临床研究有关“方案违背”的相关问题释疑

1、为什么“方案违背”不可避免？

2、“方案违背”报告数量多少与研究质量相关吗？为何应尽量多报？ 3、“方案豁免”在公司SOP层面就已经被否定了，原因何在？ 4、医学监查员为什么只有否定权、没有特批权？ 5、什么情况可以进行“方案增补”？如何操作？

1、为什么“方案违背”不可避免？

就像临床研究的风险不可避免、受试者权益的保护不可能百分之百一样，方案违背也是临床研究过程中不可避免的。这种由人在人身上进行的工作，就像是一件手工艺术品，不可能做到完全一致。例如，研究者的经验不同，同样经验的研究者的工作状态不同，判断力也可能不同。受试者的病情更是千变万化。虽然有入选和排除标准来增强受试者的同质性，但每个受试者不可能完全相同，就像两个人不可能长得完全相同一样。

2、“方案违背”报告数量多少与研究质量有直接关系吗？为什么应该尽量多报？

现在很多研究者对方案违背比较敏感，不愿意对方案违背进行报告，因为药理机构对研究者有质量方面的要求。如果方案违背太多，药理机构可能会认为研究者在项目操作上存在质量问题。

实际上，报告方案违背数量的多少，与临床研究质量和研究者的水

平没有直接关系，而漏报重大方案违背才是真正的质量问题。

所以，对于方案违背应该尽量多报。研究者没有必要去同申办方争论一个事件是否为方案违背或者是否要报告。对不能确定的情况，尽量按照方案违背进行报告，反而是对研究者的保护。各临床药理机构也不应该对方案违背数量的多少进行要求，关键要看方案违背的性质和程度。

3、“方案豁免”在公司SOP层面就已经被否定了，原因何在？ 在临床研究中还经常遇到另外一种情况，那就是研究者希望获得方案豁免。例如，研究者发现某受试者的实验室检查结果稍微超出入排标准一点点，没有任何临床意义，但根据入选和排除标准，这位受试者不能入组。在这种情况下，研究者往往会询问申办方，看是否能够进行方案豁免。因为入组这一例不合格的受试者，对受试者的权益、安全性和临床研究结果的可靠性没有任何影响。

如果申办方使用了CRO，那么这个豁免申请往往是先送到CRO的医学监查员那里。而在笔者的职业生涯中，从来没有遇到过一次CRO的医学监查员批准了方案豁免的情况。因为CRO的医学监查员没有资格批准这样的事情。但是，CRO的医学监查员会将这个问题反映给申办方的医学监查员，让申办方的医学监查员进行判断。

在十多年前，一些公司还制定了方案豁免的标准操作程序（SOP）。一旦出现对受试者安全性和临床研究结果的可靠性没有影响的实验室检查异常，研究者申请入选该受试者，医学监查员同意以后，入选该受试者，并进行有关的记录。

但是，欧盟和美国FDA反对这种做法，现在大多数公司都不再有这个SOP了。也就是说，从SOP的层面就对方案豁免进行了否定。对于所有不符合入选和排除标准的情况，哪怕只是一点点毫无关系的实验室检查异常，都不能入选。在这一点上，没有商量的余地。

4、医学监查员为什么只有否定权、没有特批权？

申办方的医学监查员往往会参与受试者入组合格性的判断。例如，项目相关的程序规定，研究者将通过筛选的受试者资料（隐去受试者身份信息）发给医学监查员，由医学监查员来判断是否可以入组该受试者。有时医学监查员收到的受试者资料显示受试者有某实验室检查不符合入排标准，但是对受试者安全性和临床研究结果没有影响，同时考虑到入组的速度，医学监查员就批准了该受试者的入组。

事实上，这是医学监查员对自己角色的误解。因为医学监查员只有否定权，没有特批权，也就是“从严不从松”。在对受试者入选的审批方面，医学监查员的角色是仔细核对入排标准，发现被研究者疏忽的地方。例如，受试者在某一点上不符合入选标准，但是研究者没有注意到，医学监查员指出来，并拒绝该受试者的入组，这是可以的。如果事先发现受试者有一点不符合入排标准，但考虑到对受试者的安全性和临床研究结果的可靠性没有影响，而特批受试者的入组，则是不可以的。

5、什么情况可以进行“方案增补”？如何操作？

如果某个问题比较普遍，导致一个并不重要的指标影响到了入组速

度，就应该进行“方案增补”。增补的方案报伦理委员会批准后（在有的国家还需要报告给药政管理部门）正式生效，再按照新的方案来实施，就没有问题了。

有时，因为方案增补需要一个比较长的审批过程，项目组又希望立刻更改入排标准以方便受试者入组。对这种情况，有一种做法是，先做一个方案的简单说明，报伦理委员会批准，并承诺方案增补正在进行之中。如果伦理委员会批准了，可以按照伦理委员会批准的说明进行。一旦方案增补完成，立刻再报伦理委员会批准。不管怎样，都要事先得到伦理委员会的批准。

如果临床研究过程中已经出现医学监查员批准了不符合条件的受试者入组的情况，就需要按照“方案违背”进行报告，例如需要报告给伦理委员会。这时可能出现本文开头出现的情况，研究者认为这是申办方的医学监查员批准的，不是研究者的责任，所以不同意报告方案违背。而这是一种误解，报了总比不报好。况且同伦理的沟通是研究者的职责，遵照方案开展研究，也是研究者的职责。如果一个方案违背对受试者的权益和安全性没有影响，对临床研究的结果没有影响，就不一定会影响到对临床研究的整体评估。因为方案违背是不可避免的，没有方案违背的临床研究是不存在的。