有骨介入活性而　用作骨替代物［３１］。胶原与其他一些高分子材料或化合物复合，还可以应用于治疗整形外科的缺陷　引。　近年，在胶原蛋白领域的研究十分活跃，进展很快，并且胶原作为一种新的生物材料已应用于临床。但　是，胶原蛋白某些领域的研究还处于初期阶段，一些类型胶原蛋白的生物学作用还不清楚，与胶原代谢有关　的人体管道病变（如胆道狭窄、扩张等）的研究刚刚起步，特别是在与胶原代谢有关的人类疾病的治疗方面，　尚未取得较大的进展。胶原同时存在某些缺点，诸如难以规模制备，机械强度较差，对感染部位的疗效不显　著等［３３］。此外，近年来由于疯牛病的影响，也使得胶原作为生物降解材料的使用受到一定的影响。　３壳聚糖与甲壳质（Ｃｈｉｔｏｓａｎ／Ｃｈｉｔｉｎ）　甲壳质是对虾、蟹、昆虫的外壳及菌类、藻类的细胞壁提炼加工而成的一种天然生物高聚物。壳聚糖是　甲壳质经浓碱处理脱去乙酰基的产物，又称可溶性甲壳质。在自然界中，甲壳质的年生物合成量在１００亿吨　以上，是一种蕴藏量极为丰富的再生资源。　由于甲壳质与壳聚糖既有良好的化学、物理、机械性质，又具有很好的生物相容性、生物可降解性及免疫　抗原性小、无毒性等独特的生物医学特性，使它们不仅在纺织、印染、化工、造纸、食品、农业、环保、水处理等　领域有着广泛的用途，而且是一种极为理想的天然医用高分子材料。已有人研究用甲壳质或壳聚糖制造免　疫促进剂、抗肿瘤剂、药物缓释胶囊、降胆固醇剂、凝血剂等。把甲壳质或壳聚糖进行深加工纺制成薄膜或纤　维，进而加工成外科用可吸收的手术缝合线、人造皮肤等医用材料则是近十多年来有关科学家们研究的重要　课题［　。　用甲壳素与壳聚糖甲酰化和乙酰化的混合物制成的纤维，可用于外科手术的缝合线，由于壳聚糖具有生　物降解功能，因而无需拆线，并且该缝合线的抗张强度和保持率均优于同为可吸收生物材料的聚乙交酯类缝　合线，是一个很有发展前景的天然医用缝合线［３５］。可以通过对壳聚糖的化学修饰如乙酰化等增强纤维性　能，或与其他物质如丝胶蛋白［３６］共混制成功能化纤维，以此改善天然材料在体内环境中抗张强度损耗快的　缺陷，同时也避免了较大的组织反应。　维普资讯 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７２　苏州大学学报（工科版）　第１期　ＪｏＯ［３７］等制备了聚乙烯醇　聚糖／丝心蛋白共混海绵状伤口敷料，共混组分分子问可以过氢键作用形　成天然的半互穿聚合物网络结构，该敷料柔软而富有弹性，皮肤亲和性好。Ｋｏｉｄｅ等ｌ　ｊ研制了一种多层伤口　敷料，该材料由含凝胶状的壳聚糖、羧甲基壳聚糖、藻酸盐等物质的支持层和含聚硅氧烷或聚亚氨酯高弹体　的渗透控制层构成，具有止痛、抗感染作用，使人工皮肤在结构和生理功能上有了极大的改善和发展。　对药物的控制释放解决了常规给药方式导致的药物浓度难以控制在有效范围，从而产生毒副作用、不易　到达病变部位、药物利用率低等缺陷。孙秀珍等＿３９＇用壳聚糖和明胶以及冰硼散共混铸膜，制备的壳聚糖药　膜实现了定向给药治疗口腔溃疡。方华丰等［４０ｊ制成生物素化壳聚糖微球，将其用于ＢＡＳ生物素一亲和素　系统介导的三步法肿瘤导向治疗系统，实验表明，生物素化无唾液酸胎球蛋白对肝癌细胞有一定的选择性，　可通过生物素一亲和素的桥连作用与生物素化微球连接，表现出较强的抗肿瘤作用和较低的毒副作用。　Ｇｕｐｔａ等＿４ｌｌ研究了以戊二醛和甘氨酸交联的壳聚糖为载体的颗粒制剂及其ＰＨ值敏感性的脉冲释放药物的　行为，发现其在ＰＨ值为２．０和７．４时都有药物释放效应，但在酸性介质中的释放效果较好。　此外，壳聚糖还用于软组织修复材料。李青峰等　Ｊ将壳聚糖制成不同孔径的网状导管支架，再利用肠　衣生物膜与壳聚糖制备不同通透性的可缝合的复合神经导管。该导管韧性好，降解时间和支撑强度与神经　再生的时间较为吻合，半通透性允许红细胞、氧气、小分子营养物质通过，局部微环境有利于神经再生及其趋　化性的充分发挥，无修复瘢痕。Ｓｅｃｈｒｉｅｓｔ［　３＇等用壳聚糖和硫酸软骨Ａ共混制得凝胶，研究结果发现牛的关　节软骨细胞可以很好地贴附于材料上并且能保持软骨细胞的特征。说明此材料有可能作为自体软骨移植载　体材料或者用于组织培养骨架。　４展望　生物可降解材料由于具有良好的生物相容性和生物安全性，聚合物和降解产物对机体毒副作用小；能满　足多种生物医学功能需要；具有良好的生物力学性能、物理化学性能和生物性能，并可调控；具有良好的可加　工性，可通过常规方法制成需要的制品；具有易消毒性和易保存性等，日益得到广泛的应用。当今生物可降　解材料在医学上的热点已经开始从缝合、固定等方面向组织工程支架材料方面发展。　生物可降解材料当前存在的问题主要是价格昂贵，难以推广，特别是适应不同对象的降解速率的可控问　题还未解决。虽然生物可降解材料存在许多问题，但相信随着技术的进步，降解速率的控制和成本的降低，　生物可降解材料的应用必将越来越广泛，并且随着对生物可降解材料在医学领域研究与应用的深入，其应用　肯定也会越来越广。　参考文献　宁丽，薛淼，黄海宁，等．皮肤再生膜的生物相容性系列研究［Ｊ】．中国修复重建外科杂志，２０００，１４（１）：４４．　吴微宇，等．丝素蛋白作为生物医用材料的研究［Ｊ］．材料导报，２０００，１４（９）：６３．　ＡｋｍａｎＧＨ，Ｄｉａｚ　Ｆ，ＪａｋｕｂａＣ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｌｋ　ｂａｓｅｄ　ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００３，２４（３）：４０１—４０６．　许才定，杨建康，陈寿菊，等．蚕丝蛋白的开发利用［Ｊ］．国外丝绸，１９９６，（６）：８—３３．　吴微宇，田保中，朱德安，等．丝素保护膜的性能和应用［Ｊ］．苏州丝绸工学院学报，１９９６，１６（３）：７１—７７．　张幼珠，吴宇，杨晓马，等．中药丝素膜的研制及其性能［Ｊ］．丝绸，１９９９，８：２９—３０．　孙东豪，吴徵宇，卢锋．聚乙烯醇／丝索蛋白共混膜的结构与性能研究［Ｊ］．丝绸，２００１，（１１）：６—８．　王朝霞，张幼珠，吴徵宇．丝素／ＰＶＰ共混膜的结构及性能研究［Ｊ］．苏州大学学报（工科版），２００１，２１（５）：７—１１．　程忠玲，王松，朱鹤孙．丝素／褐藻糖胶共混膜的结构与热性能［Ｊ］．高分子学报，２００４，（３）：４４６　４４９．　ＦｒｅｄｄｉＧ，ＴｓｕｋａｄａＭ。ＢｅｒｅｔｔａＳ．ｓｔｒｕｅｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｓｉｌｋｆｉｂｍｉｎ／ｐｏｌｙｍｅｒ［Ｊ］．Ｐｏｌｙｍｅｒ。１９９９。４０：４１３１—４１３４　杜春息，陈建勇．丝素／壳聚糖共混膜物性的研究［Ｊ］．丝绸，２００２，（１）：９—１１．　１１２］ＰａｒｋＳＴ，ＬｅｅＫＹ，ＨａＷＨ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｍｅｔｕｒａｌ　ｃｈ￣ｇｅｓ　ａｎｄｔｈｅｉｒ　ｅｆｆ。ｃｔ　ｏｎｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆ　ｓｉｌｋｆｉｂｍｉｎ／ｅｈｉｔｏｓａｍ　ｂｌｅｎ＆ｓ［Ｊ］．Ｊ　ａｐｐｌＰｏｌｙｍ　Ｓｃｉ．１９９９，７４：２５７１—２５７５．　［１３］杨旭红，李栋高．生物酶防护剂的活性研究［Ｊ］．丝绸，１９９８，（７）：１２—５．　［１４］箕浦宪彦．夕’／，　夕质７　，Ｌ，厶一生体材料　Ｌ－Ｃ　可能性［Ｊ］．生体材料（日），１９９５，１３（４）：１８４—１９０．　［１５］ＮＭｉｎｌｕｒａ，ＳＡｉｂａ。ＭＨｉｇｕｅｈｉ，ｅｔａ１．Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　ａｎｄｇｒｏｗｔｈｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｃｄｌｓ　ｏｎ　ｓｉｌｋｆｉｂｒｏｉｎ［Ｊ］．ＢｉｏｅｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｍ，１９９５，２０８：５１１　５１６．　［１６］甲斐丰健．日本信州大学博士前期论文［Ｄ］。１９９７．　［１７］Ｉ司－．　佳，中村肇伸。寺本彰，等．７　４７口　’／多孔　，Ｌ，　药物徐放　溶解性、分解性［Ｊ］．纤维学会志，１９９８，５４（５）：２７０　２７６．　维普资讯 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第２６卷　顾伟，刘雷艮，左保齐：天然生物可降解材料在生物医学领域中的应用　７３　［１８］　玉田靖．素材利用Ｌ　人工腱、韧带用材料　开发［Ｊ］．蚕丝　光，１９９７，５０（８）：２６　２９．　［１９］　ＡＩｔｍａｎ￣Ｇ　Ｈ。Ｈｏｒａｎ　Ｒ　Ｌ，Ｌｕ　Ｈ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｌｋ　ｍａｔｒｉｘ　ｆｏｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ　ａｎｔｅｒｉｏｒ　ｃｒｕｃｉａｔｅ　ｌｉｇｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏａｍｔｅｒｉｌａｓ，２００２，２３（２０）：４１３１　４ｌ４１．　２０　吴海涛，钟翠平，顾云娣．蚕丝在软骨细胞立体培养中的应用［Ｊ］．组织工程，２０００，１４（５）：３０１　３０４．　２１　左保齐，吴徵宇．生物可降解再生丝素纤维的研究［Ｊ］．丝绸，２００４，（１０）：１４—１８．　２２　李彦春，程宝箴，靳立强．胶原蛋白的应用［Ｊ］．皮革化工，２００１，１９（３）：１０—１４．　２３　王旭，王甲汉，吴军，等．复合皮的制作与临床应用［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＲｅｐａｒａｔｉｖｅＡｎｄＲｅｏｃｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ，１９９７，１１（２）：１００　２４　ＫｏｉｄｅＭ，ＯｓａｋｉＫ，Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｊ，ａｔ　ａ１．Ａ　ｎｅｗｔｙｐｅ　ｏｆ　ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒ　ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　ｓｋｉｎ：ｄｅｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌｌｙ　ｃｒｏｓｓ　ｌｉｎｋｅｄ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｓｅｆｏｒｆｉｂｒｉｌｌａｒａｎｄ　ｄｅ—　ｎａｔｕｒｅｄ　ｃｏｌｌａｇｅｎｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１９９３，２７：７９～８７．　［２５］　Ｂｏｙｃｅ　ＳＴ．Ｓｋｉｎ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓｆｒｏｍ　ｃｕｌｔｕｒｄｅ　ｃｅｉｌｓ　ａｎｄ　ｃｏｌｌａｇｅｎ—ＧＡＧ　ｐｏｌｙｍｅｒｓ［Ｊ］．Ｍｅｄ．Ｂｉｏ１．Ｅｎｇ．Ｃｏｍｐｕｔ．，１９９８，３６：７９１—８００．　［２６］　Ｓｕｚｕｋｉ　Ｓ，Ｋａｗａｉ　Ｋ，Ａｓｈｏｏｒｉ　Ｆ，ａｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　ｄｅｒｍｉｓ　ｃｏｍｐｏ￣＜ｌ　ｏｆ　ｏｕｔｅｒ　ｓｉｌｉｃｏｎｅ　ｌａｙｅｒ　ａｎｄ　ｉｎｎｅｒ　ｏｏｌｌｇａｅｎ　ｓｐｏｎｇｅ　［Ｊ］．ＢＬ．Ｊ．Ｈａｓｔ　Ｓｕｒｇ．，２０００，５３（８）：６５９　６６６．　［２７］　壬远亮，魏小娅．胶原和明胶在固定化酶中的应用［Ｊ］　明胶科学与技术，１９８９，（１）：Ｉ＿６．　［２８］　ＳｔｏｎｅＫＲ，Ｓｔｅａｄｎｍｎ　ＪＲ，ＲｏｄｋｅｙＷＧ，ａｔ　ａ１．Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆｍｅｎｉｓｃａｌ　ｃａｔｒｉｌｇａｅｗｉｔｈ　ｕ：ｑｅ　ｏｆ　ａｃｏｌｌｇａｅｎ　ｓｃａｆｆｏｌｄ．Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆｐｒｅｌｉｍｉｎａｙｒｄａｔａ［Ｊ］．　Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｊｏｉｎｔ　Ｓｕｒｇ　Ａｍ　１９９７，７９（１２）：１７７０—１７７７．　［２９］　Ｄｏｉｌｌｏｎ．Ｊ．Ｃ，Ｗａｓｅｒｍａｎ　Ａ．Ｊ，Ｂｅｒｇ．Ｒ．Ａ．Ｓｉｌｖｅｒ．Ｆ．Ｈ　Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ　ｏｆ　Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ　ａｎｄ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｃｅｌｌ　Ｃｕｌｔｉｖａｔｅ　ｏｎ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ［ｊ　Ｊ　ＭａｔｒｉｘＢｉｏｍａｔｓ．１９８８，９：９１—９６．　［３０］　ＲｅｄｄｉＡＨ．Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄｔｉｓｓｕｅ　ｅｇｎｉｎｅｅｒｉｇｎｏｆ　ｂｏｎｅａｎｄ　ｃａｒｔｉｌａｇｅ：ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ　ｓｉｇｎａｌｓ。ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ　ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ　ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＴｉｓｕｅＥｎｇ．　２０００，６（４）：３５１—３５９．　［３１］　ＭｕｒａｔａＭ，Ｈｕａｎｇ　Ｂｚ，ＳｈｉｂａｔａＴ，ｅｔ　ａ１．Ｂｏｎｅａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎＢＭＰ一２　ａｎｄｃｏｌｌｇｅｎ　ｏｎ　ａｄｕｌｔ　ｒａｔ　ｐａｒｉｅｔａｌ　ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ．Ｊ　Ｏ。　ｒａｌＭａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．，１９９９，２８（３）：２３２—２３７．　［３２］　Ｔａｋａｏｋａ　Ｋ，Ｎａｋａｈａｒａ　Ｈ，Ｙｐｓｈｉｋａｗａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｅｃｔｏｐｉｃ　ｂｏｎｅ　ｉｎｄｕｃｆｉｏｎ　ｏｎ　ａｎｄ　ｉｎ　ｐｏｒｏｕｓ　ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｌｌｇｅｎ　ｎａｄ　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏ—　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．，１９８８，２３４：２５０—２５４．　［３３］　Ｆｒｉｅｓｓ　Ｗ．Ｃｏｌｌｇａｅｎ—ｂｉｏｍａｔｅｉｒａｌ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，１９９８，４５：１１３—１３６．　［３４］　刘世英，吴清基，王鹤忠，等．医用甲壳质与壳聚糖纤维的开发现状及前景［Ｊ］．产业用纺织品，１２（３）：６　１２．　［３５］　Ｄ．Ｇ．Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｋ．Ｈ．Ｓｍｉｔｈ　ａｔ　ａｌ专利申请说明书［Ｐ］，ＣＮ．８７１０８１３５．　［３６］　Ｎｏｇａｔａ．Ａｋｉｈｉｒｏ．Ｙａｍａｄａ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｆｉｂｅｒ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｎａｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｄｕｃｉｇｎ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ［Ｐ］．ＵＳ　５７２８４６１．１９９８．　［３７］　Ｊｏｏ　Ｈｏｎｇ　Ｙｅｏ，Ｋｗａｎｇ　Ｇｉｌｌ　Ｌｅｅ，Ｈｏ　Ｃｈｅｏｌ　Ｋｉｍ，ａｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＰＶＡ／Ｃｈｉｔｏｓａｎ／Ｆｉｂｒｏｉｎ（ＰＣＦ）ｂｌｅｎｄｅｄ　ｓｐｏｎｇｙ　ｓｈｅｅｔｓ　ｏｎ　ｗｏｕｎｄ　ｈｅａｌｉｇｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．ＢｉｏＰｈａｒｍＢｕｌｌ，２０００，２３（１０）：１２２０—１２２３．　［３８］　Ｋｏｉｄｅ，Ｍｉｋｉ，Ｋｏｎｉｓｈｉ，ａｔ　ａ１．Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ　ｗｏｕｎｄ　ｃｏｖｅｒｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｃｏｍｐｒｉｓｉｇｎ　ａ　ｓｕｐｐｏｒｔｉｇｎ　ｌａｙｅｒ　ａｎｄ　ｍｏｉｓｔｕｒｅ　ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｇｎ　ｌａｙｅｒ　ｎａｄ　ｍｅｔｈｄｏ　ｏｆｒ　ｔｈｅｉｒ　ａｍｎｕｆａｃｔｕｒｅ［Ｐ］．ＵＳ　５３５９３０５，１９９５．　３９　孙秀珍，贾建东，孑Ｌ繁智，等．壳聚糖药膜及其制备工艺研究［Ｊ］．中国海洋药物，２０００，１９（３）：４０—４３．　４０　方华丰，周宜开，任恕．生物素化壳聚糖微球的体外抗癌活性［Ｊ］药学学报，２０００，３５（５）：３８５—３８８．　４１　ＫｃＧｕｐｔａ，ＭＮＶＲａｖｉＫｕｍａｒ．ＤｒｕｇＲｅｌｅａｓｅ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　ｂａｅｄｓ　ａｎｄｍｉｃｒｇｎｒｎａｕｌｓｅ　ｏｆ　ｃｈｉｔｏｓａｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉｌａｓ，２０００，２１（１１）：１１１５—１１１９．　４２　李青峰，徐靖宏，罗敏，等．不同通透性壳聚糖生物膜复合导管修复周围神经缺损的实验研究［Ｊ］．上海医学，２０００，２３（７）：３９０　３９２．　４３　Ｓｅｃｈｒｉｅｓｔ　Ｖ　Ｆ，Ｍｉａｏ　Ｙ　Ｊ．ＧＡＧ—ａｕｇｍｅｎｔｅｄ　ｐｏｌｙｅａｃｃｈａｒｉｄｅ　ｈｙｄｒｏｇｅｌ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　ａｎｄ　ｂｉｄｏｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｔｏ　ｓｕｐｐｏｒｔ　ｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　［Ｊ］．Ｊｂｉｏｍｅｄ　Ｍａｔｅｒ　Ｒｅ，ｓ，２０００，４９（４）：５３４　５４８．　Ｎａｔｕｒａｌ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｂｉｏ－ｍｅｄｉｃｉａｌ　ｆｉｅｌｄ　Ｇｕ　Ｗｅｉ，Ｌｉｕ　Ｌｅｉ—ｇｅｎ，Ｚｕｏ　Ｂａｏ－ｑｉ　（Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆＭａｔｅｒｉａｌＥｎｇｉｒ￣ｒｉｎｇ，Ｓｏｏｃｈｏｗ　Ｕｎｉｖｅｒｄｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ　２１５０２１，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｓｈｏｕｌｄ　ｈａｖｅ　ｆｉｎｅ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，ｇｏｏｄ　ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　ｆｕｎｃ—　ｔｉｏｎ，ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｔｈｅ　ｓｏｕｒｃｅｓ　ｏｆ　ｒａｗ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ａｒｅ　ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ．Ｔｈｅｙ　ｈａｖｅ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｉｎ　ｂｉｏ－ｍｅｄｉｃｉａｌ　ｆｉｅｌｄ　ａｔ　ｐｒｅｓｅｎｔ．Ｒｅｃｅｎｔ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｓｉｌｋ　ｆｉｂｒｏｉｎ，ｃｏｌ・　ｌａｇｅｎ，ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｎｄ　ｃｈｉｔｉｎ　ａｒｅ　ｗｉｄｅｌｙ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｂｉｏ—ｍｅｄｉｃｉａｌ　ｆｉｅｌｄ　ａｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ；ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ；ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ