肠道菌群对1型糖尿病肠道通透性及免疫作用机制研究进展

免疫作用机制研究进展于莹莹，张小莉**,宋超杰，陈维维

(河南中医药大学,河南郑州450046)摘要 1型糖尿病(Diabetes mellitus type1 ,T1DM)是一种青少年易发的胰岛0细胞被定向破坏引起的自身 免疫性疾病，其发病机制可能与遗传、环境、免疫等因素有关。近年来研究发现,肠道菌群可能作为环境因素

参与了 T1DM的进程。在T1DM患者及动物模型肠道內存在菌群失调，肠道菌群可通过调节肠道通透性、固 有免疫和适应性免疫等影响T1DM的疾病进程。综述了近年来国內外学者对肠道菌群与T1DM的发病机制

关系的研究新进展，以期为T1DM的防治提供参考。关键词 1型糖尿病(Diabetes mellitus type1,T1DM)；菌群失调；肠道通透性；固有免疫;适应性免疫中图分类号 Q939.93；R587. 1

文献标识码 A

文章编号 1005 -7021(2019)04 -0115 -07doi：10.3969/j. issn. 1005 -7021.2019.04.018Advances in Intestinal Permeability and Immune

Mechanism of Intestinal Flora on Type 1 DiabetesYU Ying-ying, ZHANG Xiao-li, SONG Chao-jie, CHEN Wei-wei(Henan Uni. of Trad. Chinese Med. , Zhengzhou 450046)Abstract Diabetes mellitus type1 (T1DM) is an autoimmune disease and prone to adolescents caused by 0 cells in

pancreas islet being directionally disrupted. Its pathogenesis may have been related to genetic, environmental, im­mune, and other factors. It was found recently that intestinal flora may participate in the process of T1 DM as an envi­

ronmental factor. There is a dysbacteriosis in the intestinal tract of T1 DM patients and animal models. Intestinal flora

can affect the progression of T1 DM by regulating intestinal permeability, innate immunity, and adaptive immunity.

This article reviewed recent advances in the research on the relationship between intestinal flora and pathogenesis of

T1 DM, in order to provide new ideas for the prevention and treatment of T1DM.Keywords diabetes Mellitus Type 1 ； dysbacteriosis ； intestinal permeability ； innate immunity ； adaptive immunity1 型糖尿病(Diabetes mellitus type1 ,T1DM)是 national Diabetes Federation)糖尿病地图显示［1］,

一种胰岛0细胞被定向破坏，进而引起胰岛素分 全球25.4亿0 ~19岁人口中，T1DM患者约110

万名，每年新增确诊病例13万名。中国有47 000

泌绝对不足的器官特异性、自身免疫性疾病。该

病多发于儿童和青少年,患者血糖较高,需终身注 射胰岛素,治疗不当或不及时极易引起并发症，严

名1型糖尿病患者(0 ~19岁)，居世界第四位。

T1DM发病机制较复杂,现有研究认为与遗传、环

重时可导致患者死亡。2017年第8版IDF(Inter­境、免疫等因素有关［2］，但遗传因素并不能完全解

基金项目：2017年度河南省科技攻关计划项目(172102310091)；河南中医药大学2018年研究生创新基金项目(YJS2018B03)；河 南中医药大学2017年研究生科研苗圃工程(MPYJS-2018-05)作者简介：于莹莹女，硕士研究生，中级检验师。主要从事中药提取物通过调节肠道菌群对1型糖尿病的相关作用研究。E-mail: huiqingyingying@ 126. com*通讯作者。女,教授,博士,硕士生导师。主要从事免疫相关疾病与感染性疾病机理及中医药防治研究。E-mail：zxl7666@163.com

收稿日期：2019-01-21116微 生 物 学 杂 志39 卷释T1DM发病率的逐年升高，环境因素可能更多 地参与到疾病的发生并越来越受到重视［3-4］，近年 来研究显示肠道菌群作为环境因素可能参与了

T1DM的发生［5］ ,T1DM患者或动物模型中存在肠

T1DM发病关系研究取得新进展。T1DM肠道菌

群改变主要表现在结构和功能上,如菌群多样性 下降［18］、拟杆菌门/厚壁菌门比例升高［5］、乳杆菌

属和双歧杆菌属数量减少［19］、产丁酸盐的细菌如

Roseburia faecis 和 Faecalibacterium prausnitzii 显著

道菌群失调，通过改变出生环境、应用抗生素或调

整饮食等改变肠道菌群，能够影响T1DM发病同。

减少［20］等。2.1菌群结构改变Huang等⑸通过比较12名T1DM患者和10

虽然T1DM患者显示肠道微生物生态失衡，目前

还不清楚这是否是原因或结果。本文将对近年来 肠道菌群改变与T1DM发病机制关系进行综述,

名健康者肠道菌群的种类，发现T1DM患者的肠 探讨改变肠道微生物组成对预防T1DM的可

能性。1肠道菌群组成及功能人体微生物群在婴儿时期开始形成［7］，主要

由细菌、古生菌、病毒、真菌组成，因生态需求不 同,从而寄生在人体不同部位。肠道微生物总数

量最多，几乎与人体细胞总数量相等，约3.8 x 1013个，重约0.2 kg,从小肠到结肠以指数方式增

长，结肠是人体肠道菌群含量最多的部位⑻。肠

道菌群与人体互利共生，不同地区、种族、人群间

肠道微生物构成存在差异⑼,种类主要包括放线 菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门，

其中优势菌群为拟杆菌门和厚壁菌门。肠道菌群

通过肠黏膜屏障与肠上皮细胞隔离，黏膜屏障由 黏液、黏液糖蛋白、a-防御素、C型凝集素、溶菌

酶、磷脂酶A2和分泌型IgA等多种抗菌分子组 成问。肠道菌群参与消化、提供营养物质［11］,调节

肠上皮生长、分化及炎症反应［12］,调节肠道神经

系统［13］，调控黏膜免疫发育［14］，赋予机体抵御病

原体入侵的能力。健康状态下，共生菌和病原菌 之间存在完美平衡,与免疫系统相互作用以维持

肠道稳态［15］。饮食结构、抗生素的使用、压力等

会改变肠道菌群组成和结构， 进而诱发炎症性肠

病、肥胖、心血管疾病、糖尿病等慢性疾病［16］o这 种肠道菌群、肠道黏膜屏障、免疫系统间的平衡被 破坏称为菌群失调［17］ 。2 T1DM中肠道菌群的改变目前，肠道菌群检测方法已由基本细菌培养

发展到PCR技术、16S rRNA指纹图谱技术、宏基

因组测序技术等，这些新技术使肠道菌群与

道菌群与健康者不同，拟杆菌门为T1DM患者肠

道优势菌群,厚壁菌门为健康者优势菌群,T1DM

患者拟杆菌门/厚壁菌门比例升高。Alkanani

等［21］在丹佛市区招募4组受试人群,通过检测血

清GAD65抗体、胰岛素抗体、ICA512抗体、ZnT8

抗体和对粪便样本进行16S rRNA高通量测序分 析肠道菌群,验证了肠道微生物群变化与T1DM

的进展相关这一假设。结果显示，血清反应阳性 受试者和血清反应阴性的一级亲属间肠道菌群生

物多样性方面无明显差异,厚壁菌门中链型杆菌

属、拟杆菌门家族、普雷沃氏菌属、RC9肠道组细

菌在血清反应阳性受试者中丰度显著升高；与没 有自身免疫家族史的健康对照受试者相比,血清

反应阳性受试者具有较高丰度的拟杆菌门家族、

普雷沃氏菌属、RC9肠道组细菌;与血清反应阳性

受试者及新发病受试者相比，健康对照受试者具 有较高丰度的乳杆菌属和葡萄球菌属；具有多个

自身抗体和一个自身抗体的血清反应阳性受试者 中，拟杆菌属和普雷沃氏菌属的丰度有分别增加 和减少的趋势;采用典型判别分析识别肠道微生

物群的组成成分，这些成分在不同群体具有不同 多样性，自身抗体阳性个体和血清阴性一级亲属 的肠道微生物组聚集在一起，但新发病人和健康 对照受试者肠道微生物形成良好的分离簇。Lei- va-Gea等［18］比较了 15名T1DM儿童、15名青少

年发病的成年型糖尿病2型(maturity-onset diabe­

tes of the young 2 , MODY2)和13名健康儿童的肠

道菌群，发现与健康对照者相比,T1DM的肠道微 生物群在分类学和功能水平上不同，T1DM微生 物群多样性显著降低，拟杆菌属、瘤胃球菌属、布 劳特氏菌属和链球菌属的相对丰度增加,双歧杆

菌属、罗氏菌属、Faecalibacterium、毛螺菌属相对丰 度减低。T1DM的血清促炎细胞因子和脂多糖含

4期于莹莹等:肠道菌群对1型糖尿病肠道通透性及免疫作用机制研究进展117量增加，且与肠道微生物组成存在显著相关性。 Goffau等［20］发现T1DM肠道中产丁酸盐的细菌如 Roseburia faecis 和 Faecalibacterium prausnitzii 显著

自身抗原被呈递的场所)中的致病性T细胞，尤其

是致糖尿病的CD8+ T细胞将被激活并增殖,促

进胰岛炎［24］。Maffeis等［25］通过选择10名意大 利健康受试者和10名有T1DM风险的儿童参与

减少,进一步研究发现,给予非肥胖糖尿病(NOD) 小鼠专门的饮食，这些饮食在结肠中发酵后释放

大量的乙酸盐或丁酸盐,进而为NOD小鼠提供较

病例对照研究，发现T1DM风险儿童的乳果糖尿 排泄量、尿液中乳果糖和甘露醇百分比显著高于

强的自身免疫性糖尿病保护作用,即使在免疫耐 受性破坏后给药，也同样能起到保护作用［22］,提

健康受试者，提示T1DM风险儿童的肠道通透性 较健康受试者增加；包括Dialister invisus、Gemella

sanguinis 和 Bifidobacterium longum 在内的三种细

示若增加产丁酸盐细菌数量,则可一定程度上起

到保护作用。2.2菌群功能的改变Leiva-Gea等［18］发现，由于菌群组成的差异,

各研究小组间某些微生物的功能明显过剩或不

足。根据16S rRNA基因测序数据预测宏基因组

功能组成，在 KEGG ( Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路热图(Heat map)中,与 MODY2

和健康对照者相比，T1DM患者肠道微生物群中

涉及LPS生物合成，细菌侵入上皮细胞,ABC转 运，抗原加工和呈递以及趋化因子信号通路相关

的基因数量增加,涉及碳水化合物和能量代谢等

代谢途径的基因数量减少。某种途径相关基因的

相对丰度增加，可以表明微生物群在此途径的代

谢能力增加。总之，肠道菌群的丰度、多样性及菌群代谢产

物的改变都与T1DM有关,这可能是因为肠道菌 群的多样性和数量下降，消化多样食物的能力下

降，其发酵产物种类和数量减少并可能最终导致 包括糖尿病在内的代谢疾病。3肠道菌群引起T1DM的机制引起T1DM的机制复杂，目前仍处于研究阶

段。一般认为肠道菌群通过改变肠道通透性、菌

群及其代谢产物的相互作用、调节固有免疫和适

应性免疫来参与T1DM的进程。3. 1肠道菌群改变肠道通透性肠黏膜屏障主要由肠上皮细胞之间的紧密连

接以及肠细胞和杯状细胞分泌的黏液组成，具有

维持肠黏膜通透性并隔离肠腔内异体抗原的作 用。黏液分为两层，即覆盖于上皮细胞表面的薄 层和含有共生菌的厚层。当外层的黏液层被破

坏，病原菌和共生菌就会接触到肠上皮细胞，进而 引起感染［23］，胰腺引流淋巴结(胰岛细胞特异性

菌存在于60%以上的T1DM风险儿童中,在健康

受试者中含量较少, 且这三种微生物的存在与肠 道通透性之间呈正相关。当肠道通透性增加，肠

道毒素、感染因素、食物抗原就会从肠腔转移到肠 黏膜生,从而促进炎症的发展，最终导致T1DM的发

［26］ 。3. 2菌群及其代谢产物的相互作用微生物群落中存在的物种多样性和数量创造

了多物种间代谢相互作用的潜力［27］，肠道菌群和

致病菌竞争营养物质和生存空间，使致病菌定殖 减少，可产生短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)、活性氧、细菌素抑制病原菌的生长或杀

灭病原菌［28］。肠道菌群可产生人体必要的氨基

酸、维生素等,合成乳酸盐及脂多糖(lipopolysac- charide,LPS)等。SCFAs不仅是肠上皮细胞的能

量来源，还可增强上皮屏障功能［29］,同时作为一 种信号分子，可促进胰高血糖素样肽-1酰胺(Glu­

cagon-like peptide-1, GLP-1)的产生,GLP-1 可增强

胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，进而降低血

糖［30］。产SCFAs细菌丰度在T1DM患者中显示

改变，Brown等［31］通过宏基因组测序T1DM患者

和对照者的粪便样品发现,与对照组相比,T1 DM

患者多种细菌属的含量明显较少,如丁酸盐产生

菌 Faecalibacterium 和 Subdoligranulum、粘蛋白降

解菌如 Prevotella 和 Akkermansiao 而其他产 SC­FAs 的菌，如拟杆菌属，Veillonella和Alistipes在糖

尿病患者中更为丰富。丁酸盐和乳酸盐能诱导肠

道内皮细胞合成黏液素,从而抵御病原菌入侵，不

产乳酸盐的细菌可抑制黏液素合成，进而导致

T1DM。 Needell 等［32］ 选用 Kilham 大鼠病毒诱导

LEW1. WR1大鼠产生T1DM,在怀孕前通过饮水

方式给予SCFAs,并且断奶后继续用SCFAs处理,

可明显改善后代的T1DM，但只在断奶后给予SC-

118微 生 物 学 杂 志39 卷FAs时，不能有效预防大鼠T1DM。研究发现,LPS 种乳酸菌菌株的益生菌混合物VSL3 (一种人类来

为革兰阴性细菌细胞壁主要成分，也称内毒素，有 源的益生菌)、ASF( modified Schaedler's flora)和 节段丝状细菌(SFB)，各分别定殖处于GF环境下

增加促炎细胞因子水平和损害胰腺p细胞的作 用［33］，由于T1DM患者体内存在肠黏膜通透性增

的普通NOD鼠和MyD88-NOD鼠肠道中，在13周 时进行胰岛组织病理学评估，发现VSL3、ASF、

SFB的定殖均无法缓解普通NOD鼠的胰岛炎，但

加,会导致LPS及脂肪酸泄漏，进而激活TLR4 (Toll样受体4)导致全身性炎症［34］。3.3调节固有免疫和适应性免疫肠黏膜免疫系统包括肠上皮淋巴细胞、固有

层淋巴细胞以及集合淋巴结等，肠上皮淋巴细胞

均可抑制MyD88-NOD鼠的胰岛炎,与处于SFP环 境下的MyD88-NOD鼠相比，这些细菌均不能提供

完全的胰岛炎保护；这表明MyD88缺失时，可能

中CD3+ T细胞占大多数,B细胞及NK细胞占少 数，固有层淋巴细胞主要包括T细胞和B细胞，其

中T细胞主要是CD4+ T细胞,能分泌IL-10，抑制 肠道炎症［35］。肠固有层中存在巨噬细胞、树突状 细胞(Dendritic cells , DCs),肠系膜淋巴结中也有 DCs分布,DCs是有效抗原提呈细胞，可从肠腔提

取微生物抗原并呈递给黏膜组织中的T细胞［36］。

肠黏膜免疫系统既对共生菌及食物抗原产生免疫 耐受，又对病原菌产生强大免疫反应、对感染保持

反应，处于一种平衡状态［36］。肠道菌群可通过调 节固有免疫和适应性免疫应答，进而促使肠黏膜

免疫失衡，从而引发T1DM。3.3.1调节固有免疫肠道菌群调节固有免疫

主要通过 Toll 样受体和胰腺巨噬细胞。 病原体相

关 分 子 模 式 ( pathogen-associated molecular pat­terns, PAMPs)是病原体的保守结构，如脂多糖、肽

聚糖、脂蛋白、核酸等,PAMPs可与相应模式识别 受体( Pattern recognition receptors， PRRs) 结合， 其

中最著名 的 PRRs 为 Toll 样受体( Toll-like recep- tors,TLRs)。在人体和NOD鼠肠内，DCs可通过

TLR9或者TLR3活化，进而增强IFN-a的分泌，最

终促进T细胞的活化以及T1DM的发展［37-38］ o

T1DM时,DCs可以表达自身抗原,激活自身反应

性T细胞,从而损伤和破坏胰腺p细胞［39］。Bur­

rows 等［40］选用敲除髓系分化初级应答基因一

MyD88(TLR信号通路中的衔接蛋白)基因的 NOD鼠，分别置于无菌环境(germ-free, GF)和无

特定病原菌(specific pathogen-free, SPF)环境，处

于GF环境中的NOD鼠，出现糖尿病症状;而在 SPF环境中,NOD鼠可完全免于糖尿病，给予抗生

素处理，杀死部分细菌，部分小鼠恢复糖尿病。这

表明MyD88基因缺陷可阻止T1DM的发展，且可

通过肠道微生物群进行调节；紧接着选用含有多

由不同的微生物触发不同的通路,进而产生保护

作用。在早期胰岛素炎时,胰腺被多个淋巴细胞

及巨噬细胞浸润，胰腺巨噬细胞可与胰岛p细胞

及血管壁充分接触，并向血管腔内投射小突起，超

微结构分析显示，胰腺巨噬细胞可捕获胰岛素多

肽，形成致密核心,并将胰岛颗粒呈递给CD4+ T 细胞，导致胰岛p细胞被破坏［41-42］ o Ferris等［41］

发现,NOD鼠的胰腺巨噬细胞更敏感、活跃，注射

LPS时,可引起胰腺的快速炎症反应，提示胰岛巨

噬细胞可接触并对循环LPS产生反应，从而促进 T1DM的发生，这与T1DM时菌群代谢产物LPS

血清水平升高相一致。肠道菌群可产生大量细菌蛋白，目前，许多细 菌蛋白已经被证明与胰腺自身抗原具有相似分子

结构，如 Leptotrichia goodfellowii (梭杆菌门中的一- 种) 的 magnesium transporter ( Mgt蛋白)和胰岛特

异性葡萄糖6磷酸酶相关蛋白(IGRP)具有相似

性。在T1DM患者及NOD鼠体内，IGRP均在胰

腺中特异表达,IGRP206-2m肽(VYLKTNVFL)是一 种重要的抗原表位,可激活TCR NY8.3 CD8+T细 胞,进而导致胰岛被破坏［43-44］ o Tai等［45］研究发 现，与野生型NY8. 3 NOD小鼠相比，MyD88\" CD8+ TCR NY8. 3转基因NOD小鼠胰腺中有更

多的 CD8 + T 细胞浸润,Leptotrichia goodfellowii梭

菌属的丰度升高，其微生物肽模拟物W15944(源

自Mgt)丰度升高，且与IGRP有同源性，可经APC

细胞提呈给NY8. 3 CD8 + T细胞并加速T1DM的

发展，并且具有MyD88依赖性。这表明，含有与

胰岛自身抗原相似微生物肽的细菌可以通过固有

免疫调控T1DM的发展。3.3.2调节适应性免疫 黏膜DCs可呈递共生

菌和病原菌的抗原，诱导B细胞分泌IgA,保护黏

膜免受病原菌的侵袭，减少炎症信号。B细胞除

4期于莹莹等:肠道菌群对1型糖尿病肠道通透性及免疫作用机制研究进展119能分泌抗体外，在T1DM的发展中也起到重要作

用。Montandon等［46］证明，未甲基化的CpG脱氧

性下降、拟杆菌门/厚壁菌门比例升高为主的结构

性改变和产丁酸盐等短链脂肪酸细菌丰度下降及

寡核苷酸激活前B细胞，在体内和体外都能保护

NOD小鼠免受T1DM的侵袭。DCs还可把共生菌

细菌LPS水平提高为主的功能性改变；改变的肠

道菌群可增加肠黏膜屏障的通透性，进而导致病 原菌易位、有害代谢产物LPS等释放，进一步刺激

抗原呈递给T细胞，进而诱导Th1、Th2、Th17、T fh (T滤泡辅助细胞)［47］。Ivanov等［48］发现肠内分

节丝状细菌(SFB)可诱导CD4+ Th17细胞分泌 IL-17及Tfh细胞［47］的生成。Tai等［49］提出IL-17 是一种促糖尿病细胞因子。李斯特菌能够诱导 固有免疫和适应性免疫, 从而加重 T1DM。 肠道

微生物组可能是T1DM易感和发病机制的关键调

节因子，但肠道菌群的种类庞大，代谢产物众多, 且出生方式(顺产或剖宫产)、出生后的饮食、药

Th1细胞的生成［24］，梭状芽胞杆菌、拟杆菌及变形

杆菌门中的某种细菌能够诱导调节性T细胞 (Treg细胞)的生成［50］，而Th1/Th17/Treg轴在通

过改变肠道菌群调控T1DM易感性方面发挥了重 要作用［51］。4以肠道菌群为靶点的T1DM防治使用益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌、抗生素等

调节肠道菌群，改善菌群失调，可有效控制

T1DM。Ho等［52］通过给T1DM患者服用益生元,

可明显改变肠道微生物群组成和肠道通透性,进

而降低血糖。粪便微生物群移植FMT(Fecal Mi­

crobiota Transplantation)是一种新兴技术,可改变

受者肠道菌群，促进健康，主要用于治疗肠易激综

合征和功能性便秘［53］。目前暂无关于FMT是否

有益于改善和预防人类T1DM的报道，但FMT对

于T1DM小鼠具有良好的效果,Peng等［54］通过饮

用水将抗糖尿病雌性MyD88-/-NOD小鼠的粪便

细菌转移到雌性NOD/LtJ小鼠，在暴露于“细菌 污染”的水后观察受体小鼠的糖尿病发生率，该水 每周新鲜制备2次，持续3周，同时选用野生型 B6、NOD/Caj粪处理，正常清洁水喂养雌性NOD/

LtJ小鼠作为对照，结果显示,只有来自MyD88-/- NOD小鼠的肠道微生物群延迟了 T1DM的发展

并降低了 T1DM发病率。微生物疫苗已在T1DM

动物模型上取得较好效果,卡介苗等已经进入临

床试验［55］。5展望T1DM虽与遗传因素息息相关，但随着生活

方式、环境的改变,T1DM发病率逐年升高，越来

越多的证据表明，肠道菌群的改变与T1DM密切 相关。T1DM肠道菌群的改变主要是以菌群多样

物、周围环境都会对肠道菌群产生影响，肠道菌群

与T1DM的发病机制暂未完全阐明，还需进一步

研究，以确定某些肠道菌群的存在及菌群代谢产 物与糖尿病自身免疫反应之间详细因果关系，摸

清具体信号通路，从而掌握T1DM患者肠道菌群

组成或功能触发因素、利用肠道菌群及其生物学

标志预测胰岛自身免疫，开发更多以菌群为靶点 的新药物，治疗和预防T1DM,以减轻T1DM患者 的痛苦和经济压力。参考文献：[1]

Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas：

Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections

for 2045[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2018, 138： 271-281.[2]

Mejia-Leon ME, Barca AM. Diet, Microbiota and Immune Sys­tem in Type 1 Diabetes Development and Evolution [J]. Nutri-

ents,2015,7(11)：9171-9184.[3]

Hu Y , Wong FS, Wen L. Antibiotics, gut microbiota, environ­

ment in early life and type 1 diabetes [ J ] . Pharmacol Res,2017, (119) ：219-226.[4]

Gulden E. Lifestyle Factors Affecting the Gut Microbiota's Rela­

tionship with Type 1 Diabetes [ J ] . Curr Diab Rep, 2018 , 18(11)：111.[5 ] Huang Y, Li SC, Hu J, et al. Gut microbiota profiling in Han

Chinese with type 1 diabetes [ J ] . Diabetes Res Clin Pract,2018, 141： 256-263.[6]

Paun A,Yau C ,Danska JS. The Influence of the Microbiome on

Type 1 Diabetes[ J] . J Immunol,2017 ,198(2) ：590-595.[7]

Korpela K, de Vos WM. Early life colonization of the human gut： microbes matter everywhere [ J ] . Curr Opin Microbiol,

2018, 44： 70-78.[8 ] Sender R,Fuchs S,Milo R. Revised Estimates for the Number of

Human and Bacteria Cells in the Body[ J] . PLoS Biol,2016,14(8) ：e1002533.[9]

郭晗，张捷，杨硕，等.肠道微生物与人类疾病关系的研究 进展[J].检验医学，2017, 32(12) : 1165-1172.[10] Gallo RL, Hooper LV. Epithelial antimicrobial defence of the

120微 生 物 学 杂 志skin and intestine [J]. Nat Rev Immunol ,2012,12(7)： 503- 516.[J].Diabetes Metab Res Rev,2016,32(7) ：700-709.39卷[26] Bibbo S, Dore MP, Pes GM, et al. Is there a role for gut microbi­

ota in type 1 diabetes pathogenesis? [J]. Ann Med, 2017,49 (1) ：11-22.[11] Hollister EB , Riehle K, Luna RA , et al. Structure and function of

the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome[ J] . Micro­

biome ,2015,(3)：36.[27] Medlock GL, Carey MA , McDuffie DG ,et al. Inferring Metabolic

[12] Kau AL, Ahern PP,Griffin NW,et al. Human nutrition, the gut

microbiome and the immune system [ J]. Nature, 2011,474 (7351) ：327-336.[13] Kho ZY, Lal SK. The Human Gut Microbiome-A Potential Con­

Mechanisms of Interaction within a Defined Gut Microbiota[ J] . Cell Syst,2018,7(3) ：245-257.[28] Sommer F, Backhed F. The gut microbiota--masters of host de­

velopment and physiology [ J]. Nat Rev Microbiol, 2013 , 11 troller of Wellness and Disease [ J]. Front Microbiol, 2018,

(9) ：1835.[14] Honda K, Littman DR. The microbiota in adaptive immune ho­

meostasis and disease [J]. Nature,2016,535(7610) ：75-84.[15] Pagliari D, Saviano A, Newton EE, et al. Gut Microbiota-Im­

mune System Crosstalk and Pancreatic Disorders[ J] . Mediators Inflamm 2018, 2018： 7946431.[16] Marchesi JR, Adams DH, Fava F, et al. The gut microbiota and

host health: a new clinical frontier[ J]. Gut,2016 ,65(2) ：330-

339.[17] Lin L, Zhang J. Role of intestinal microbiota and metabolites on

gut homeostasis and human diseases [J]. BMC Immunol,2017 , 18(1) ：2.[18] Leiva-Gea I, Sanchez-Alcoholado L, Martin-Tejedor B , et al. Gut

Microbiota Differs in Composition and Functionality Between Children With Type 1 Diabetes and MODY2 and Healthy Con­

trol Subjects: A Case-Control Study [J]. Care,2018,41(11)： 2385-2395.[19] Krycht, Nielsen DS, Hansen AK, et al. Gut microbial markers

are associated with diabetes onset, regulatory imbalance, and

IFN-y level in NOD Mice[J ]. Gut Microbes ,2015,6(2) : 101 -

109.[20] Goffau MCD, Luopajarvi K, Knip M , et al. Fecal microbiota com­

position differs between children with [ beta] -cell autoimmunity and those without [J]. Diabetes ,2013,62(4) : 1238-1244.[21] Alkanani AK, Hara N , Gottlieb PA , et al. Alterations in Intesti­

nal Microbiota Correlate With Susceptibility to Type 1 Diabetes [J].Diabetes,2015,64(10) ：3510-3520.[22] Marino E, Richards JL, McLeod KH, et al. Gut microbial me­

tabolites limit the frequency of autoimmune T cells and protect against type 1 diabetes [J]. Nature Immunology,2017 , 18(5):

552-562.[23] McGuckin MA, Linden SK, Sutton P, et al. Mucin dynamics and

enteric pathogens [J]. Nat Rev Microbiol ,2011,9(4)： 265 - 278.[24] Zheng P, Li Z, Zhou Z. Gut microbiome in type 1 diabetes: A

comprehensive review [J]. Diabetes Metab Res Rev ,2018,34 (7)：e3043.[25] Maffeis C , Martina A , Corradi M , et al. Association between in­

testinal permeability and faecal microbiota composition in Italian children with beta cell autoimmunity at risk for type 1 diabetes(4) ：227-238.[29] Kelly CJ , Zheng L , Campbell EL , et al. Crosstalk between Micro­

biota-Derived Short-Chain Fatty Acids and Intestinal Epithelial

HIF Augments Tissue Barrier Function [J]. Cell Host Microbe, 2015,17(5) ：662-671.[30] Nadkarni P, Chepurny OG, Holz GG. Regulation of glucose ho­

meostasis by GLP-1 [J]. Prog Mol Biol Transl Sci, 2014,121

(121) ：23-65.[31] Brown CT,Davis-Richardson AG, Giongo A , et al. Gut microbi­

ome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes [ J ] . PLoS

One,2011 ,6(10) :e25792.[32] Needell JC , Ir D , Robertson CE , et al. Maternal treatment with

short-chain fatty acids modulates the intestinal microbiota and immunity and ameliorates type 1 diabetes in the offspring[ J] . PLoS One,2017,12(9) :e0183786.[33] Allin KH, Nielsen T, Pedersen O. Mechanisms in endocrinology:

Gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus[ J] . Eur J Endocrinol,2015,172(4) :R167-177.[34] Velloso LA,Folli F, Saad MJ. TLR4 at the Crossroads of Nutri­

ents , Gut Microbiota, and Metabolic Inflammation [J]. Endocr Rev,2015,36(3)：245-271.[35] 王丽娜，周旭春.肠道菌群与肠黏膜免疫及相关肠道疾病的

研究进展[J].中国微生态学杂志,2017,29(4) : 494496.[ 36] Aliberti J. Immunity and Tolerance Induced by Intestinal Muco­

sal Dendritic Cells [ J]. Mediators Inflamm, 2016, 2016:

3104727.[37] Diana J, Simoni Y, Furio L, et al. Crosstalk between neutro­

phils ,B-1 a cells and plasmacytoid dendritic cells initiates auto­

immune diabetes[J]. Nat Med,2013,19(1) ：65-73.[38] Xia CQ , Peng R , Chernatynskaya AV , et al. Increased IFN-al-

pha-producing plasmacytoid dendritic cells ( pDCs) in human

Th1 -mediated type 1 diabetes： pDCs augment Th1 responses

through IFN-alpha production [J]. J Immunol, 2014, 193(3): 1024-1034.[39] Mbongue J, Nicholas D, Firek A, et al. The role of dendritic

cells in tissue-specific autoimmunity [J]. J ImmunolRes ,2014,

2014： 857143.[40 ] Burrows MP , Volchkov P , Kobayashi KS , et al. Microbiota regu­

lates type 1 diabetes through Toll-like receptors [J]. Proc Natl

Acad Sci USA,2015,112(32) ：9973-9977.4期于莹莹等:肠道菌群对1型糖尿病肠道通透性及免疫作用机制研究进展121[41 ] Ferris ST, Zakharov PN , Wan X, et al. The islet-resident macro­Th17 cells by segmented filamentous bacteria [J]. Cell, 2009 ,

phage is in an inflammatory state and senses microbial products in blood[J].J Exp Med,2017,214(8) ：2369-2385.139(3)：485-498.[ 49] Tai N,Wong FS,Wen L. The role of gut microbiota in the devel­

[42] Willcox A, Richardson SJ , Bone AJ , et al. Analysis of islet in­opment of type 1 , type 2 diabetes mellitus and obesity[ J] . Rev Endocr Metab Disord,2015,16(1) ：55-65.flammation in human type 1 diabetes [ J] . Clin Exp Immunol,

2009,155(2)：173-181.[43 ] Jarchum I,Nichol L,Trucco M,et al. Identification of novel IG-

[50] Lathrop SK, Bloom SM, Rao SM, et al. Peripheral education of

the immune system by colonic commensal microbiota [J]. Na-

RP epitopes targeted in type 1 diabetes patients[ J] . Clin Immu- ture,2011 ,478(7368) ：250-254.[51 ] Pearson JA, Agriantonis A, Wong FS,et al. Modulation of the

nol,2008,127(3) ：359-365.[44] Ko HJ, Chee J, Sutherland RM, et al. Functional cytotoxic T

immune system by the gut microbiota in the development of type

lymphocytes against IGRP206-214 predict diabetes in the non- 1 diabetes[ J ]. Hum Vaccin Immunother,2018,14(11) ：2580- obese diabetic mouse [ J] . Immunol Cell Biol, 2014, 92 ( 7 ) ：

640-644.[ 45 ] Tai N,Peng J,Liu F,et al. Microbial antigen mimics activate di­

abetogenic CD8 T cells in NOD mice[ J] . J Exp Med,2016,213

(10)：2129-2146.[46 ] Montandon R, Korniotis S, Layseca-Espinosa E, et al. Innate pro-B-cell progenitors protect against type 1 diabetes by regula­ting autoimmune effector T cells [J] . Proc Natl Acad Sci USA,

2013,110(24)：E2199-2208.[ 47] Teng F,Klinger CN,Felix KM,et al. Gut Microbiota Drive Auto­

immune Arthritis by Promoting Differentiation and Migration of

Peyers Patch T Follicular Helper Cells [J]. Immunity ,2016,44 (4)：875-888.[48 ] Ivanov II, Atarashi K, Manel N, et al. Induction of intestinal

2596.[52 ] Ho J,Reimer RA,Doulla M, et al. Effect of prebiotic intake on

gut microbiota, intestinal permeability and glycemic control in children with type 1 diabetes： study protocol for a randomize

[J].Trials,2016,17(1) ：347.[ 53] Schmulson M, Bashashati M. Fecal microbiota transfer for bow­

el disorders: efficacy or hype? [ J]. Curr Opin Pharmacol,

2018, 43： 72-80.[54] Peng J, Narasimhan S, Marchesi JR, et al. Long term effect of

gut microbiota transfer on diabetes development [ J] . J Autoim- mum,2014,53：85-94.[55] 贺冬梅，尤琪，吴洁.微生物疫苗在1型糖尿病中的应用

[J]. 中国药科大学学报, 2018, 49(2)： 158-164.