Immunity综述:全面总结细胞因子神经突触和环路的作用
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免疫系统细胞因子在调节神经元及其突触方面的重要作用正在兴起。事实上，免疫机制现在已经被证明可以调节中枢神经系统（CNS）的突触发育、可塑性和认知。
细胞因子信号通路，如干扰素γ（IFNγ）、TNF-a、IL-1、IL-4、IL-6和IL-13，已被确定为社会行为以及学习和记忆的关键调节因子。此外，一些免疫细胞因子甚至在产前正常神经发育过程中存在于中枢神经系统中，并在脑回路发育中发挥多方面作用。
不同的细胞因子在多个层面上塑造突触功能，从对神经传递的精细到对突触数量的调节，再到影响全局神经元网络和复杂行为。这些发现揭示了免疫系统细胞因子对突触的调节作用以及对神经网络结构和功能的重要性。
1、调节基础兴奋性突触传递
IL-1β影响基础兴奋性突触和抑制性突触的功能和结构。IL-1β是细胞因子IL-1家族的一部分，其成熟形式通过胱天蛋白酶-1切割产生，并结合其同源受体IL-1R1。体外研究表明IL-1R1由兴奋性谷氨酸能神经元表达，并与NMDAR亚基NR2B结合，促进了NR2B的磷酸化，增强了谷氨酸能突触传递时的Ca2+流量，增加了神经元的兴奋性。相反地，IL-1β还能减少通过电压门控Na+、Ca2+和K+通道的离子流来抑制神经元的兴奋性。
TNF-α调节兴奋性神经元主要通过AMPAR。尽管IL-1β通常抑制电压门控离子通道，但TNF-α通过增强体内Nav1.3和Nav1.8的转录来增加神经元的兴奋性。IL-6似乎与TNF-α和IL-1β具有相反的作用，通常抑制基础神经活动。
2、调节抑制性作用
IL-4受体α（IL-4Rα）在兴奋性和抑制性海马神经元的突触前表达，缺乏IL-4Rα导致突触小泡池减少，降低了兴奋性和抑制性神经元的基础活性。IL-4和IL-4Ra通过影响兴奋性和抑制性神经元，在维持中枢神经系统突触功能、神经兴奋性和整体行为方面发挥作用。
脑膜T细胞产生的IFNγ成为抑制性神经传递的有效调节因子。IFNγ通过增加投射神经元中的GABA电流来作用于前额叶皮层表达IFNGR1的GABA能神经元。
3、调节突触结构
小胶质细胞介导的突触修剪中，细胞因子对突触的影响通过间接作用实现。细胞因子通过调节小胶质细胞的作用来影响结构突触连接。例如，消融CX3CR1导致海马体和桶状皮质中突触成熟的延迟，以及小胶质细胞修剪多余突触的延迟。IL-33-IL1RL1信号传导也被鉴定能调节小胶质细胞的突触修剪。
TWEAK（TNFSF12）及其受体FN14也被发现与突触的稳定和成熟有关。
4、调节功能可塑性
细胞因子调节Hebbian和稳态形式的突触可塑性。添加细胞因子可以改变Hebbian的可塑性，包括LTP和LTD。IL-1β对年轻小鼠环路中Hebbian可塑性的神经调节作用更强，且浓度依赖性。TWEAK-FN14信号传导抑制了海马切片中的LTP，类似于IL-1β。IL-6和TNF-α也被描述为调节Hebbian的可塑性。
对G蛋白偶联趋化因子受体CX3CR1和C-C趋化因子接收器5（CCR5）的研究表明，CX3CL1抑制谷氨酸能传递并损害LTP，而LTP在CX3CR1-/-切片中被阻断。同时，CCR5的基因敲除导致MAPK和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）水平升高，并增强海马LTP。
5、对疾病的影响
细胞因子和突触功能障碍之间的联系最强的是多发性硬化症（MS），其中突触的丧失与功能下降相关。细胞因子可以调节MS病理，如脱髓鞘和轴突变性。在阿尔茨海默病（AD）中，细胞因子升高与突触丢失相关。IFNγ受体阻断或从小胶质细胞中敲除IFN-I受体可减少突触损失、反应性小胶质细胞增生和学习障碍。此外，细胞因子通过改变神经元功能在不同的脑疾病中发挥作用。
