清洗验证管理规程
文件编码 GL·M-06-003-02-01 复制号 起草人： 日期： 年 月 日 部门审核： 日期： 年 月 日 QA审查： 日期： 年 月 日 批准人： 日期： 年 月 日 生效日期： 年 月 日 变更内容 修订号 修订原因与内容 执行日期
质量保证部【 】 份数【 】 生产技术部【 】 份数【 】
物料管理部【 】 份数【 】 设备工程部【 】 份数【 】
办 公 室【 】 份数【 】 财 务 部【 】 份数【 】
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目的：本规程规定了清洁验证的实施规范。
范围：本规程适用于公司药品生产中与产品接触的所有设备、容器具清洗效果的验证。包括
化学和微生物两项指标。
职责：生产技术部：负责清洁验证方案的起草及验证的实施；
中心化验室：审核清洁验证方案，制定检验方法，负责清洁验证中的采样检验并出具
检验报告；
QA质量员：清洁验证方案的参与，组织协调验证工作，总结验证结果，起草验证报告； 质量部经理：负责监督和管理清洁验证工作的实施。 内容：
1、清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备、容器具按规定的清洁程序清洗后，使用该设备、容器具生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来的风险行为。
2、清洁验证小组成员
生产技术部工艺员、QC技术员、QA质量员。 3、 清洁验证对象的确定
所有与产品直接接触的生产设备、容器、工具。 4、清洁验证前应明确： 4.1制造产品的类型和数目。 4.2产品处方、材料的特性。 4.3设备的特性。
4.4设备在生产过程中的作用。 4.5评价清洗过程的潜在问题。 5、清洁验证的前提条件
5.1检查是否起草清洁SOP，清洁SOP应包括以下内容： 5.1.1明确责任人员。
5.1.2操作人员在清洗过程中的防护。
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5.1.3设备的拆卸程度。
5.1.4详细的清洗步骤（包括所用清洗剂、清洗工具及清洗方法）。 5.1.5清洗过程中的监控。 5.1.6清洗的记录。 5.1.7清洗后的检查。
5.1.8清洗后设备的储存和条件。 5.1.9清洗频次。 5.2清洁SOP的执行检查
5.2.1对照SOP检查是否有效执行。 5.2.2保证对所有关键步骤进行监控。 5.2.3通过不同操作人员进行对照确认。 5.2.4修订SOP并培训所有操作人员。 6、清洁验证步骤
6.1制定验证计划（因清洁验证一般与工艺验证同时进行，故可在工艺验证计划中体现。） 6.2起草验证方案（应包括验证对象、验证方法、可接受标准等。）
6.3验证具体实施（相关部门技术员、QC检验员执行验证方案，提供相关结果和记录。） 6.4验证报告（QA质量员组织对验证结果的讨论和分析，并负责出具验证报告。） 清洁验证报告应包括：
6.4.1清洁验证过程简介，并应包括验证批次、批号； 6.4.2清洁验证检验记录； 6.4.3明确的清洁验证结论； 6.4.4附上经验证的清洁SOP。 7、验证产品的确定 7.1按产品类型分组
处方相同、剂型不同、规格不同划为一组；处方相近或相仿无相反相畏药材划为一组；处方
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中含毒性药材且毒性相仿者划为一组；设备结构相近，用途相同，操作方法相仿，且采用相同的清洗规程的产品，划为一组。
7.2在已确定的产品分组中，选择一种最不易清洗的产品作为验证产品(即溶解度最小)。 8、最难清洗部位的确定
根据设备、容器具与物料接触的表面积及生产经验和设备、容器具的构造来确定。
9、最差条件参数的选择
A：下一品种批量（产品分组中的最小批量） B：收集滤液的体积（ml） C：取样面积（25cm2 /每个棉签）） D：与产品接触的表面积（cm2） E：冲洗取样频率：50% 10、验证方法
按照验证方案中的取样方法及测试方法测定验证对象的清洁程度，为确定清洗效果的稳定性和重现性，验证须连续三次。
11、取样方法
11.1洗液法：取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于储罐、提取罐、混 料机、包衣锅等内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。
11.2棉签取样：用含的清洗液或乙醇的棉签擦拭指定的区域面积，适用于各种机械表面 残留物的测试，取样应选择设备的边角部位，即最容易滞留固体残留物、液体残留物的部位作为清洗验证的关键点。
12、可接受标准确定 12.1化学检验及可接受标准
12.1.1所选择的清洁验证产品生产结束后，按规定的清洗程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。
12.1.2冲洗溶剂取样法
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目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的潜在残留量。应采用对残留物中活性成分溶解效果好且腐蚀性低，不易燃、不易爆、便于操作、无毒或低毒且本身残留量少的溶剂。
取样位置：设备出料口。
检验方法：HPLC或效果类似的方法。 洗液法最大允许残留物浓度(mg/ cm2)： 10ppm×A×E÷B
12.1.3最难清洗部位棉签取样。
目的：评价活性成分可接受的残留浓度，取样前棉签用合适的溶剂润湿。 取样位置：选择设备最难清洗的部位。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。
每一取样棉签最大允许残留量(mg/ cm2)=10ppm×E×A×C÷D 12.1.4最终冲洗水取样
目的：评价水溶性成分（包括清洗剂）的潜在残留量，同时以冲洗用水为空白对照。 取样位置：设备出料口。
检验方法：紫外分析≤0.05abs；波长范围：210-360nm 12.2微生物验证及可接受标准
12.2.1微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免 造成取样过程的污染。
12.2.2最难清洗部位棉签法取样。
目的：评价最难清洗部位微生物污染情况，取样前无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。
取样方法：用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，在验证对象的规定大小内表面上擦拭后， 放入灭菌试管内备用。
检验方法：菌落计数法（CFU）或其它方法。
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可接受标准：≤50CFU/棉签 12.2.3最终冲洗水取样
目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以冲洗用水为空白作对照，排除生产用 水的微生物污染。
取样方法：凡以水作清洗剂的可直接收取最后一次清洗水约100ml作试样。 检验方法：菌落计数法（CFU）。 可接受标准：≤25CFU/ml 13、清洁验证结论
总结验证结果，整理验证报告，由验证小组成员评价验证报告的内容和结论。 14、清洁验证方案一般包括以下内容： 14.1封面格式统一。 14.2目录。
14.3概述（本方案制定原因及依据。实施计划、涉及到的程序）。 14.4目的。 14.5原理。
14.6执行的清洁程序。
14.7确定设备、容器具最难清洗部位。 14.8用该设备、容器具生产的一组产品。 14.9选择产品的参数。
14.10取样位置（最好用图表示）。 14.11检验方法。 14.12确定限度标准。 14.13 取样计划。 15、清洗程序的再验证
如果存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序的再验证：
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15.1清洗程序有重要修改。 15.2生产的产品有所改变。 15.3设备形状有重大变更。 15.4规定的验证周期。
16、验证组织、实施详见《验证管理规程》
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