妊娠相关血浆蛋白A与冠心病关系研究进展

维普资讯 http://www.cqvip.com 医学研究杂志２００７年８月　第３６卷第８期　・籀别关注・　妊娠相关血浆蛋白Ａ与冠心病关系研究进展　林乐清　朱建华　妊娠相关血浆蛋白Ａ（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ，ＰＡＰＰ—Ａ）是从孕妇血清中分离出　来的一种来源于胎盘组织的糖蛋白，目前已应用于先　天性染色体异常妊娠特别是唐氏综合征（Ｄｏｗｎ’ｓ　ｓｙｎｄｒｏｍ）的筛查与诊断。最近国外研究发现，ＰＡＰＰ　—Ａ可能参与动脉粥样硬化的发生发展，外周血　ＰＡＰＰ—Ａ水平可作为预测不稳定斑块的一种新的生　化血清学指标，对于急性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏ．　ｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＡＣＳ）的早期识别、危险分层以及预后　评价具有重要的临床应用价值。本文将主要对ＰＡＰＰ　—Ａ的生物学特性及其与冠心病关系的最新研究进　展做如下综述。　一、ＰＡＰＰ—Ａ的生物学特性　ＰＡＰＰ—Ａ是一种与胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ，ＩＧＦｓ）相关的金属螯合蛋白酶，在血清　中以结合嗜酸主要碱性蛋白前体的异源四聚体（即　ＰＡＰＰ—Ａ／ｐｒｏＭＢＰ复合体，２：２）形式存在　。　最初通过免疫印迹法发现ＰＡＰＰ—Ａ是由胎盘ｘ　细胞和合体滋养细胞合成，而嗜酸主要碱性蛋白前体　（ｐｒｏｆｏｒｍ　ｏｆ　ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ　ｍａｊｏｒ　ｂａｓｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ｐｒｏＭＢＰ）只　由胎盘ｘ细胞合成，且ＰＡＰＰ—Ａ／ｐｒｏＭＢＰ复合体仅　存在于妊娠妇女血清中。后来经杂交和反转录聚合　酶链反应方法又发现，ＰＡＰＰ—Ａ还可由人成纤维细　胞、成骨细胞和骨髓基质细胞、卵泡颗粒及黄体细胞、　血管平滑肌细胞（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｍｏｏｔ　ｈｃｅｌｌｓ，ＶＳＭＣｓ）等多　种不同类型细胞合成分泌。通过杂交技术和荧光标　记法已确定　ＰＰ—Ａ和ｐｒｏＭＢＰ的基因编码分别在　第９和第１　１对染色体表达。　研究证实人和动物体内存在胰岛素样生长因子　Ｉ（ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—Ｉ，ＩＧＦ—Ｉ）轴，包括ＩＧＦ—Ｉ、内　源性抑制剂胰岛素样生长因子结合蛋白４（ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ一４，ＩＧＦＢＰ一４）和ｐｒｏＭ．　ＢＰ以及激活剂ＰＡＰＰ—Ａ。生理情况下，体内的ＩＧＦ　—Ｉ与其连接蛋白（血管细胞主要表达ＩＧＦＢＰ一４）相　作者单位：３１００１５杭州市第二人民医院（林乐清）；浙江大学附　属第一医院心内科（朱建华）　结合，其生物活性受到抑制。组织中不同类型的细胞　通过自分泌或旁分泌的ＰＡＰＰ—Ａ都能依赖胰岛素样　生长因子ＩＩ（ｉｓｕｌｉｎ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—Ｕ，ＩＧＦ一Ⅱ），特异　性裂解ＩＧＦＢＰ一４，后者是目前所知的ＰＡＰＰ—Ａ的唯　一底物。ＩＧＦＢＰ一４降解后，其蛋白质降解产物与　ＩＧＦ—Ｉ的亲和力大大下降，丧失了对ＩＧＦ—Ｉ的抑　制作用，从而有利于ＩＧＦ一卜的游离释放，与其受体　结合发挥生物学作用。ＩＧＦ—Ｉ是胰岛素家族中的一　种由７０种氨基酸组成的蛋白多肽，它可以通过促进　单核巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ—Ｃ），　合成分泌促炎因子和趋化因子，增加肿瘤坏死因子一　ｏｔｍＲＮＡ表达与合成，使纤维帽变薄，易于破裂，发生　ＡＣＳ　。　二、ＰＡＰＰ—Ａ在粥样斑块中的表达及其外周血　水平　Ｂａｙｅｓ—Ｇｎｅｉｓ　等通过尸检，获取８例不稳定性　心绞痛（ＵＡＰ）患者的引起其症状的血管和４例稳定　性心绞痛（ＳＡＰ）患者的稳定粥样斑块组织，分别测定　急性破裂斑块、受侵蚀斑块及稳定斑块中ＰＡＰＰ—Ａ　的表达水平。三者在病变面积上没有显著性差别。　结果：纤维帽受侵蚀斑块ＰＡＰＰ—Ａ表达水平比破裂　斑块高（２８．３％±１６．８％ｖｓｌ８．５％±８．０％），但两者　之间无统计学差异；而稳定斑块ＰＡＰＰ—Ａ表达缺乏　或仅有微量表达（３．２％±１．９％），与前两者比较，水　平显著减低。在含有较大脂质核心及破裂斑块中，　ＰＡＰＰ—Ａ表达集中在大量单核细胞浸润、炎症反应　显著的斑块肩部、脂质核心周围区。在表面受侵蚀的　纤维斑块中，含有ｏｔ—ａｃｔｉｎ的梭形平滑肌细胞、细胞　外基质以及未被侵蚀的内皮细胞中均检测到ＰＡＰＰ—　Ａ。该研究通过病理组织学证实：ＰＡＰＰ—Ａ在不稳定　斑块中大量表达，并且主要集中在炎症反应区域（包　括参与炎症反应的细胞及细胞外基质），而在稳定斑　块中仅有微量表达或不表达。此外，Ｂａｙｅｓ—Ｇｎｅｉｓ　等还检测了３７例ＡＣＳ患者，１９例ＳＡＰ患者及１３例　无动脉粥样硬化的对照组外周血ＰＡＰＰ—Ａ水平，结　果：对照组ＰＡＰＰ—Ａ水平（中位数７．４ｍＵ／Ｌ）与ＳＡＰ　．７・　维普资讯 http://www.cqvip.com ・特别关注・　组（中位数８．４ｍＵ／Ｌ）无显著性差异（Ｐ＝０．０７）。在　ＵＡＰ组ＰＡＰＰ—Ａ水平（中位数１４．９ｍＵ／Ｌ）显著高于　对照组（Ｐ＜０．００１）与ＳＡＰ组（Ｐ＜０．００１）。急性心　肌梗死（ＡＭＩ）组ＰＡＰＰ—Ａ水平（中位数２０．６ｍＵ／Ｌ）　也显著高于对照组（Ｐ＜０．００１）与ＳＡＰ组（Ｐ＜　０．００１），但与ＵＡＰ组比较无显著性差异（Ｐ＝０．７５），　从而证实ＰＡＰＰ—Ａ在不稳定斑块中大量表达，并引　起外周血ＰＡＰＰ—Ａ水平升高。　三、ＰＡＰＰ—Ａ与ＡＣＳ　ＡＣＳ是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂、　血栓形成或血管痉挛导致急性或亚急性心肌缺血的　临床综合征，斑块破裂、继发血栓形成是引起ＡＣＳ的　关键环节，早期识别、早期诊断ＡＣＳ并进行危险分层　对制定正确有效的治疗措施及改善预后有重要的临　床意义。　１．ＰＡＰＰ—Ａ与ＡＣＳ的诊断：目前临床常用于诊　断ＡＣＳ的生化标志物有磷酸肌酸激酶一ＭＢ（ＣＫ—　ＭＢ）、肌红蛋白、心肌肌钙蛋白Ｉ或Ｔ（ｃＴｎ　Ｉ／Ｔ）、超　敏Ｃ反应蛋白（ｈｓＣＲＰ）。有研究评价了这些指标在　识别不稳定性心绞痛的应用。Ｈａｒｅｍ等　发现ｃＴｎ　诊断不稳定性心绞痛的敏感性低，２２％的患者ｃＴｎ　Ｉ　阳性，３６％的患者ｃＴｎＴ阳性。Ｌｉｕｚｚｏ等　研究表明　ＣＲＰ诊断不稳定性心绞痛的敏感性为６５％。Ｂａｙｅｓ　—Ｇｅｎｉｓ　等研究结果显示ＡＣＳ患者急性心肌梗死和　不稳定性心绞痛两组血浆ＰＡＰＰ—Ａ水平无显著差异　（中位数２Ｏ．６ｍＵ／Ｌ，９．２～４６．６ｍＵ／Ｌ与中位数　１４．９ｍＵ／Ｌ，６．３～６３．４ｍＵ／Ｌ，Ｐ＝０．７５），但这两组都　显著高于稳定性心绞痛患者与健康对照组（中位数　分别为８．４ｍＵ／Ｌ，４．４～２２．５ｍＵ／Ｌ和７．４ｍＵ／Ｌ，８．８　～１０．４ｍＵ／Ｌ，Ｐ＜０．００１），且后两组相比差异无统计　学意义（Ｐ＝０．０７）．ＰＡＰＰ—Ａ＞１０ｍＵ／Ｌ诊断不稳定　性心绞痛和心肌梗死的敏感性分别为８５％和　９４．１％，诊断ＡＣＳ的敏感性和特异性分别为８９．２％　和８１．３％，这表明ＰＡＰＰ—Ａ在诊断没有ＣＲＰ和ｃＴｎ　Ｉ升高的不稳定冠状动脉病变方面有一定临床应用　价值。同时ＡＣＳ患者的ｃＴｎ　Ｉ和ＣＫ—ＭＢ与ＰＡＰＰ—　Ａ均无相关性，提示ＰＡＰＰ—Ａ升高不是由心肌坏死　所引起的；但ＰＡＰＰ—Ａ与ＣＲＰ显著正相关（ｒ＝　０．６１，Ｐ＜０．００１），提示ＰＡＰＰ—Ａ可能参与ＡＣＳ的炎　症过程。　Ｋｈｏｓｒａｖｉ等　采用超敏ＥＬＩＳＡ方法测量了７Ｏ例　ＡＣＳ患者以及４７例健康成年人的血清ＰＡＰＰ—Ａ水　平。结果发现ＣＫ—ＭＢ增高（＞６．５　ｇ／Ｌ）和ｃＴｎＴ增　・８．　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｒｅｓ，Ａｕｇ　２００７，Ｖｏ１．３６　Ｎｏ．８　高（＞０．０１　ｇ／Ｌ）的ＡＣＳ患者，其血清ＰＡＰＰ—Ａ水平　显著高于ＣＫ—ＭＢ正常及健康成年人（Ｐ＜０．００１）。　当对所有研究对象进行相关性分析时，发现ＰＡＰＰ—　Ａ与ＣＫ—ＭＢ／ｃＴｎＴ都无关，而值得注意的是，在ｃＴ—　ｎＴ阳性的一个亚组（０．０３～２．８５　ｇ／Ｌ），ＰＡＰＰ—Ａ水　平与ｃＴｎＴ显著正相关（ｒ＝０．５９，Ｐ＜０．Ｏ１），可能与　这两项指标在心肌受损时释放动力学差异（即开始　释放时间、峰值和持续时间）有关，同时也可能掩盖　或夸大了ＰＡＰＰ—Ａ与其他心脏血清指标的相关性。　同时另一些研究者也提出不同观点。Ｑｉｎ　等研究发　现ＰＡＰＰ—Ａ在不同ＡＣＳ患者中升高２～１Ｏ倍，升高　时间在发病后２～３０ｈ。ＰＡＰＰ—Ａ早期升高者很快下　降，而晚期升高者则持续时间更长，且与肌红蛋白、　ＣＲＰ、脂肪酸结合蛋白及ＣＫ—ＭＢ均无关，但与ｃＴｎｌ　弱相关，未达到统计学意义。因此认为ＰＡＰＰ—Ａ是　预测ＡＣＳ的一个新指标，但可能不是诊断急性心肌　梗死的一个有效的早期指标。　２．ＰＡＰＰ—Ａ与ＡＣＳ的危险分层及预后判断：尽　管ｃＴｎ阴性的患者短期和中期复发心血管事件的危　险显著低于ｃＴｎ阳性，但随着目前ｃＴｎ阴性的ＡＣＳ　患者病例数增多，对这些患者进行危险分层和评估预　后也至关重要。据Ｍｏｒｒｏｗ等统计，该类患者在４３天　发生死亡和心肌梗死的危险约３．９％，需行冠状动脉　血管重建者约７．３％。Ｌｕｒｉｄ等报道ｃＴｎ　Ｉ阴性的　ＡＣＳ患者６个月的总病死率为５．９％（其中心血管死　因占６２．５％），５．９％发生心肌梗死，９６．６％需行冠状　动脉血管重建，２．９％因心力衰竭、５．１％因不稳定性　心绞痛、１％因非致死性脑卒中住院治疗。同时Ｌｕｎｄ　等也评价了ＰＡＰＰ—Ａ对ｃＴｎＩ阴性的ＡＣＳ患者的预　后价值。该研究入选了１３６例ｃＴｎＩ阴性的ＡＣＳ患　者，采用免疫荧光方法测量患者入院即刻、入院后６、　１２、２４ｈ的血清ＰＡＰＰ—Ａ水平，同时测定ｈｓＣＲＰ。随　访６个月，研究主要终点事件包括心血管死亡、首次　发作的非致死性心肌梗死、血管重建，次要终点事件　包括因心力衰竭加重、不稳定性心绞痛和脑卒中住　院。研究结果显示在所有患者多次测定的最高ＰＡＰＰ　—Ａ值中，以ＰＡＰＰ—Ａ≥２．９ｍＵ／Ｌ为预测６个月主　要终点事件的最佳临界值（ＲＲ＝３．７，９５％ＣＩ　１．６～　８．９，Ｐ＝０．００２８）。ＰＡＰＰ—Ａ≥２．９ｍＵ／Ｌ的患者有　３３％发生次要终点事件，但差异无显著性。进一步分　析发现，当ＰＡＰＰ—Ａ分别为＜２．９ｍＵ／Ｌ、２．９—　４．４ｍＵ／Ｌ、≥４．５ｍＵ／Ｌ时，６个月主要终点事件发生　率分别为８％、２５％（Ｐ＝０．０３５）、３７．９％（Ｐ＝　维普资讯 http://www.cqvip.com 医学研究杂志２００７年８月　第３６卷第８期　０．００１２）。研究者还对ＡＣＳ患者人院即刻测定的血　清ＰＡＰＰ—Ａ水平进行评价，发现ＰＡＰＰ—Ａ＜２．９ｍＵ／　Ｌ和≥２．９ｍＵ／Ｌ相比，随访６个月的主要终点事件发　生率分别为１４．６％（１４／９６）和３０％（１２／４０）（ＲＲ＝　２．３。９５％ＣＩ　１．１～５，Ｐ＝０．０３），因此人院即刻的血　清ＰＡＰＰ—Ａ值也有一定的预测预后价值。综合分析　表明血清ＰＡＰＰ—Ａ≥２．９ｍＵ／Ｌ比＜２．９ｍＵ／Ｌ发生心　血管事件的危险性高４．６倍，而且在所有６个月内发　生主要终点事件的患者中，有７７％（２０／２６）患者血清　ＰＡＰＰ—Ａ≥２．９ｍＵ／Ｌ。此外，多元逐步回归分析表明　在校正ＣＲＰ、年龄、性别、糖尿病（饮食或药物治疗）、　吸烟、高血压、既往心肌梗死史、充血性心力衰竭等混　淆因素后，患者所检测的最高ＰＡＰＰ—Ａ≥２．９ｍＵ／Ｌ　是预测６个月主要不良事件的独立因子（ＲＲ＝４．６，　９５％ＣＩ　１．８～１　１．８，尸＝０．００２），另一独立危险因素　是入院时的ＣＲＰ（ＲＲ＝２．６，９５％ＣＩ　１．１～６．５，Ｐ＝　０．０３）。该研究结果表明循环中的ＰＡＰＰ—Ａ水平可　为ＡＣＳ患者提供简单有效的危险和预后评估。即使　是只有入院时测定的一次ＰＡＰＰ—Ａ值也能很好预测　总心血管事件，而且人院后２４ｈ内连续测定的最高值　可以预测６个月内７５％的不良事件。由此可见，循　环中ＰＡＰＰ—Ａ水平对评估ＡＣＳ预后有重要的临床　价值。　３．ＰＡＰＰ—Ａ与ＡＣＳ临床特点的关系：（１）与血　管病变程度的关系：Ｂａｙｅｓ—Ｇｅｎｉｓ等　研究了ＰＡＰＰ　—Ａ水平与冠状动脉病变血管支数之间的关系，结　果：ＰＡＰＰ—Ａ与病变血管支数之间呈显著的负相关　（Ｐ：０．０４）；但若以Ｊｅｎｋｉｎｓ评分作为病变严重程度　的指标，ＰＡＰＰ—Ａ与之无明显相关（Ｐ＝０．２７）。国内　陈样新等对于ＰＡＰＰ—Ａ与冠状动脉病变血管支数之　间关系的研究结果：单支、双支、３支病变ＰＡＰＰ—Ａ　水平分别为１９．６９±８．０７、１９．９８±５．９１、１９．０２±　５．８２，而正常对照为１５．５０±３．１８。统计分析显示，　单支病变组和双支病变组的血清ＰＡＰＰ—Ａ水平明显　高于正常组，而３支病变组反而低于单支、双支病变　组，且与正常对照组之间比较没有统计学差异。分析　发现，ＡＣＳ患者主要集中在单支、双支病变组　（８２．６％），而在３支病变组中则很少（１７．４％），这也　许是导致血清ＰＡＰＰ—Ａ水平不随病变血管支数增加　而增加的原因。刘振良等也研究了ＰＡＰＰ—Ａ与ＡＣＳ　血管病变支数之间的关系，但是不同的是，将ＵＡＰ组　与ＡＭＩ组病变血管支数分别对应的ＰＡＰＰ—Ａ水平　进行回归分析。结果：不论ＵＡＰ组还是ＡＭＩ组，其　・猫别关注・　ＰＡＰＰ—Ａ水平与病变血管支数均无相关性。该研究　与前两者不同，排除了ＡＣＳ分型对病变血管支数与　ＰＡＰＰ—Ａ水平之间关系的影响，而所得结论与前两　者不同，亦可认为从另一角度说明：ＰＡＰＰ—Ａ是斑块　稳定性的标志物，而非病变范围或程度的反映。（２）　与血管成形术后再狭窄的关系：目前认为，血管平滑　肌细胞及血管内膜的增生、迁移是导致血管成形术后　再狭窄的原因之一。ＢａｙｅｓＧｅｎｉｓ等实验发现，在体外　培养遭受损伤的猪的血管平滑肌细胞，培养液中　ＰＡＰＰ—Ａ高度表达，猪冠状动脉球囊扩张术后的第　７、１４、２８天均发现血管中层及血管内膜细胞的胞质　内ＰＡＰＰ—Ａ均大量表达，认为ＰＡＰＰ—Ａ可能通过裂　解胰岛素生长因子结合蛋白（ＩＧＦＢＰｓ）尤其是裂解　ＩＧＦＢＰ一４而增强ＩＧＦｓ的活性，促进血管内皮细胞、　平滑肌细胞的增生、迁移，促进再狭窄。但在临床上　尚无相关报道。　综上所述，ＰＡＰＰ—Ａ很可能是ＡＣＳ早期诊断、　进行危险分层以及评价预后的一个新的血清标志物，　但其在心血管系统中具体的生物学作用仍不明确，与　ＡＣＳ之间的相关性研究尚处于初始阶段，某些研究　结果尚不完全一致，ＰＡＰＰ—Ａ在ＡＣＳ中的应用前景　有待于更深入的基础实验研究和更大规模的临床试　验来证实。　参考文献　１　Ｏｘｖｉｇ　Ｃ，Ｓａｎｄ　Ｏ，Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ　。ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｐｒｏｔｅｉｎ——Ａ　ｉｓ　ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ——ｂｒｉｄｇｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｐｒｏｆｏｒｍ　ｏｆ　ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ　ｍａｊｏｒ　ｂａｓｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９９３，２６３：１２２４３一　ｌ２２４６　２　Ｂａｙｅｓ—Ｇｅｎｉｓ　Ａ，Ｃｏｎｏｖｅｒ　ＣＡ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ＲＳ．ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｘｉｓ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２０００．８６：１２５—１３０　３　Ｂａｙｅｓ—Ｇｅｎｉｓ　Ａ，Ｃｏｎｏｖｅｒ　ＣＡ，Ｏｖｅｒｇａａｒｄ　ＭＴ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ—ａｓ．　ｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｐｒｏｔｅｉｎ—Ａ　ａｓ　ａ　ｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　［Ｊ］ＮＥｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００１；３４５：１０２２—１０２９　４　Ｈａｍｍ　ＣＷ，Ｇｏｌｄｍａｎｎ　ＢＵ，Ｈｅｅｓｅｈｅｎ　Ｃ．ｅｔ　ａ１．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ　ｒｏｏｍ　ｔＴｉ—　ａｇｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｃｈｅｓｔ　ｐａｉｎ　ｂｙ　ｍｅａｎｓ　ｏｆ　ｒａｐｉｄ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｆｏｒ　ｃａｒ　－　ｄｉａｃ　ｔｒｏｐｏｎｉｎ　Ｔ　ｏｒ　ｔｒｏｐｏｎｉｎ　Ｉ　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９９７，３３７：１６４８—１６５３　５　Ｌｉｕｚｚｏ　Ｇ，Ｂｉａｓｕｃｃｉ　ＬＭ．Ｇａｌｌｉｍｏ￣讯．ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｓｅｒｎｍ　ａｍｙｌｏｉｄ　Ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｓｅｖｅｒｅ　ｕｎｓｔａｂｌｅ　ａｎｇｉｎａ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，１９９４，３３１：４１７—４２４　６　Ｋｈｏｓｒａｖｉ　Ｊ，Ｄｉａｍａｎｄｉ　Ａ，Ｋｒｉｓｈｎａ　ＲＧ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｐｒｏｔｅｉｎＡ：ｕｈｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　ａｎｄ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｒ．　ｏｎａｒｙ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎｃ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００２，３５：５３　１—５３８　７　Ｑｉｎ　Ｑ　Ｐ，Ｌａｉｔｉｎｅｎ　Ｐ，Ｍａｊａｍａａ—Ｖｏｈｔｉ　Ｋ．ｅｔ　ａ１．Ｒｅｌｅａｓｅ　ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｆ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｐｒｏｔｅｉｎＡ（ＰＡＰＰ—Ａ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａ—　ｃｕｔｅ　ｃｏｍｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｓｃａｎｄ　Ｃａｒｄｉｏ　ｖａｓｅ　Ｊ，２００２，３６：３５８—３６１　（收稿：２００７—０３—２９）　・ｑ．